Điều trị bạch cầu cấp dòng Lymphôngười lớn

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 14 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHÔNGƯỜI LỚN Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** HÓA TRỊ LIỆU Nguyên tắc hóa trị liệu bệnh BCCDL là điều trị nhiều đợt hóa chất liên tiếp để đảm bảo tiêu diệt dần các tế bào non ác tính, ngăn ngừa tái phát và đảm bảo cho sự phục hồi tế bào máu bình thường. Tế bào non ác tính phát triển theo định luật của biểu đồ Gompertz tăng nhanh ở nồng độ thấp và đạt đỉnh tối đa thì tốc độ hình thành tế bào non ác tính giảm. Khi bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp thì số tế bào non ác tính là khoảng 1012. Mỗi đợt hóa trị có khả năng hủy diệt 3-5 log tế bào non ác tính tức khoảng 102 đến 104 và tái lập sự tạo máu bình thường trong tủy xương (5,38). Có hai nguyên tắc quan trọng: (1) thời gian sống lâu dài chỉ có được ở những bệnh nhân đáp ứng với điều trị và đạt lui bệnh hoàn toàn. (2) sự đáp ứng với điều trị ban đầu cho phép tiên đoán kết quả điều trị bệnh nhân. Thuốc điều trị bệnh BCCDL có nhiều độc tính và những biến chứng do suy tủy sâu gây nhiễm khuẩn nặng và chảy máu là những nguyên nhân gây tử vong trong quá trình điều trị (5,10,39). Biểu đồ 1: Mối liên quan giữa số lượng tế bào ác tính và các đợt hóa trị. Nguồn: DeVita Vincent (5) Những hiểu biết gần đây về các đột biến liên quan đến bệnh cũng như sự xuất hiện ngày càng nhiều các thuốc hóa trị đặc hiệu đã tạo nên tiền đề cho sự tiến bộ vượt bậc trong điều trị bệnh BCCDL người lớn. Các phác đồ gần đây thường kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác nhau nhằm ngăn chặn sự xuất hiện của các dòng tế bào kháng thuốc, trong khi vẫn đảm bảo sự hồi phục bình thường của tủy xương và tận diệt càng nhiều các tế bào ác tính tồn lưu. Hầu hết các phác đồ đều bao gồm 4 giai đoạn điều trị sau: tấn công, củng cố/ tăng cường sau tấn công, duy trì và phòng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương (TKTU). Giai đoạn tấn công Từ những năm 1990, đa hóa trị liệu trong BCCDL trẻ em đã mang đến một thành công ngoạn mục, với tỷ lệ từ 80% đến 90% trẻ có thể kéo dài thời gian sống không bệnh và rất nhiều trường hợp được chữa khỏi hoàn toàn(32). Chính vì thế, gần đây phác đồ điều trị BCCDL người lớn đã được xây dựng trên nền tảng của phác đồ * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM **Sở y tế TP HCM Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn; ĐT: 0975 449 818; Email: huynhvanman@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 15 dành cho trẻ em, kết hợp với những đặc tính riêng biệt ở bệnh nhân người lớn. Trong giai đoạn tấn công, mục tiêu điều trị cần đạt đến là bước đầu tận diệt được 99% tế bào ung thư, đồng thời hồi phục chức năng tạo máu bình thường cho tủy xương. Ba thuốc không thể thiếu trong giai đoạn này là vincristine, corticoid và anthracycline. Ở trẻ em, tỷ lệ đáp ứng với 3 thuốc này khá cao ở bệnh nhân nguy cơ chuẩn. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân người lớn thì đòi hỏi phải có sự kết hợp của nhiều thuốc hóa trị hơn và liều cao hơn. Prednisone là corticoid hay được sử dụng nhất trong các phác đồ BCCDL. Vai trò của prednisone biểu hiện rõ rệt trong nghiên cứu của Gaynon khi ông đã chứng minh được những bệnh nhân không đáp ứng trong giai đoạn điều trị thử corticoid là một dấu hiệu tiên lượng xấu về sau(11). Corticoid sẽ gắn kết với thụ thể đặc hiệu trên tế bào ung thư, từ đó chuyển dần các thụ thể vào trong nhân tế bào và gây nên nhiều sự sao mã, dịch mã của nhiều gene khác nhau. Cuối cùng, chúng đẩy mạnh dòng thác caspase, gây chết tế bào ung thư theo chương trình. Vài nghiên cứu cho thấy dexamethasone cho hiệu quả chống tế bào ung thư tốt hơn so với prednisone, đồng thời nồng độ phân bố trong dịch não tủy cũng cao hơn(2), tuy nhiên vấn đề này vẫn còn bàn cãi. Nguyên nhân tỷ lệ biến chứng do dexamethasone cao hơn hẳn so với prednisone, đặc biệt là chứng hoại tử vô mạch và nhiễm trùng(18,29). Anthracycline là một nhóm thuốc ra đời khá lâu và đã trở thành một thành phần quan trọng trong phác đồ điều trị BCCDL, trong đó thường được sử dụng nhất là daunorubicin, doxorubicine và mitoxantrone. Vai trò độc tế bào của chúng chủ yếu do khả năng gắn kết vào topoisomerase II, hình thành phức hợp ổn định giữa thuốc và enzym này. Từ đó, chúng bẻ gãy cấu trúc xoắn kép của DNA và gây hiện tượng chết theo chương trình. Những cơ chế khác như phá vỡ cấu trúc toàn vẹn của DNA, hình thành các gốc tự do và can thiệp vào con đường tín hiệu trong tế bào hiện vẫn còn được tiếp tục nghiên cứu. Sau khi truyền vào cơ thể của bệnh nhân, daunorubicin có 2 thời gian bán hủy khác nhau. Khởi đầu chúng có thời gian bán hủy (t ½) khoảng 40 phút, nhưng ngay sau đó chất chuyển hóa từ daunorubicin (gọi là daunorubicinol) lại có tác động trên tế bào kéo dài hơn với thời gian bán hủy lên đến 20 – 50 giờ. Điều này kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc đối với tế bào ung thư(6,13,17). Vincristine là một thuốc hóa trị chống hình thành vi ống, được sử dụng phổ biến trong các phác đồ BCCDL. Tác dụng của thuốc thuộc nhóm vinca alkaloid này là phá vỡ tính toàn vẹn và cấu trúc của những vi ống trong bào tương tế bào, từ đó bẻ gãy thoi vô sắc và ngăn chặn quá trình phân bào xảy ra, chủ yếu tại pha M. Yếu tố xác định hiệu quả của vincristine là khả năng đạt nồng độ trong huyết tương vượt trên ngưỡng. Thời gian bán hủy của thuốc kéo dài từ 155 -5100 phút và cần đến nhiều ngày để có thể loại bỏ thuốc ra khỏi mô. Do độc tính trên thần kinh của vincristine tăng lên với liều tích lũy nên việc sử dụng thuốc với khoảng cách mỗi tuần với liều tối đa 2mg cùng phương thức tiêm mạch nhanh trong các phác đồ BCCDL là tương đối hợp lý(6,13,17). Trong các phác đồ hiện nay các tác giả có bổ sung thêm các thuốc như asparaginase và cyclophosphamide với mục đích tăng cường mạnh thêm cho giai đoạn tấn công. Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc gia tăng thêm thuốc hóa trị liệu không cải thiện tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn(1,19,34). Lợi điểm có thể nhận thấy được đó là thời gian đạt được đáp ứng hoàn toàn nhanh hơn, tránh được những dòng tế bào kháng thuốc, từ đó có thể cải thiện dự hậu lâu dài. Ngược lại, phối hợp đa hóa trị liệu đã tăng độc tính đáng kể và chỉ có thể dành cho các đối tượng bệnh nhân trẻ có tổng trạng tốt. Điều này đã hạn chế phần nào độ tuổi có thể áp dụng được phác đồ hóa trị mạnh(12,37). Asparaginase là một thuốc dùng khá phổ Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 16 biến trong các phác đồ BCCDL trẻ em và cũng được đưa vào trong phác đồ dành cho người lớn. Asparaginase là một men xúc tác cho quá trình thủy phân asparagine, vốn là một acid amin cần thiết cho sự phát triển của tế bào non ác tính. Thiếu asparagine tế bào ung thư nhanh chóng ngừng hoạt động và phát triển. Việc sử dụng Asparaginase ít ảnh hưởng đến tế bào bình thường do khả năng tự tổng hợp Asparagine của những tế bào này, cùng như đây là loại thuốc rất ít khả năng gây suy tủy. Tuy nhiên các độc tính nặng nề của chúng như dị ứng, suy gan, viêm tụy cấp đã cản trở phần nào khả năng ứng dụng của nó cho nhiều đối tượng bệnh nhân lớn tuổi. Asparaginase đòi hỏi phải được sử dụng tại những trung tâm lớn với các xét nghiệm đầy đủ cũng như có sự theo dõi sát bệnh nhân(6,13). Cyclophosphamide là một thuốc alkyl hóa, tác động thông qua sự hình thành những liên kết chéo giữa 2 chuỗi DNA, làm biến dạng phân tử DNA. Từ đó chu trình tế bào sẽ ngừng lại và tế bào đi đến hiện tượng chết theo chương trình. Cyclophosphamide phối hợp cùng daunorubicine trong giai đoạn tấn công trong các phác đồ nhằm tăng cường khả năng tác động lên DNA của các tế bào ung thư, từ đó có thể cải thiện thêm đáp ứng đối với điều trị. Việc bổ sung cyclophosphamide trong tấn công được các tác giả nghĩ đến do vai trò của chúng đã được chứng minh trong phác đồ hyperCVAD dành cho bệnh nhân BCCDL-T(19). So với các phác đồ của trẻ em, phác đồ người lớn vẫn giữ nguyên liều của các thuốc không độc tủy như asparaginase, vincristine, corticoid, tuy nhiên lại tăng liều của các thuốc độc tủy như anthracycline và cyclophosphamide. Điều này làm tăng mức độ suy tủy do hóa trị liệu gây nên. Chính vì thế, việc sử dụng G-CSF giúp hạn chế phần nào độc tính này, đây là một điểm mới trong phác đồ gần đây như GRAALL 2005, CALGB 19802 so với nhiều phác đồ trước đây như CALGB 8811 hay LALA-94. Điều đó lấy cơ sở từ một nghiên cứu mù đôi có đối chứng của Larson, sử dụng G-CSF liên quan đến việc hồi phục bạch cầu hạt nhanh hơn (p<0,0001), hồi phục nhanh tiểu cầu và giảm thời gian nằm viện (p=0,02)(22). Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trong nhóm có G-CSF cao hơn, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi. Tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị cũng giảm đáng kể. Giai đoạn củng cố/tăng cường Một khi bệnh nhân đã đạt được lui bệnh sau giai đoạn tấn công, giai đoạn củng cố và tăng cường sẽ giúp ổn định đáp ứng và giảm thêm những tế bào ác tính còn tồn lưu, từ đó giảm được nguy cơ tái phát. Trong các phác đồ điều trị giai đoạn củng cố thường được chia thành nhiều đợt nhỏ với mỗi đợt có một thuốc hóa trị liệu chính như: Cytarabine (aracytine) liều cao, methotrexate liều cao kết hợp 6-MP, cyclophosphamide liều cao và etoposide(6). Cytarabine là một thuốc chống chuyển hóa, có cấu trúc tương đồng với deoxycytidine, do đó chúng có thể cạnh tranh với deoxycytidine khi gắn vào phân tử DNA, gây ức chế DNA polymerase α và ngăn cản sự tổng hợp DNA. Tác động chính của cytarabine còn nằm ở cơ chế ngăn sự kéo dài của phân tử DNA. Có thể nói cytarabine là một thuốc khá đặc hiệu cho pha S của chu trình tế bào. Cytarabine liều cao được đưa vào phác đồ chủ yếu xuất phát từ những kinh nghiệm điều trị trước đây trên trẻ em(16). Ngoài ra, với khả năng thấm tốt qua hàng rào máu não, cytarabine có thể góp phần ngăn chặn sự xâm lấn thần kinh trung ương của tế bào ung thư. Methotrexate liều cao kết hợp 6-MP có thể được xem như là những thuốc hóa trị liệu chuẩn dành cho giai đoạn củng cố của các phác đồ BCCDL. Methotrexate là một thuốc chống chuyển hóa, có tác động mạnh nhất vào pha S của chu trình tế bào. Chúng ức chế men dihydrofolate reductase, từ đó gây hao hụt nguồn folate trong cơ thể, đây vốn là cộng tố quan trọng cho việc tổng hợp thymidylate và purines. Kết quả gây ức chế tổng hợp chuỗi DNA và sự nhân lên của tế bào. Các tế bào ung Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 17 thư tự động chết theo chương trình. Các phác đồ gần đây sử dụng liều methotrexate khá cao đến 3g/m2 truyền tĩnh mạch kéo dài 24 giờ, bởi lẽ liều cao methotrexate thường tương quan đến khả năng ít tái phát bệnh, đồng thời việc truyền kéo dài giúp thuốc thấm vào hàng rào máu não tốt hơn, ngăn ngừa sự xâm lấn tại thần kinh trung ương. Tuy nhiên, việc sử dụng liều cao methotrexate mang đến nhiều độc tính nặng nề. Ngoài việc sử dụng lederfoline, thì việc sử dụng asparaginase ngay sau methotrexate cũng là một cách giảm độc tính của thuốc. Lý do chủ yếu bởi asparaginase ngăn cản tế bào vào pha S để methotrexate gây tác động, cũng vì thế hạn chế một số tế bào bình thường vùng niêm mạc bị ảnh hưởng bởi methotrexate(15). Methotrexate thường có tác dụng đồng vận với những thuốc ức chế sự tổng hợp của purine hay những thuốc có cấu trúc tương đồng với pyrimidine. 6- metcaptopurine (6-MP) là thuốc được lựa chọn phối hợp với methotrexate vì mục đích này. Mặc dù methotrexate có làm tăng nhẹ độ sinh khả dụng của 6-MP nhưng hiệu quả vẫn được chứng minh trong nhiều phác đồ trước đây(22,35). Etoposide cũng được sử dụng trong giai đoạn củng cố kết hợp với cyclophosphamide liều cao, nhằm làm tăng hiệu quả tác động lên phân tử DNA của các tế bào ung thư. Etoposide là một thuốc ức chế enzym topoisomerase II, từ đó góp phần phá vỡ cấu trúc chuỗi đôi của DNA cũng như hình thành các liên kết chéo trên 2 chuỗi của DNA, chấm dứt sự nhân đôi và tăng sinh tế bào. Trước đây, Etoposide được sử dụng trong các phác đồ BCCDL kháng trị hay tái phát ở trẻ em. Nhưng gần đây phác đồ người lớn đã đưa vào điều trị cho những bệnh nhân BCCDL mới chẩn đoán, nhằm nâng cao khả năng tận diệt các tế bào tồn lưu và hạn chế khả năng phát sinh dòng kháng thuốc(9,31). Giai đoạn tăng cường muộn bao gồm những thuốc tương tự như giai đoạn tấn công. Việc đưa giai đoạn tăng cường muộn vào phác đồ chủ yếu dựa vào những thành công của các phác đồ trước đây(7,21), tuy nhiên hiệu quả vẫn chưa được thống nhất hoàn toàn trong tất cả nghiên cứu, trong khi đó độc tính tăng thêm lại là một vấn đề lớn cho những phác đồ như GRAALL 2005, CALGB 19802. Do đó, trong tương lai cần có những phương tiện đáng tin cậy hơn để lựa chọn bệnh nhân cần thiết cho những giai đoạn tăng cường mạnh này, chủ yếu là đánh giá tế bào tồn lưu ác tính (MRD)(1,33). Giai đoạn duy trì Điều trị duy trì trong BCCDL người lớn thường bao gồm 6-MP mỗi ngày, methotrexate liều thấp mỗi tuần và từng đợt vincritine và prednisone trong vòng 2 năm. Các tác giả đều đồng ý rằng việc loại bỏ giai đoạn duy trì thường liên quan đến thời gian sống không bệnh bị rút ngắn(3,4,14). Tuy nhiên cũng không có lợi nhiều khi điều trị duy trì với hóa chất mạnh hơn phác đồ chuẩn hiện tại(28). Phòng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương Tương tự như ở trẻ em, xâm lấn thần kinh trung ương vào lúc chẩn đoán thường rất ít xảy ra ở người lớn nhưng dự hậu của xâm lấn rất xấu(23). Nếu không phòng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương, thì phần lớn bệnh nhân BCCDL sẽ tái phát não - màng não trong vòng 1 năm. Dựa vào những ghi nhận từ các nghiên cứu trong quá khứ, các phác đồ hiện nay sử dụng tiêm hóa chất vào ống tủy (methotrexate, cytarabine và depomedrol) kết hợp với xạ thần kinh trung ương. Việc sử dụng liều cao của những hóa chất thấm tốt qua hàng rào máu não trong phác đồ như methotrexate, cytarabine, asparaginase cũng một phần nổ lực ngăn ngừa sự xâm lấn thần kinh trung ương(30). Tóm lại, điều trị BCCDL người lớn hiện nay là sự tích hợp từ những phác đồ BCCDL trẻ em với những kết quả nghiên cứu lâm sàng cũng như các đặc điểm riêng biệt ở người lớn. Sử dụng liều cao của một số thuốc hóa trị liệu, thời gian trì hoãn giữa các đợt hóa trị liệu được rút ngắn lại phối hợp với G-CSF trong từng giai đoạn giúp cải thiện phần nào đáp ứng cho bệnh nhân và giảm độc tính trong Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 18 suốt quá trình điều trị. Điều trị BCCDL cho nhóm Ph+ Điều trị BCCDL cho nhóm Ph+ là sự kết hợp giữa phác đồ hóa trị liệu chuẩn và thuốc điều trị nhắm đích ức chế tyrosin kinase đã tạo nên sự thay đổi ngoạn mục trong điều trị BCCDL Ph+. Sự xây dựng phác đồ hiện nay dựa vào những kết quả của nhiều nghiên cứu có giá trị trước đó. Tác giả Thomas năm 2004 đã lần đầu chứng tỏ được việc kết hợp Imatinib trong điều trị tấn công của phác đồ hyperCVAD đã mang lại kết quả khả quan nhưng không làm tăng thêm độc tính cho bệnh nhân với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đến trên 90%(36). Những nghiên cứu khác đã hỗ trợ cho nhận định này(25,26). Trong nghiên cứu GRAAPH-2003, imatinib được kết hợp vào trong điều trị tấn công và củng cố đã cải thiện đáng kể tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn so với nhóm chỉ điều trị hóa trị liệu đơn thuần như LALA-94. Thực tế, đến thời điểm hiện tại vẫn chưa có một nghiên cứu nào khẳng định thời gian tối ưu cho việc điều trị ức chế tyrosin kinase. Từ một số dữ liệu bước đầu, nhiều tác giả đã đưa ra khuyến cáo việc sử dụng ức chế tyrosin kinase nên bắt đầu sớm trong tuần đầu sau khi bắt đầu hóa trị liệu và kéo dài đến duy trì(40). Ghép tế bào gốc tạo máu Ghép tế bào gốc trong thời gian lui bệnh đầu tiên thì còn tranh luận chưa thống nhất. BCCDL người lớn, tỉ lệ sống không biến cố 5 năm (EFS) là 30 - 40% nếu hóa trị đơn thuần và từ 40 - 60% nếu dị ghép. Thậm chí, cả hai nghiên cứu trẻ em và người lớn, gợi ý lợi ích của dị ghép chỉ trên một số bệnh nhân có nguy cơ cao. Bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu, có nhiễm sắc thể Ph dương tính hoặc kém đáp ứng với điều trị tấn công ban đầu thì nên dị ghép tế bào gốc trong thời gian lui bệnh đầu tiên. Dị ghép cũng cải thiện kết quả ở bệnh nhân BCCDL người lớn có t(4;11), nhưng không cho kết quả tốt hơn ở trẻ em có cùng kiểu gen (genotype)(8). Đối với nhóm BCCDL Ph+, các tác giả vẫn khuyến cáo nên ghép tế bào gốc đồng loại khi bệnh ổn định. Tuy nhiên một nghiên cứu giai đoạn II JALSG đã chứng minh được sự cải thiện thời gian sống còn ở những bệnh nhân không ghép tế bào gốc. Chính những điều này đã đặt ra câu hỏi: liệu ghép có còn quan trọng ở nhóm BCCDL Ph+. Đây cũng là vấn đề mà các nhóm nghiên cứu trong thời gian tới để có thể hoàn thiện nhất cách thức điều trị cho nhóm BCCDL đặc biệt này(42). Một số thuốc mới trong điều trị BCCDL Rituximab Rituximab là kháng thể đơn dòng IgG kháng CD20 có mặt trên phần lớn các tế bào lymphô B nên được dùng điều trị các bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lymphô B. Những tiến bộ trong nghiên cứu mức độ phân tử BCC đã giúp cho các nhà khoa học tìm ra và ứng dụng nhiều kháng thể đơn dòng chống kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt của tế bào ung thư(24). Dasatinib Là chất ức chế kinase thế hệ mới sau imatinib, có tác dụng mạnh hơn và sử dụng cho trường hợp kháng imatinb. Các phân tử được thiết kế phù hợp hơn tại vị trí gắn với protein BCR – ABL. Không giống như imatinib chỉ gắn với hình thể không hoạt động của BCR – ABL, dasatinib có thể gắn vào cả các hình thể hoạt động và không hoạt động. Dasatinib được dung nạp tốt, phần lớn các tác dụng phụ nặng liên quan đến thuốc được xử trí bằng cách ngưng thuốc hoặc giảm liều. đến vừa(24). Nelarabine Nelarabine là một chất ức chế purine nucleoside, khi vào cơ thể nó được chuyển thành arabinosylguanine nucleotide triphosphate (araGTP) tương ứng, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và gây độc . Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng tế bào T là đặc biệt nhạy cảm với nelarabine. Trong tháng 10 năm 2005, nelarabine đã được chấp thuận bởi FDA cho bạch cầu cấp dòng lymphô T và T -cell lymphoblastic Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 19 lymphoma. Sau đó nelarabine cũng được chấp thuận ở châu Âu(24). ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ - Điều trị ngay lập tức hoặc ngăn ngừa biến chứng chuyển hóa, nhiễm trùng, và sử dụng các sản phẩm máu nếu cần. - Đặt ống thông tĩnh mạch trung ương, chống nôn - buồn nôn, kiểm soát đau, hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình là điều cần thiết. Biến chứng chuyển hóa Tăng axit uric và tăng phospho máu với hạ canxi thứ phát thường gặp lúc chẩn đoán, ngay cả trước hóa trị liệu, đặc biệt ở bệnh nhân BCCDL tế bào T. Sử dụng allopurinol hoặc rasburicase để điều trị tăng axit uric máu, Sevelamer để điều trị tăng phosphat máu. Allopurinol giảm sự chuyển hóa của mercaptopurine bằng cách sử dụng hết phosphoribosyl pyrophosphate của nội bào và ức chế xanthin oxydase, vì thế nếu sử dụng allopurinol cùng với mercaptopurine thì phải giảm liều của mercaptopurine(27,41). Tăng bạch cầu Khi số lượng bạch cầu tăng quá độ (>300  109/l) thì cần phải gạn tách bạch cầu để giảm nhanh số lượng, làm giảm nguy cơ nghẽn mạch. Trong điều trị tấn công phải giữ đủ lượng dịch truyền vào cho bệnh nhân thường khoảng 2,5-3 lít/m2 da, nhằm duy trì lượng nước tiểu khoảng 100ml/giờ để làm giảm nguy cơ lắng đọng axit uric và những thành phần khác của hội chứng ly giải tế bào(27,41). Truyền chế phẩm máu - Truyền hồng cấu lắng (HCL) để nâng Hb  9 g/dl. - Khi số lượng bạch cầu >100 109/l nếu truyền khối hồng cầu lắng có thể làm tăng độ quánh máu, do vậy nên điều trị làm giảm số lượng bạch cầu xuống thấp trước. Nếu tình trạng thiếu máu nặng kèm với bệnh nhân kém chịu đựng tình trạng thiếu máu đó, thì có thể truyền khối hồng cầu lắng với số lượng ít và lập lại nhiều lần. - Triệu chứng xuất huyết dưới da chiếm khoảng 30% trường hợp BCCDL. Nghiên cứu cho thấy thường những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 20 109/l dễ có xuất huyết đe dọa đến tính mạng nên những trường hợp này cần truyền khối tiểu cầu để phòng ngừa biến chứng(27,41). Kiểm soát nhiễm trùng - Trong giai đoạn điều trị tấn công bệnh nhân nên nằm ở phòng sạch, không tiếp xúc người có bệnh nhiễm trùng, không ăn thức ăn sống, rau chưa nấu, sử dụng thuốc súc miệng chống nhiễm khuẩn. - Kháng sinh phòng ngừa là Trimethoprim- Sulfamethoxazole (Bactrim): liều 24 mg/kg/ngày, dùng 2-3 lần/ tuần, để phòng ngừa viêm phổi do pneumocystic carinii (pneumocystic jiroveci). Nếu bệnh nhân dị ứng bactrim có thể sử dụng những loại khác như pentamidine. - Sốt nhiễm trùng thường thấy trong BCCDL, đặc biệt ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, những trường hợp này phải dùng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm, không đợi kết quả xét nghiệm vi trùng học, cho đến khi hết nhiễm trùng. - Trong giai đoạn điều trị tấn công có thể làm gia tăng nguy cơ dể mắc những bệnh nhiễm trùng, do sử dụng thuốc ức chế tủy xương, ức chế miễn dịch, gây sự tổn thương niêm mạc. Ít nhất 50% bệnh nhân trải qua giai đoạn này bị nhiễm trùng. - Vi khuẩn thường gặp: Gram dương: Streptococcus, Staphylococcus. Gram âm: Klebsiella, E.coli, Pseudomonas Có thể kèm nhiễm nấm khi giảm bạch cầu kéo dài. - Cấy máu và các chất dịch như: nước tiểu, phân, đàm, mủ ở các ổ nhiễm trùng, dịch màng phổi (nếu có) để phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ. Đồng thời làm các xét nghiệm khác ở những vị trí nghi ngờ nhiễm trùng như: chụp X quang phổi, siêu âm bụng, chụp cắt lớp phổ(27,41)... Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 20 Các yếu tố tăng trưởng tạo máu Các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt là những yếu tố quan trong điều trị hỗ trợ, bao gồm: G-CSF, GM-CSF. Sử dụng 1 trong 2 loại thuốc tăng trưởng trên ở bệnh nhân BCCDL sau hóa trị tấn công, một số tác giả nhận thấy: sẽ làm rút ngắn thời gian giảm bạch cầu hạt trong quá trình điều trị, vẫn tiếp tục được kế hoạch của phác đồ điều trị; giảm tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng nhưng một số trường hợp cũng không rõ ràng; rút ngắn thời gian trung bình nằm viện. Tuy nhiên dùng G-CSF người ta nhận thấy không kéo dài thời gian sống, không giảm số ngày sốt do giảm bạch cầu hạt và cũng không giảm chi phí điều trị(20, 41). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Annino L, Vegna M L, Camera A, et al (2002), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow- up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study”, Blood, 99(3), 863-871. 2. Bostrom B C, Sensel M R, Sather H N, et al (2003), “Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group”, Blood, 101(10), 3809-3817.z 3. Cassileth P A, Andersen J W, Bennett J M, et al (1992), “Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience”, Leukemia, 6 Suppl 2, 178-181. 4. Cuttner J, Mick R, Budman D R, et al (1991), “Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study”, Leukemia, 5(5), 425-431 5. DeVita Vincent T, Lawrence Theodore S, Rosenberg Steven A, (2011), “DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer : principles & practice of oncology (9th ed.)”, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 6. Dombret H, Huguet F, Ifrah N, (2005), Protocol GRAALL 2005, Protocole multicentrique de traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte jeune, Publique-Hôpitaux de Paris. 7. Durrant I J, Prentice H G, Richards S M, (1997), “Intensification of treatment for adults with acute lymphoblastic leukaemia: results of U.K. Medical Research Council randomized trial UKALL XA. Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults”, Br J Haematol, 99(1), 84-92. 8. Fielding A K, Goldstone A H, (2008), “Allogeneic haematopoietic stem cell transplant in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia”, Bone Marrow Transplant, 41(5), 447-453. 9. Freund M, Link H, Diedrich H, et al, (1991), “High-dose ara-C and etoposide in refractory or relapsing acute leukemia”, Cancer Chemother Pharmacol, 28(6), 487-490. 10. Furie Bruce, (2003), Clinical hematology and oncology: presentation, diagnosis, and treatment. Churchill Livingstone, Philadelphia, Pa. 11. Gaynon P. S, Carrel A. L, (1999), “Glucocorticosteroid therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia”, Adv Exp Med Biol, 457, 593-605. 12. Gokbuget N, Hoelzer D, (2002), “Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults”, Rev Clin Exp Hematol, 6(2), 114-141; discussion 200-112. 13. Goodman Louis S, Brunton Laurence L, Chabner Bruce, et al (2011), Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics (12th ed). McGraw-Hill, New York 14. Group Childhood ALL Collaborative (1996), “Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised children”, Lancet, 347(9018), 1783-1788. 15. Harris R E, McCallister J A, Provisor D S, et al. (1980), “Methotrexate/L-asparaginase combination chemotherapy for patients with acute leukemia in relapse: a study of 36 children”, Cancer, 46(9), 2004-2008. 16. Howard J P, Albo V, Newton W A, Jr, (1968), “Cytosine arabinoside. Results of a cooperative study in acute childhood leukemia”, Cancer, 21(3), 341-345. 17. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al, (2009), “Pediatric- inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome- negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study”, J Clin Oncol, 27(6), 911-918. 18. Hurwitz C A, Silverman L B, Schorin M A, et al. (2000), “Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer, 88(8), 1964-1969. 19. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al. (2004), “Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia”, Cancer, 101(12), 2788-2801 20. Kaushansky K, Williams W J, (2010), Williams hematology (8th ed.). McGraw-Hill Medical, New York, 1732-1760. 21. Larson R A, Dodge R K, Burns C P, et al. (1995), “A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811”, Blood, 85(8), 2025-2037. 22. Larson R A, Dodge R K, Linker C A, et al, (1998), “A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111”, Blood, 92(5), 1556-1564. 23. Lazarus H. M, Richards S. M, Chopra R, et al, (2006), “Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 108(2), 465-472. 24. Lech-Maranda E, Mlynarski W, (2012), “Novel and emerging drugs for acute lymphoblastic leukemia”, Curr Cancer Drug Targets, 12(5), 505-521. 25. Lee K H, Lee J H, Choi S J, et al, (2005), “Clinical effect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia”, Leukemia, 19(9), 1509-1516 26. Lee S, Kim Y J, Min C K, et al, (2005), “The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 21 Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 105(9), 3449-3457. 27. Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, et al. (2007), William Hematology: Acute lymphoblastic leukemia (7 ed ed.). The McGraw-Hill companies, Inc. 28. Mandelli F, Annino L, Rotoli B, (1996), “The GIMEMA ALL 0183 trial: analysis of 10-year follow-up. GIMEMA Cooperative Group, Italy”, Br J Haematol, 92(3), 665-672. 29. Mitchell C D, Richards S M, Kinsey S E, et al, (2005), “Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial”, Br J Haematol, 129(6), 734-745. 30. Omura GA, Moffitt S, Vogler WR, et al, (1980), “Combination chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia with randomized central nervous system prophylaxis”, Blood, 55(2), 199-204 31. Ozkaynak M F, Avramis V I, Carcich S, et al, (1998), “Pharmacology of cytarabine given as a continuous infusion followed by mitoxantrone with and without amsacrine/etoposide as reinduction chemotherapy for relapsed or refractory pediatric acute myeloid leukemia”, Med Pediatr Oncol, 31(6), 475-482. 32. Pui C H, Evans W E (2006), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia”, N Engl J Med, 354(2), 166-178. 33. Ribera J M, Ortega J J, Oriol A, et al, (1998), “Late intensification chemotherapy has not improved the results of intensive chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Results of a prospective multicenter randomized trial (PETHEMA ALL-89). Spanish Society of Hematology”, Haematologica, 83(3), 222-230 34. Rowe J M, Buck G, Burnett A K, et al, (2005), “Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 106(12), 3760-3767 35. Stock W, La M, Sanford B, et al, (2008), “What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies”, Blood, 112(5), 1646- 1654 36. Thomas D A, Faderl S, Cortes J, et al, (2004), “Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate”, Blood, 103(12), 4396-4407 37. Thomas X, Boiron J M, Huguet F, et al (2004), “Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial”, J Clin Oncol, 22(20), 4075-4086 38. Trần Văn Bé (1998), Lâm sàng huyết học. Nhà xuất bản y học TP HCM, 153-163, 191-207 39. Trần Văn Bé (2002), Cẩm nang điều trị các bệnh lý về máu. Nhà xuất bản Y học, Tp Hồ Chí Minh, tr. 5 - 55 40. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al (2006), “Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)”, Blood, 108(5), 1469- 1477 41. Wintrobe M M, Greer J P (2009), Wintrobe's clinical hematology (12th ed.). Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1821-1842 42. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al (2006), “High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL- positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group”, J Clin Oncol, 24(3), 460- 466.