Diễn tiến lâm sàng bệnh nhi tay chân miệng độ IIb điều trị Gammaglobulin tại bệnh viện Nhi đồng 2

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 326  DIỄN TIẾN LÂM SÀNG BỆNH NHI TAY CHÂN MIỆNG ĐỘ IIB   ĐIỀU TRỊ GAMMAGLOBULIN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2  Phạm Ngọc Hồng Hoanh*, Đoàn Thị Ngọc Diệp**  TÓM TẮT  Mở đầu: Biến chứng chính dẫn đến tử vong của bệnh tay chân miệng (TCM) ở trẻ em là tổn thương não  thân não cấp tính kết hợp với tình trạng phóng thích các cytokine tiền viêm tại não gây suy hô hấp tuần hoàn.   Mục tiêu: Khảo sát diễn tiến lâm sàng bệnh nhi TCM độ IIb sau 24 giờ và 48 giờ điều trị gammaglobuline  tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2012.  Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu, mô tả loạt trường hợp  Kết quả: Có 219 bệnh nhi TCM  độ  IIb  được  điều  trị gammaglobulin  trong  thời gian nghiên cứu. Tuổi  trung bình 27 ± 14 tháng, lớn nhất 9 tuổi, nhỏ nhất 3 tháng. Tỉ lệ nam:nữ 1,8:1. Thời gian trung bình từ lúc  khởi  bệnh  đến  lúc  được  chỉ  định  gammaglobulin  là  3  ngày.  Đánh  giá  vào  thời  điểm  sau  24  giờ  điều  trị  gammaglobulin, tỉ lệ cải thiện hoàn toàn là 59,8%, cải thiện một phần là 33,8%, không cải thiện là 6,4%. Có 2  BN tử vong sau 24 giờ điều trị. Đánh giá sau 48 giờ điều trị gammaglobulin, tỉ lệ cải thiện hoàn toàn là 93,6%,  không cải thiện là 6,4%. Tỉ lệ tử vong trong mẫu nghiên cứu là 0,9%. Thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến lúc  cải thiện trung bình là 46 giờ, sớm nhất là sau 24 giờ, trễ nhất là sau 70 giờ. Hai bệnh nhi có tác dụng phụ đỏ da  nơi tiêm truyền thoáng qua (0,9%). Nhóm bệnh nhi có thân nhiệt cao nhất lúc nằm viện < 39,50C có tỉ cải thiện  tốt hơn nhóm có nhiệt độ cao nhất lúc nằm viện ≥ 39,50C.  Kết luận: Bệnh nhi TCM độ IIb điều trị gammaglobulin có tỉ lệ cải thiện trên lâm sàng sau 48 giờ điều trị  cao 93,6%, tỉ lệ tử vong thấp 0,9% và tác dụng phụ của thuốc chỉ có 0,9% và không có biến chứng nặng.  Từ khóa: Gammaglobulin, điều trị bệnh tay chân miệng.  ABSTRACT  CLINICAL EVOLUATION OF GRADE IIB HAND FOOT   AND MOUTH DISEASE CHILDREN TREATED WITH GAMMAGLOBULIN   AT THE CHILDREN HOSPITAL 2 HO CHI MINH CITY – VIET NAM – 2011‐2012  Pham Ngoc Hong Hoanh, Doan Thi Ngoc Diep   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 326 ‐ 332  Backgrounds: The most severe complications of hand foot and mouth disease (HFMD) in children are due  to acute brainstem encephalitis and secretion of proinflammatory cytokines in the brainstem. That causes severe  cardiorespiratory failure and death.  Objectives:  Describing  clinincal  evoluation  after  24  and  48  hours  treated  with  intravenous  gammaglobulin of children with stage IIB HFMD at The Children’s Hospital 2 Ho Chi Minh City Viet nam  from 6/2011 to 12/2012.  Methods: retrospective, descriptive study of case series.  Results: 219 patients are included. Mean of age is 27 ± 14 months (maximum of 9 years and minimum of 3  months). Sex  ratio  is male:  female  =  1.8:1. Average  duration  from  appearition  of  the  first  clinical  sign until  * Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới‐ TP. HCM  ** Bộ môn Nhi, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS Phạm Ngọc Hồng Hoanh ĐT: 0919060808  Email: drhonghoanh@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 327 indication of gammaglobulin is 3 days. After 24 hours of gammaglobulin intravenous perfusion, complete clinical  improvement  is 59.8%, partial  improvement  is 33.8%, no  improvement  is 6.4%. After 48 hours of  treatment  with gammaglobulin, complete improvement is 93.6%, no improvement is 6.4%. Mortality was 0.9 % (2/219).  The average of duration to have complete improvement is 46 hours with minimum is 24 hours and maximum is  70 hours. There are 2 patients having mild side effect with local rashes (0.9 %). Improvement rate of patients with  highest temperature during hospitalisation < 39.50C is significantly higher than other ones  Conclusion: Children with stage IIB of HFMD treated by gammaglobulin have a high improvement rate  (93.6%), lower mortality, (0.9%) and side effects are not significant.  Keywords: Gammaglobulin, Hand, foot and mouth disease treatment   ĐẶT VẤN ĐỀ  Bệnh TCM là một hội chứng phát ban khá  chuyên  biệt  gây  ra  do  Enterovirus  (EV).  Tác  nhân gây bệnh trong những trường hợp nặng  thường gặp nhất là Enterovirus 71 (EV 71). Biến  chứng chính dẫn đến tử vong của bệnh TCM ở  trẻ em là do tổn thương viêm thân não cấp và  suy hô hấp tuần hoàn. Tình trạng phóng thích  các  cytokine  tiền  viêm  tại  não  gây  kích  hoạt  dòng  thác viêm  toàn  thân dẫn đến hội chứng  đáp  ứng viêm  toàn  thân và  suy hô hấp  tuần  hoàn thứ phát(7).  Gammaglobulin  là  chế  phẩm  sinh  học,  gồm các globulin miễn dịch được lấy từ huyết  thanh  của  3.000  đến  10.000  người  cho  khỏe  mạnh. Gammaglobulin có thể tạo ra một chuỗi  đáp ứng miễn dịch và phòng ngừa tổn thương  tế bào do  các  cytokine viêm. Gammaglobulin  có khả năng ức chế các cytokine bằng cách tác  động thụ thể Fc hoặc kháng thể đối kháng trực  tiếp các hóa chất trung gian viêm như IL‐1, IL‐ 6, IL‐8 và các INF ,  và .  Việc phát  hiện  sớm,  xử  lý  theo  giai  đoạn  bệnh và sử dụng gammaglobuline truyền tĩnh  mạch  đã  góp  phần  làm  giảm  tỉ  lệ  tử  vong  ở  Đài  Loan(4).  Bộ  Y  tế  Việt Nam  cũng  đã  đưa  gammaglobuline vào phác đồ điều  trị  từ năm  2008.  Tuy  nhiên,  chưa  có  nghiên  cứu  thử  nghiệm  mù  đôi  nào  đánh  giá  hiệu  quả  của  gammaglobuline  ở  Việt  Nam  cũng  như  trên  thế giới  trong bệnh TCM.  Đánh giá diễn  tiến  lâm sàng trên bệnh nhi TCM độ IIB được điều  trị với gammaglobuline  có  thể  cho  thấy  được  phần  nào  hiệu  quả  của  loại  thuốc  này  trong  điều trị bệnh TCM.   Mục tiêu nghiên cứu  Mục tiêu tổng quát  Khảo sát diễn  tiến  lâm sàng bệnh nhi TCM  độ  IIb  điều  trị  gammaglobuline  tại  Bệnh  viện  Nhi đồng 2 từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2012.  Mục tiêu chuyên biệt  1. Xác định tỉ lệ và trung bình các đặc điểm  dịch  tễ,  lâm sàng, cận  lâm sàng bệnh nhi TCM  độ  IIb  vào  thời  điểm  chỉ  định  điều  trị  gammaglobulin.  2. Xác định  tỉ  lệ các đặc điểm  lâm sàng sau  24 giờ và 48 giờ truyền gammaglobulin.  3.  Xác  định  các  yếu  tố  liên  quan  đến  tình  trạng  cải  thiện  lâm  sàng  với  điều  trị  gammaglobulin.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Hồi cứu, mô tả loạt trường hợp.  Đối tượng nghiên cứu   Cỡ mẫu   P= 0,5   Sai lầm loại I: = 0,05, z1‐/2 =1,96   Độ chính xác tuyệt đối: d= 0,07  Cỡ mẫu ít nhất: 196 trường hợp   Bệnh  nhi  bệnh  TCM  được  chọn  vào  lô  nghiên cứu nếu thỏa đủ các tiêu chí sau đây:   2 2 2/1 )1( d ppzn   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 328 ‐  Được  chẩn  đoán  bệnh  TCM  độ  IIb  theo  phác đồ Bộ Y tế vào thời điểm chỉ định điều trị  gammaglobulin  truyền  tĩnh mạch, bao gồm các  tiêu chí sau đây:  * Nhóm 1: có 1 trong các dấu hiệu sau.  Giật mình ghi nhận lúc khám.  Bệnh sử có giật mình ≥ 2 lần/ 30 phút.   Bệnh sử có giật mình, kèm 1 dấu hiệu sau:  ngủ gà, mạch > 150 lần/ phút khi trẻ nằm yên và  không sốt.   Sốt cao khó hạ ≥ 390C, không đáp ứng với  thuốc hạ sốt.  * Nhóm 2: có 1 trong các biểu hiện sau.   Thất  điều  (run  chi,  run người, ngồi không  vững, đi loạng choạng).   Rung giật nhãn cầu, lé.   Yếu chi: sức cơ <4/5 hay liệt mềm cấp.   Liệt thần kinh sọ: nuốt sặc, thay đổi giọng  nói,  ‐ PCR phết họng và/ hoặc phết  trực  tràng  dương tính với Enterovirus và/ hoặc Enterovirus  71.   Tiêu chí loại ra  ‐ Có  bệnh  lý mạn  tính,  bệnh  lý  khác  kèm  theo  ‐ Đã sử dụng gammaglobulin trước khi nhập  Bệnh viện Nhi đồng 2.  ‐ Cải thiện hoàn toàn hoặc chuyển độ III, độ  IV  trước  thời  điểm  24  giờ  sau  chỉ  định  gammaglobulin.  Định nghĩa biến số  Cải thiện hoàn toàn  Thần kinh: không  có bất kỳ biểu hiện  thần  kinh bất  thường, ngoại  trừ  triệu chứng yếu chi  và  liệt  thần kinh sọ nếu có xuất hiện  thì có  thể  chưa trở về bình thường, và  Mạch: bình thường theo tuổi, và  Nhiệt độ < 380C.  Cải thiện một phần  Còn  ít  nhất  một  tiêu  chí  chưa  trở  về   bình thường.  Không cải thiện  Tất cả triệu chứng bất thường đều chưa trở  về  bình  thường  hoặc  xuất  hiện  thêm  triệu  chứng mới trong độ IIb, hoặc có triệu chứng ở  độ nặng hơn.  Đánh giá diễn tiến sau 24 giờ và sau 48 giờ  điều trị gammaglobulin  KẾT QUẢ  Từ tháng 6/2011 đến 12/2012 có 219 bệnh nhi  được chọn vào nghiên cứu.   Đặc điểm dân số nghiên cứu  Có 40 trẻ nam (63,9%) và 79  trẻ nữ (36,1%).  Tỉ lệ nam: nữ là 1,8: 1. Tuổi trung bình 27 tháng  (27  ±  14  tháng),  lớn  tuổi  nhất  là  108  tháng  (9  tuổi), nhỏ nhất là 3 tháng tuổi. Có 106 trẻ (48,4%)  sống  tại  TP.HCM  và  113  trẻ  (51,6%)  được  chuyển  đến  từ  các  tỉnh.  Tỉ  lệ  thành  thị:  nông  thôn là 1,6:1.  Phân độ  lúc chỉ định gamaglobulin: Có 117  bệnh nhi độ IIb nhóm 1 (53,4%) và 102 bệnh nhi  độ IIb nhóm 2 (46,6%). Thời gian trung bình từ  lúc khởi bệnh đến lúc điều trị gamaglobulin là 3  ngày  (2,8  ±  1  ngày). Có  73,5%  bệnh  nhi  dùng  gamaglobulin vào ngày 2 và ngày 3 của bệnh.  Lâm sàng lúc chỉ định gamaglobulin   Mạch trung bình 148 lần/phút (148 ± 14 lần/  phút). Có 120/219 bệnh nhi (54,8%) có mạch bình  thường,  99  bệnh  nhi  (45,2%)  có  mạch  nhanh  nhưng dưới 170 lần/phút.  Tất  cả  bệnh  nhi  tại  thời  điểm  chỉ  định  gamaglobulin  có  huyết  áp,  nhịp  thở,  kiểu  thở  bình thường.  Huyết áp trung bình tại thời điểm T0 là 102  mmHg (102 ± 8 mmHg).  Nhịp  thở  trung bình  tại  thời  điểm T0  là 37  lần/phút (37 ± 8 lần/phút).  Nhiệt  độ  trung  bình  lúc  chỉ  định  gamaglobulin là 38,80C (38,8 ± 0,80C).   Tất cả bệnh nhi đều có biểu hiện  thần kinh  lúc chỉ định gamaglobulin.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 329 Đặc  điểm  cận  lâm  sàng  lúc  chỉ  định  gamaglobulin  Bạch  cầu  máu  trung  bình  là  13.800/mm3  (13.716  ±  4.449/mm3).  Gía  trị  thấp  nhất  là  5.900/mm3,  cao  nhất  là  26.700/mm3.  Đường  huyết  trung bình  là 103 mg%  (102,8 ± 25mg%).  Gía  trị  thấp  nhất  là  56 mg%,  cao  nhất  là  219  mg%.  Ure và creatinin: Tất cả bệnh nhi có ure và  creatinin trong giới hạn bình thường.  Xquang  phổi:  có  64/219  bệnh  nhi  (29,2%)  được chụp phim phổi và tất cả các phim phổi  đều bình thường.  Đặc  điểm  lâm  sàng  sau  truyền  gamaglobulin 24 giờ và 48 giờ  Có 87 bệnh nhi  (39,7%) được điều  trị 1  liều  và 132 bệnh nhi (60,3%) được điều trị với 2 liều  gammaglobulin.  Diễn tiến điều trị gamaglobulin (n=219)  Sau  48  giờ  điều  trị  gamaglobulin  mẫu  nghiên cứu còn lại 217 bệnh nhi do có 2 bệnh nhi  đã tử vong ở thời điểm T37 và T46.  Bảng 1: Diễn tiến lâm sàng sau 24 giờ và 48 giờ điều trị gammaglobulin  Diễn tiến Triệu chứng Sau 24 giờ (N=219) Sau 48 giờ(N=217) p Mạch Trung bình (lần/ phút) 138,5 ± 15 127 ± 13 P1 < 0,05, P2 < 0,05 Bình thường (%) 73,5 100 P1 < 0,05 Nhanh dưới 170 lần/phút (%) 25,6 0 Trên 170 lần/phút (%) 0,9 0 Huyết áp Trung bình (mmHg) 101 ± 9 99 ± 8 P1 > 0,05, P2 < 0,05 Bình thường (%) 96,4 100 Cao huyết áp (%) 1,4 0 Tụt huyết áp (%) 2,2 0 Nhịp thở Trung bình (lần/phút) 33 ± 6 30 ± 3 P1 < 0,05P2 < 0,05 Bình thường (%) 99,1 100 Nhanh (%) 0,9 0 Kiểu thở Bình thường (%) 98,6 100 Bất thường* (%) 1,4 0 Thân nhiệt Trung bình (0C) 38,3 ± 0,8 37,5 ± 0,6 P1 < 0,05, P2 < 0,05 37-380C (%) 63,9 95,9 38-390C (%) 22,4 4,1 ≥ 390C (%) 12,7 0 Thần kinh Không còn triệu chứng TK (%) 60,7 97,7 Còn triệu chứng thần kinh (%) 38,4 2,3 Xuất hiện thêm triệu chứng TK 0,9 0 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 330 *  Kiểu  thở  bất  thường:  thở  co  lõm,  cơn  ngưng  thở. P1: So sánh T24 và T0, P2: So sánh  T48 và T24.  2,3% bệnh nhi vẫn còn biểu hiện  thần kinh  cũ là do  liệt mềm cấp chưa hồi phục. Các bệnh  nhi này không  liệt hoàn  toàn, sức cơ dao động  2/5‐3/5. Tất  cả đều  có diễn  tiến  tốt và khi xuất  viện  có  cải  thiện  tình  trạng yếu  chi với  sức  cơ  3/5‐4/5.  Sau  24  giờ  điều  trị  gammaglobulin  có  131/219  bệnh  nhi  (59,8%)  cải  thiện  hoàn  toàn,  33,8% bệnh nhi cải thiện một phần, 14 bệnh nhi  (6,4%) không cải  thiện,  trong  đó có 2 bệnh nhi  (0,9%) tử vong. Các bệnh nhi cải thiện một phần  được tiếp tục liều 2 gammaglobulin và không có  can thiệp điều trị nào khác. Các bệnh nhi không  cải  thiện  ngoài  việc  sử  dụng  liều  2  gammaglobulin  thì  tùy  theo mức  độ  diễn  tiến  trên lâm sàng mà có thêm các điều trị khác thích  hợp như dịch  truyền chống sốc, vận mạch,  thở  máy, lọc máu.  Sau  48  giờ  điều  trị  có  205/219  bệnh  nhi  (93,6%)  cải  thiện  hoàn  toàn  và  14  bệnh  nhi  không cải  thiện, đây  là các bệnh nhi không cải  thiện ở thời điểm sau 24 giờ, bao gồm 2 bệnh nhi  đã tử vong, 10 bệnh nhi sống không di chứng và  2 bệnh nhi sống có di chứng yếu liệt chi.   Thời gian  từ  lúc  điều  trị gamaglobulin  đến  khi  cải  thiện hoàn  toàn  là 46 giờ  (46 ± 15 giờ),  sớm nhất  là  sau  24  giờ,  trễ  nhất  là  sau  70  giờ  điều trị gamaglobulin.  Tác dụng phụ của gammaglobulin   2 ca đỏ da nơi tiêm truyền (0,9%).  Tìm các yếu tố có liên quan đến tình trạng cải  thiện điều trị với gammaglobulin  Phân  tích  đơn  biến  7  yếu  tố  bao  gồm  thời  gian  từ  lúc khởi bệnh  đến nhập viện  ≤  24 giờ,  nhiệt  độ  cao  nhất  lúc  nằm  viện  <  39,50C,  giới  tính, tuổi, phân độ lúc chỉ định gammaglobulin,  bạch cầu máu lúc T0 và đường huyết lúc T0, có 2  yếu  tố  liên  quan  đến  tình  trạng  cải  thiện  với  gammaglobulin  là  thời  gian  từ  lúc  khởi  bệnh  đến nhập viện ≤ 24 giờ (2 – test, p=0,02), nhiệt  độ  cao  nhất  lúc  nằm  viện  <  39,50C  (2  –  test,  p=0,04).  Phân  tích  đa biến hồi quy  logistic cho  thấy  nhiệt độ cao nhất lúc nằm viện < 39,50C là yếu tố  độc  lập ảnh hưởng đến  tình  trạng đáp ứng với  gammaglobulin  (p<0,01). Bệnh  nhi  có  nhiệt  độ  cao nhất lúc nằm viện < 39,50C có tỉ lệ đáp ứng  với gammaglobulin  cao hơn nhóm  có nhiệt  độ  cao nhất lúc nằm viện ≥ 39,50C.  BÀN LUẬN   Chúng  tôi  chọn  bệnh  nhi TCM  độ  IIB  để  đánh  giá  tác  dụng  của  gammaglobulin  là  vì  điều trị ở giai đoạn này chỉ bao gồm hạ sốt, an  thần và gammaglobulin nên kết quả điều trị sẽ  không bị ảnh hưởng bởi các điều  trị phức  tạp  khác như vận mạch, dịch truyền, thở máy, lọc  máu... Sinh bệnh học cơ bản của bệnh TCM có  biến chứng  là do vai  trò của các cytokine gây  viêm  đã  được  nhìn  nhận(7). Gammaglobuline  đã được chứng minh là có khả năng ức chế sản  xuất các cytokine trên thực nghiệm nuôi cấy tế  bào  thông qua vai  trò  thụ  thể Fc hoặc kháng  thể đối kháng trực tiếp các hóa chất trung gian  viêm như IL‐1, IL‐6, IL‐8 các INF ,  và . Khi  nồng độ các chất trung gian gây viêm giảm thì  các biểu hiện  lâm sàng về hô hấp,  tuần hoàn,  thân nhiệt cũng sẽ giảm theo. Nhiều tài liệu đã  đề  cập  về  thời  gian  tác  dụng  của  gammaglobulin  là  24  đến  48  giờ  sau  truyền  tĩnh mạch(8,5). Vì vậy, chúng tôi chọn mốc thời  gian  là 24 giờ sau  truyền gammaglobulin mới  quyết định đánh giá có cải thiện hay không cải  thiện.   Nghiên cứu của Shi Quing Zhang (2011) trên  206 bệnh nhi TCM có biến chứng nặng cũng ghi  nhận, nhóm bệnh nhi dùng gammaglobulin  có  thời  gian  hạ  sốt,  sự  biến mất  các  triệu  chứng  thần kinh,  thời gian nằm viện ngắn hơn nhóm  dùng manitol, ribavirin một cách có ý nghĩa(10).   Nghiên cứu của Shih Min Wang và cộng sự  cho thấy nồng độ IFN‐gama, IL‐6, IL‐8, IL‐10 và  IL‐13  trong huyết  thanh  của bệnh nhi TCM  bị  phù phổi giảm đáng kể. Các cytokine IL‐6, IL‐8 ở  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 331 bệnh nhi TCM có biểu hiện rối loạn hệ thần kinh  tự  động  giảm  đáng  kể  sau  điều  trị  gammaglobulin.  Từ  đó,  tác  giả  kết  luận  rằng  gammaglobulin có vai trò trong điều trị TCM có  biến chứng viêm não thân não(9).  Gammaglobulin  là một  chế phẩm  rất hiếm  khi xảy ra tác dụng phụ, thông thường nếu có là  xảy  ra  ở  người  lớn  tuổi,  có  bệnh  phối  hợp  đi  kèm. Thế nên nó có rất ít chống chỉ định. Trong  219  bệnh  nhi  truyền  gammaglobulin,  chỉ  phát  hiện 2 bệnh nhi  (0,9%)  có  tác dụng phụ đỏ da  nơi tiêm truyền. Chỉ số ure, creatinin trong giới  hạn  bình  thường  sau  24  giờ  và  48  giờ  dùng  gammaglobulin.  Điều  này  cho  thấy  gammaglobulin không  làm  thay đổi chức năng  thận.  Tác  giả Ming‐Fang  Cheng  trong  nghiên  cứu “đánh giá tác động của gammaglobulin liều  cao ở những bệnh nhân viêm não do Enterovirus  71” cũng ghi nhận rằng, gammaglobulin không  làm ảnh hưởng đến chức năng thận, giảm bạch  cầu trung tính, giảm tiểu cầu(4).  Trong nghiên  cứu  chúng  tôi  các bệnh nhi  đã  dùng  gammaglobulin  đúng  chỉ  định,  nhưng  vẫn  còn  6,4%  không  cải  thiện  với  gammaglobulin và 0,9% tử vong do không cải  thiện với gammaglobulin. Sau khi phân tích đa  biến chúng  tôi ghi nhận bệnh nhi có nhiệt độ  cao nhất lúc nằm viện < 39,50C có tỉ lệ cải thiện  với  gammaglobulin  cao  hơn  nhóm  bệnh  nhi  nhiệt  độ  cao nhất  lúc nằm viện  ≥ 39,50C  có ý  nghĩa thống kê.  Theo các tác giả Đài Loan, bệnh TCM không  biến  chứng  thường  không  sốt  hoặc  sốt  nhẹ,  những trường hợp sốt cao thường liên quan đến  biến chứng. Nghiên cứu của Chang và cộng sự  cũng ghi nhận,  sốt  trên 39°C và kéo dài  trên 3  ngày  có  ý  nghĩa  tiên  lượng  biến  chứng  thần  kinh. Đây là dấu hiệu cảnh báo phải nhập viện.  Các  trường hợp có biến chứng,  trẻ  sốt cao  liên  tục và không cải thiện với thuốc hạ sốt có thể là  do  sau  giai  đoạn  sốt  có  sự  phóng  thích  các  cytokines  gây  hội  chứng  đáp  ứng  viêm  toàn  thân. Đồng thời còn có sự rối loạn chức năng của  trung  tâm  điều  hòa  thân  nhiệt  do  tổn  thương  thân não, dẫn tới sốt cao hơn và thời gian sốt dài  hơn(3). Những  bệnh  nhi  sốt  càng  cao  chứng  tỏ  phản ứng viêm rất mạnh, tình trạng ức chế sản  xuất  các  cytokine  của  gammaglobulin  trở  nên  kém hiệu quả làm cho nồng độ các cytokine tăng  cao  gây  nên  các  biến  chứng  nặng  về  hô  hấp,  tuần hoàn. Do đó, thông qua triệu chứng sốt có  thể  tiên  lượng  được  tình  trạng  cải  thiện  với  gammaglobulin.  Trong nghiên cứu chứng tôi có 2 bệnh nhi  TCM  độ  IV  tử  vong.  Đặc  điểm  chung  của  2  bệnh  nhi  này  là một  trẻ  nhập  viện  vào  ngày  thứ  nhất  và  1  trẻ  nhập  viện  vào  ngày  3  của  bệnh với biểu hiện thần kinh là giật mình, thất  điều.  Lúc  chỉ  định  gammaglobulin  là  độ  IIb,  sau  24  giờ  điều  trị  gammaglobulin  cả  2  đều  chuyển độ nặng hơn. Cả 2 BN đều có sốt cao  lên  đến 420C, mạch nhanh, huyết áp  cao. Sau  đó,  diễn  tiến  tới  sốc  và  tử  vong mặc  dù  đã  được  điều  trị  tích  cực  bằng  nhiều  biện  pháp  như  thở  máy,  chống  sốc,  vận  mạch,  lọc  máu.Một bệnh nhi tử vong có phù phổi cấp và  1 bệnh nhi tử vong không có phù phổi.  Theo Chang, phù phổi  ở những bệnh nhi  TCM là do rối loạn chức năng hệ thần kinh tự  động  do  tổn  thương  thân  não,  cùng  với  sự  phóng  thích  các  cytokine  đã  kích  hoạt  “cơn  bão  giao  cảm”  gây  co mạch  toàn  thân.  Tình  trạng co mạch này sẽ  làm  tăng nhịp  tim,  tăng  kháng  lực mạch máu hệ  thống, gây cao huyết  áp  thoáng qua, giảm cung  lượng  tim  trái, gây  ứ máu ở phổi thụ động và phù phổi thần kinh,  cuối cùng  là suy tuần hoàn nhanh chóng, dẫn  đến tử vong(2).   Theo  Huang,  tử  vong  ở  những  bệnh  nhi  TCM nhiễm Enterovirus 71 do  sốc  cấp  tính,  rối  loạn chức năng thất trái, không có phù phổi còn  nhanh  hơn  những  bệnh  nhi  tử  vong  do  phù  phổi thần kinh. Sinh bệnh học của rối loạn chức  năng  thất  trái  do  nhiễm  Enterovirus  71  ác  tính  vẫn chưa được làm rõ. Tình trạng tăng nồng độ  catecholamine  trong máu  gây  kháng  lực mạch  máu, rối loạn chức năng thất trái cấp. Điều trị rối  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 332 loạn  chức năng  thất  trái  sớm  có  thể  ngăn  tiến  triển đến phù phổi và sốc(6).  KẾT LUẬN  Bệnh  nhi  TCM  độ  IIb  điều  trị  gammaglobulin có  tỉ  lệ cải  thiện  trên  lâm  sàng  sau 48 giờ điều trị cao 93,6%, tỉ lệ tử vong thấp  0,9% và tác dụng phụ của thuốc chỉ có 0,9% và  không có biến chứng nặng.   Bệnh nhi có nhiệt độ cao nhất lúc nằm viện  < 39,50C cải  thiện với gammaglobulin cao hơn  bệnh nhi có nhiệt độ cao nhất  lúc nằm viện  ≥  39,50C.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bộ y tế (2011), “Lưu đồ chẩn đoán và xử  trí bệnh TCM ở  trẻ em”.  2. Chang  LY  (1998),  “Fulminant  neurogenic  pulmonary  edema with hand,  foot, mouth disease”, Lancet, 352: 367‐ 368  3. Chang  LY,  et  al  (1999),  “Comparision  of  Enterovirus  71  and Coxsackievirus A16 clinical illness during the Taiwan  Enterovirus  epidemic,  1998”, Pediatric  Infectious Disease  Journal, 18(12): 1092‐1096  4. Cheng MF, Chen BC, et al  (2008), “Clinical application of  Reverse‐  Transcription  polymerase  chain  Reaction  and  Intravenous  Immunoglobulin  for  Enterovirus  Encephalitis”, Lancet, 61: 18‐ 24  5. Guide to IVIG/IGIV Therapy & FAQ‐CIDP organization of  USA. Available from www.cidpusa.org/P/ivig.htm  6. Huang FL (2002), “Left ventricular dysfunction in children  with  fulminant  Enterovirus  71  infection”,  Clinical  Infectious Disease, 34: 1020‐1024  7. Lin  TY  (2003),  “Proinflammatory  cytokine  reactions  in  Enterovirus  71  infections of  the  central nervous  system”,  Clinical Infectious Disease, 36: 269‐274  8. Sederholm BH (2010), “Use of  IVIG  in  immune_mediated  neuropathies”,  Medscape  today  news,  30(4):  365‐372.  Available from www.medscape.com/viewarticle/730670_3   9. Wang SM  (2006), “Modulation of cytokine production by  intravenous  immunoglobin  in  patients  with  Enterovirus  71‐ associated brainstem encephalitis”,  Journal of Clinical  Virology, 37(1): 47‐52  10. Zhang  SQ,  Shao  Yaping,  Terence  leeke,  Tang Maogang,  ChenMin,  Xu  Xiaoguo  (2011),  “Intravenous  immunoglobulin  treatment of severe HFMD and analysis  of efficacy”, China articles.   Ngày nhận bài báo:       01/11/2013   Ngày phản biện nhận xét bài báo:   05/11/2013   Ngày bài báo được đăng:     05/01/2014