Điều trị cứu vớt Lymphôm tái phát với phác đồ Eshap tại khoa huyết học bệnh viện chợ Rẫy: Báo cáo 9 trường hợp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 224 ĐIỀU TRỊ CỨU VỚT LYMPHÔM TÁI PHÁT VỚI PHÁC ĐỒ ESHAP TẠI KHOA HUYẾT HỌC BỆNH VIỆN CHỢ RẪY: BÁO CÁO 9 TRƯỜNG HỢP Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Hoàng Thị Thúy Hà*, Võ Hữu Tín* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Phác đồ ESHAP là một trong những phác đồ điều trị cứu vớt có hiệu quả trong bệnh lymphôm tái phát. Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của phác đồ ESHAP trong điều trị lymphôm tái phát. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán lymphôm không Hodgkin tái phát và đồng ý điều trị phác đồ ESHAP. Nghiên cứu mô tả tiến cứu. Kết quả: Từ 10/2009 - 10/2010, có 09 bệnh nhân lymphôm tái phát được điều trị phác đồ ESHAP, chúng tôi ghi nhận kết quả như sau: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 44,4%, tỷ lệ đáp ứng một phần 22,2%. Biến chứng nặng nhất gặp là suy tủy, giảm bạch cầu hạt và nhiễm khuẩn hậu quả. Kết luận: Phác đồ ESHAP có hiệu quả và dung nạp được trong điều trị lymphôm tái phát. Từ khóa: Lymphôm tái phát, điều trị cứu vớt, phác đồ ESHAP. ABSTRACT ESHAP SALVAGE THERAPY FOR REFRACTORY NON HODGKIN’S LYMPHOMA AT HEMATOLOGY DEPARTMENT OF CHO RAY HOSPITAL: 9 CASES REPORT Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Hoang Thi Thuy Ha, Vo Huu Tin * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 224 - 229 Background: The ESHAP regimen has been show an efficacious salvage therapy for refractory non Hodgkin’s lymphoma. Object: Evaluate the clinical efficacy and toxicity of ESHAP regimen. Subjects and Method: Subject: Patients with refractory non Hodgkin’s lymphoma have been agreed to use ESHAP regimen. Method: perspective description. Results: from 10/2009 - 10/2010, 9 patients were treated by this regimen, we found of following results: 44.4% of patients had a complete reponse and 22.2% had partial response. The most severe complications were pancytopenia, neutropenia and infection due to neutropenia. Conclusions: ESHAP regimen is an active and tolerable regimen in patient with refractory non Hodgkin’s lymphoma. Keys words: refractory non Hodgkin’s lymphoma, salvage therapy, ESHAP regimen. ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm không Hodgkin (LKH) là nhóm bệnh ác tính của tế bào lymphô B hoặc T (tế bào đầu dòng hoặc trưởng thành), có nguồn gốc từ các hạch lymphô hoặc bất kì tổ chức nào của cơ thể. Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Trường Sơn ĐT: 0989.108.268 Email: truongson cr@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 225 tỷ lệ 4% các trường hợp ung thư. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tần suất tăng theo tuổi, trung bình từ 40 - 50 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 2/1. Tại Mỹ, tần suất của LKH từ 10 - 15 trường hợp/ 100.000 dân. Số ca mới mắc tăng dần (theo Viện nghiên cứu ung thư Mỹ, số ca mới mắc năm 1993 là 43,000, đến năm 2010 là 65,540). Tuy nhiên tỷ lệ sống còn sau 5 năm ngày càng tăng (từ 40% sau một thập niên)(2,3,4). Nguyên nhân của bệnh chưa được rõ. Các nghiên cứu cho thấy bệnh có liên quan đến một số yếu tố như: Nhiễm virus (EBV, HTLV), tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người tiếp xúc lâu dài với hóa chất benzen, mù tạt nitơ, arsenic, chất phóng xạ. Ngoài ra bệnh còn gia tăng ở số người nhiễm HIV. Tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy số bệnh nhân LKH đến khám và điều trị ngày càng tăng. Bên cạnh những bệnh nhân LKH mới đang điều trị còn có những bệnh nhân điều trị bệnh tái phát. Phác đồ ESHAP là phác đồ được lựa chọn trong điều trị cứu vớt bệnh nhân LKH tái phát. Tuy nhiên cho đến nay, chúng tôi chưa nghiên cứu đầy đủ về dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, hiệu quả điều trị bằng phác đồ ESHAP điều trị LKH tái phát cũng như các yếu tố tiên lượng bệnh. Đây là lí do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của phác đồ ESHAP trong điều trị lymphôm tái phát. Mục tiêu cụ thể Tính tỷ lệ triệu chứng thường gặp lúc nhập viện. - Tính tỷ lệ LKH ngoài hạch và tại hạch. - Đánh giá hiệu quả điều trị bằng phác đồ ESHAP. - Sau đợt điều trị: 3 đợt, 5 đợt và sau kết thúc hóa trị. - Theo dõi sau kết thúc hóa trị: 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng. - Đánh giá các yếu tố tiên lượng (IPI- International Prognostic Index): Tổng trạng, tuổi > 60 tuổi, LDH, khối u (d >10cm), nhiều hơn 2 vị trí hạch. - Khảo sát các độc tính của thuốc trong phác đồ ESHAP. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu. Đối tượng nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định LKH tái phát tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy từ 10/2009 đến 10/2010. Tiêu chuẩn chọn mẫu: - Tất cả các bệnh nhân được khám và điều trị tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy từ 10/2009 đến 10/2010. - Tiêu chuẩn chẩn đoán: dựa vào kết quả giải phẫu bệnh chẩn đoán LKH. - Đánh giá giai đoạn theo Ann- Arbor. - Phân loại theo giải phẫu bệnh WF (working formulation), nhuộm hóa miễn dịch tế bào. - Bệnh nhân được điều trị phác đồ ESHAP. Phương pháp tiến hành - Bệnh nhân được chẩn đoán xác định LKH tái phát, được tư vấn và đồng ý điều trị phác đồ ESHAP. - Hội chẩn khoa, hóa trị đợt I. - Đánh giá đáp ứng sau đợt III, đợt V. Nếu bệnh có đáp ứng, bệnh nhân sẽ được tiếp tục hóa trị theo chương trình. Đánh giá bệnh nhân sau khi kết thúc điều trị (đợt VIII). - Sau từng đợt hóa trị, nếu bệnh không đáp ứng, tái phát, tiến triển hoặc chết → kết thúc nghiên cứu. - Theo dõi bệnh nhân sau 1, 3, 6 tháng sau kết thúc điều trị và mỗi 6 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 226 Phác đồ ESHAP - Etoposide 60 mg/m2 da ngày 1-4 (TTM). - Cisplatin 25 mg/m2 da ngày 1-4 (TTM). - Methylprednisolon 500mg/m2 da ngày 1-4 (TTM). - Cytarabin 2 g/m2 da ngày 5 (TTM). Chu kỳ lặp lại mỗi 3 tuần x 8 chu kỳ. Xử lý phân tích số liệu - Sử dụng phần mềm Excel. - Kết quả nghiên cứu được trình bày dạng bảng tần số, biểu đồ. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ 10/2009 đến 10/2010, có 9 bệnh nhân chẩn đoán LKH được điều trị phác đồ ESHAP, qua nghiên cứu chúng tôi thu được kết quả như sau: Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm Số bệnh nhân (Tỷ lệ%) (n=9) ≤ 60 tuổi 9 (100%) Tuổi trung bình 50 (41-59) > 60 tuổi 0 (0%) Nam 4 (44,4%) Giới Nữ 5 (55,6%) II 4(44,45%) III 4(44,45%) Giai đoạn bệnh IV 1(11,1%) CHOP 8 (88,9%) Phác đồ điều trị ban đầu CEOP 1 (11,1%) Độ ác trung gian 7 (77,8%) Mô bệnh học Độ ác cao 2 (22,2%) Lymphô B 9 (100%) Loại tế bào Lymphô T 0 0 6 (66,7%) 1 1 (11,1%) Tổng trạng (chỉ số ECOG) 2 2 (22,2%) Nhận xét: - 100% bệnh nhân tuổi < 60. - Tỷ lệ nam/ nữ tương đương nhau. - Đa số bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn bệnh 2-3. - Đa số bệnh nhân đã được điều trị phác đồ CHOP đủ chu kỳ, có 1 bệnh nhân tái phát khi đang điều trị chu kỳ VII. - 100% bệnh nhân LKH tế bào B. - Chỉ số ECOG 0-1 chiếm đa số (> 70%). Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện Bảng 2. Triệu chứng lâm sang. Triệu chứng Số bệnh nhân (Tỷ lệ%) (n=9) Hạch to 9 (100%) Sốt 3 (33,3%) Thiếu máu 4 (44,5%) Đau nhức 2 (22,2%) Xâm lấn các cơ quan (tràn dịch màng tim, màng phổi) 1 (11,1%) Nhận xét: - 100% bệnh nhân nhập viện phát hiện hạch to 1 hoặc nhiều nơi. - Thiếu máu và sốt kéo dài là triệu chứng thường gặp. - 1 trường hợp bệnh nhân nhập viện trong tình trạng lymphôm xâm lấn gây tràn dịch màng tim, màng phổi. Bảng 3. Đặc điểm tổn thương. Đặc điểm Số bệnh nhân (Tỷ lệ%) (n=9) Tại hạch 9 (100%) Ngoài hạch 0 (0%) Vị trí tổn thương Tại hạch + xâm lấn cơ quan khác 1 (11,1%) Hạch ngoại biên 5 (55,6%) Hạch ổ bụng 2 (22,2%) Hạch trung thất 1 (11,1%) Vị trí hạch tổn thương Nhiều nhóm hạch 1 (11,1%) D ≤ 10 cm 7 (77,8%) Kích thước hạch D > 10 cm 2 (22,2%) Nhận xét: - 100% bệnh nhân LKH nguyên phát tại hạch, 1 trường hợp tổn thương di căn xa gây tràn dịch đa màng. - Đa số tổn thương hạch ngoại biên. - Hạch kích thước lớn (Bulky) gặp ở 2 bệnh nhân. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 227 Bảng 4. Chỉ số tiên lượng IPI Chỉ số tiên lượng Số bệnh nhân (Tỷ lệ%) 0 – 1 3 (33,3%) 2 – 3 6 (66,7%) 4 - 5 0 (0%) Nhận xét: - Đa số bệnh nhân có chỉ số tiên lượng trung bình. Đáp ứng điều trị Bảng 5. Đáp ứng điều trị. Sau 03 đợt Sau 05 đợt Sau 08 đợt Đáp ứng điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ Số bệnh nhân Tỷ lệ Số bệnh nhân Tỷ lệ Hoàn toàn 6 66,7% 5 55,6% 4 44,4% Một phần 2 22,2% Tiến triển, tái phát hoặc tử vong 1 11,1% 1 11,1% 1 11,1% Nhận xét: - Sau 3 đợt điều trị: 6 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (66,7%), 2 bệnh nhân đáp ứng một phần (22,2%), 1 bệnh nhân tử vong sau 2 đợt điều trị do viêm phổi/suy tủy sau hóa trị. - 6 bệnh nhân tiếp tục điều trị hết chu kỳ 5, trong đó 5 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn. - 1 bệnh nhân ngưng điều trị ở chu kỳ 4 do bệnh tái phát và suy kiệt. - 5 bệnh nhân hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị, 4 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (44,4%), 1 bệnh nhân ngưng điều trị sau 6 chu kỳ do tái phát. Bảng 6. Tình trạng bệnh nhân sau hóa trị Bệnh nhân Thời gian kết thúc hóa trị (tháng) Chất lượng cuộc sống (so với trước hóa trị) Số 1 Số 2 Số 3 Số 4 Số 5 Số 6 Số 7 Số 8 Số 9 11 7 9 9 11 11 11 Tử vong sau 6 tháng Tử vong Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Giai đoạn cuối Giai đoạn cuối Tác dụng phụ của thuốc Bảng 7. Tác dụng phụ của thuốc Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ% Buồn nôn, ói 09 100% Tổn thương niêm mạc (loét miệng, tiêu chảy) 03 33,3% Giảm bạch cầu 04 44,4% Viêm phổi 02 22,2% Nhiễm khuẩn huyết 01 11,1% Thiếu máu 08 88,9% Giảm tiểu cầu 03 33,3% Xuất huyết 01 11,1% Viêm dạ dày 05 55,6% Viêm gan 01 11,1% Suy thận 01 11,1% Biến chứng thần kinh (đau, giảm cảm giác) 01 11,1% Hạ Na máu 01 11,1% Nhận xét: - 100% bệnh nhân bị nôn ói, triệu chứng tiêu hóa khác hay gặp là viêm dạ dày. - Thiếu máu gặp ở 8/9 bệnh nhân ở các mức độ khác nhau. - 44,4% bệnh nhân giảm bạch cầu sau hóa trị, trong đó 2 bệnh nhân có biến chứng nhiễm khuẩn nặng (viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết). BÀN LUẬN Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Trong số 9 bệnh nhân LKH tái phát được điều trị phác đồ ESHAP, tỷ lệ nam nữ tương đương nhau, đa số bệnh nhân trẻ < 60 tuổi, tổng trạng còn tốt (chỉ số ECOG 0-1 chiếm 66,7%), 100% bệnh nhân chẩn đoán LKH tế bào B, 7/9 bệnh nhân chẩn đoán LKH độ ác tính trung gian. So với các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới(1,5,6,7), tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi tương đương (khoảng 50 tuổi), tuy nhiên các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều dưới 60 tuổi, là một yếu tố tiên lượng tốt. Một điểm khác biệt là tỷ lệ nam/nữ trong nghiên cứu của chúng tôi xấp xỉ 1/1, trong khi theo dịch tễ, bệnh nhân LKH nam chiếm ưu thế hơn nữ (2/1). Theo nghiên cứu của các tác giả Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 228 khác(1,5,6,7) số bệnh nhân nam cao hơn nữ. Kết quả trên có lẽ do số bệnh nhân của chúng tôi ít nên chưa đại diện. 44,4% bệnh nhân tái phát ở giai đoạn II (phân loại Ann Arbor) so sánh với các tác giả khác đa số bệnh nhân tái phát ở giai đoạn III, IV. Có thể do đánh giá giai đoạn của chúng tôi dựa chủ yếu vào lâm sàng và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh thông thường, không có bệnh nhân nào được chụp PET-CT nên chẩn đoán giai đoạn chưa thức sự chính xác, dễ bỏ sót triệu chứng. Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện Triệu chứng lâm sàng thường gặp là: hạch to (100%), thiếu máu và sốt dai dẳng. 100% bệnh nhân tái phát là LKH tại hạch, chủ yếu hạch ngoại biên. 1 bệnh nhân tái phát được chẩn đoán khi tổ chức lymphôm xâm lấn gây tràn dịch màng tim, màng phổi. Phần lớn bệnh nhân có chỉ số tiên lượng IPI từ 2 - 3. Nhìn chung, những bệnh nhân nghiên cứu có yếu tố tiên lượng khá tốt. Tuy nhiên, bệnh tái phát, một số bệnh nhân đến khám trong bệnh cảnh hạch quá lớn (Bulky) là một khó khăn trong điều trị. Đáp ứng điều trị Số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau 3 chu kỳ là 5/9 bệnh nhân (55,6%). Trong số 5 bệnh nhân trên có 4 bệnh nhân hoàn thành 8 chu kỳ điều trị, 1 bệnh nhân ngưng điều trị sau 6 chu kỳ do bệnh tái phát và suy kiệt nặng. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chung là 4/9 bệnh nhân chiếm 44,4%. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng một phần là 22,2% (2/9 bệnh nhân). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 66,6%. Tỷ lệ bệnh nhân tái phát 22,2% (1 trường hợp tái phát sau 4 chu kỳ, và 1 tái phát sau 6 chu kỳ điều trị). 1 trường hợp bệnh tử vong sau 2 chu kỳ điều trị do biến chứng giảm bạch cầu hạt nặng, viêm phổi. Bảng 7. So sáng tỷ lệ đáp ứng điều trị Tỷ lệ đáp ứng W.S. Wang(7) (n=32) WS. Valasqu ez(6) (n=122) S. Hyoung(5) (n=22) C.W.Choi( 1)(n=40) NC nàyi (n=9) Hoàn toàn 31,3% 37% 27,3% 22,5% 44,4% Tỷ lệ đáp ứng W.S. Wang(7) (n=32) WS. Valasqu ez(6) (n=122) S. Hyoung(5) (n=22) C.W.Choi( 1)(n=40) NC nàyi (n=9) Một phần 21,8% 27% 36,4% 47,5% 22,2% Kết quả đáp ứng điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các tác giả khác. Có thể do nhóm bệnh nhân nghiên cứu có chỉ số tiên lượng tốt hơn (100% bệnh nhân < 60 tuổi, LKH tại hạch tái phát, mô học là tế bào B và đa số bệnh nhân LKH độ ác tính trung gian). Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tôi tiến hành trong thời gian ngắn 1 năm, số bệnh nhân ít, thời gian theo dõi sau hóa trị ngắn nên đánh giá chưa được đầy đủ hiệu quả cũng như hạn chế của phương pháp điều trị. 02 bệnh nhân có biến chứng giảm bạch cầu hạt nặng, nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng (viêm phổi nặng và nhiễm khuẩn huyết), 1 bệnh nhân tử vong sau điều trị 2 đợt do viêm phổi. Biến chứng suy tủy, giảm bạch cầu là biến chứng nặng nhất và là nguyên nhân gây tử vong chính theo nhiều tác giả. Tuy nhiên trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi tỷ lệ bệnh nhân suy tủy giảm bạch cầu hạt khá cao (22,2%), do chúng tôi còn hạn chế trong điều trị, chăm sóc sau hóa trị do cơ sở vật chất chưa được hoàn chỉnh, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Các biến chứng thường gặp khác như thiếu máu, buồn nôn, ói, viêm dạ dày do thuốc, kết quả trên tương tự nghiên cứu của nhiều tác giả. Các tác dụng không mong muốn này thường gặp sau 3- 4 đợt điều trị, là tác dụng phụ không quá nặng nề và có thể điều trị được. Thời gian sống sau hóa trị: 4/9 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với thời gian sống sau hóa trị là 7 - 11 tháng (hiện tại chưa ghi nhận tái phát). Tất cả những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn có cuộc sống sinh hoạt bình thường (không hạn chế hoạt động sinh hoạt), đạt chất lượng cuộc sống tốt hơn trước hóa trị. 1 bệnh nhân đáp ứng một phần hiện đang sống (sau hóa trị 9 tháng) bệnh không tiến triển nặng hơn, chất lượng sống tốt hơn trước hóa trị, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 229 2 bệnh nhân đang ở giai đoạn cuối, hiện chỉ điều trị nâng đỡ. Do thời gian nghiên cứu ngắn nên chúng tôi chưa đánh giá được đầy đủ thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh, thời gian tái phát của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Cũng do lý do trên, chúng tôi chưa đánh giá được các yếu tố tiên tượng có ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị hay không. Trên đây là những kết quả ban đầu, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu và bổ sung, hoàn thiện phương pháp điều trị để đạt kết quả tốt nhất. KẾT LUẬN Nghiên cứu 9 bệnh nhân LKH tái phát điều trị bằng phác đồ ESHAP tại khoa Huyết học bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: - Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 44%, tỷ lệ đáp ứng một phần 22,2%, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 66,6%. - Biến chứng nặng nhất của bệnh nhân điều trị phác đồ ESHAP là biến chứng suy tủy, giảm bạch cầu hạt và nhiễm khuẩn hậu quả. - Bệnh nhân điều trị phác đồ trên có chất lượng sống tốt hơn so với trước điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Choi CW. et al (2002); ESHAP salvage therapy for refactory and relapse non- Hodgkin lymphoma; journal of Korean Medical Science; Vol 17; 621-624. 2. Đỗ Trung Phấn (2003); U lymphô ác tính; Bệnh lý tế bào nguốn tạo máu; Nhà xuất bản y học; 352-368. 3. Freedman AS. and al (2011); Clinical presentation and diagnosis of non- Hodgkin lymphoma; www.uptodate.com. 4. Nguyễn Anh Trí (2004); U lymphô ác tính; Bài giảng Huyết học- Truyền máu; Nhà xuất bản y học; 140-149. 5. Park SH and al (2006); ESHAP salvage therapy for refactory and relapsed non- Hodgkin lymphoma - a single center experience; The Korean journal of internal medecine; Vol 21; 159-164. 6. Valasquez WS. (1994); ESHAP an effective chemotherapy regimen for refactory and relapse non- Hodgkin lymphoma 4 years follow-up study; Clinical Oncology; Vol 12; 1169-1176. 7. Wang WS. (1999) and al; ESHAP as salvage therapy for refactory non- Hodgkin lymphoma Taiwan experience; Clinical Oncology; Vol 29; 33-37.