Giá trị tiên lượng của nồng độ Hemoglobin máu trong xạ trị đơn thuần ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 476 GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA NỒNG ĐỘ HEMOGLOBIN MÁU TRONG XẠ TRỊ ĐƠN THUẦN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN TIẾN XA Trần Đặng Ngọc Linh*, Trần Tấn Phú* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá ảnh hưởng của nồng ñộ Hb máu lên kết quả xạ trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn IIB - IIIB Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tiền cứu 295 bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai ñoạn IIB - IIIB ñiều trị tại Bệnh viện Ung bướu TPHCM trong 2 năm 2006 - 2007. Hb máu ñược ñánh giá trước và trong lúc ñiều trị. Xạ trị ngoài bằng máy gia tốc 18MV, tổng liều 4 0Gy/phân liều 2 Gy vào vùng chậu toàn phần, sau ñó tăng liều vào chu cung và hạch chậu cho ñến 50 Gy. Xạ trị trong suất liều cao tổng liều 21 Gy/3 phân liều cách nhau mỗi tuần. Tiêu chuẩn ñánh giá chính là sống còn không bệnh (SCKB) 3 năm. Kết quả: Tỉ lệ thiếu máu trước ñiều trị và trong lúc ñiều trị là 50,4% và 54,8% trong ñó thiếu máu vừa và nặng là 11,9% và 12,1%. Bướu kích thước lớn ≥ 4 cm và giai ñoạn IIIB có tỉ lệ thiếu máu cao. Giá trị Hb máu trước khi ñiều trị không liên quan ñến tiên lượng. Nồng ñộ Hb/máu trong quá trình ñiều trị liên quan ñến SCKB 3 năm. SCKB 3 năm ñối với các trường hợp có Hb máu trong lúc ñiều trị < 8 g/dl; 8- 10 g/dl; 10 – 12 g/dl và ≥ 12 g/dl lần lượt là 33,3%; 60,6%; 65,9%; và 75,7% (p=0,003). Kết luận: Thiếu máu thường gặp trong ung thư cổ tử cung. Nồng ñộ Hb máu trong lúc ñiều trị có giá trị tiên lượng quan trọng hơn nồng ñộ Hb máu trước ñiều trị. Thiếu máu trong lúc ñiều trị liên quan ñến tiên lượng xấu. Từ khóa: Ung thư cổ tử cung, xạ trị ñơn thuần, nồng ñộ Hb máu, giá trị tiên lượng. ABSTRACT PREDICTIVE VALUE OF HEMOGLOBIN LEVEL IN DEFINITIVE RADIOTHERAPY OF STAGE IIB - IIIB CERVICAL CANCER Tran Dang Ngoc Linh, Tran Tan Phu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 476 - 484 Purpose: Evaluate the predictive value of Hb level in definitive RT of stage IIB - IIIB cervical cancer. Materials and method: Non randomized prospective trial. 295 stage IIB - IIIB cervical cancer patients were treated in HCM city Oncology Hospital by combined EBRT and brachytherapy in 2006 - 2007. EBRT was delivered by linac to whole pelvis in 40 Gy/20 fractions, followed by parametrial boost to 50 Gy. HDR brachytherapy was delivered 21 Gy/3 fractions. Hb level was measured before and during treatment course. Primary end point was 3 years disease free survival (3y DFS). Results: 50.4% and 54.8% of cervical cancer patients had anemia before and during treatment. Bulky tumor (≥ 4 cm) and stage IIIB were high risk of anemia. Hb level before treatment didn’t correlate with treatment outcome where as Hb level during treatment did. 3y DFS in patients who had Hb levels < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl and ≥ 12 g/dl were 33.3%; 60.6%; 65.9%; and 75.7%, respectively (p=0,003). Conclusion: Anemia is common in cervical cancer. Hb level during the treatment course is more important than Hb level before treatment in predicting treatmen outcome. Anemia during the treatment course has poor prognosis. Key words: Cervical cancer, definitive RT, Hb level, predictive value. ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay ung thư cổ tử cung vẫn là ung thư gây tử vong hàng ñầu ở phụ nữ với hơn 250000 ca tử vong trên thế giới mỗi năm(28). Tại Việt Nam, ước tính tử vong do ung thư cổ tử cung năm 2002 khoảng 3334 ca, năm 2008 khoảng 2472 ca(17,18). Bệnh viện Ung bướu TPHCM mỗi năm ñiều trị cho hơn 1000 ca ung thư cổ tử cung xâm lấn mới, hơn phân nửa các trường hợp này là ở giai ñoạn tiến xa. * Bệnh viện Ung Bướu TPHCM Địa chỉ liên lạc: ThS. BS. Trần Đặng Ngọc Linh. ĐT: 0913983918. Email: tranlinhub04@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 477 Các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong ung thư cổ tử cung là giai ñoạn, kích thước bướu và di căn hạch. Nồng ñộ hemoglobin (Hb) máu là một yếu tố tiên lượng quan trọng nhưng còn nhiều tranh cải, có công trình cho thấy Hb/máu là yếu tố tiên lượng, có công trình lại không cho thấy ñiều này. Nghiên cứu này khảo sát giá trị tiên lượng của nồng ñộ Hb/máu trong xạ trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn tiến xa. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tất cả các bệnh nhân ñược chẩn ñoán là ung thư cổ tử cung giai ñoạn IIB - IIIB ñược ñiều trị bằng xạ trị ngoài gia tốc kết hợp với xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao tại Bệnh viện Ung bướu TPHCM trong 2 năm 2006 - 2007 thỏa các ñiều kiện: Có giải phẫu bệnh lý xác ñịnh là carcinôm tế bào gai, carcinôm tuyến hay carcinôm gai tuyến. Khám lâm sàng, thông qua hội chẩn khoa quyết ñịnh giai ñoạn và hướng ñiều trị. Hoàn tất xạ trị theo phác ñồ. Cỡ mẫu: Theo y văn, sống còn không bệnh 3 năm giai ñoạn IIB - IIIB là 50 - 70%. Dự kiến tỉ lệ sống còn không bệnh 3 năm của nghiên cứu khoảng 60%, ñộ lệch chuẩn 6%, α=0,05. Cở mẫu n ≥ (1,96)2 p(1-p)/(0,06)2 = 256 bệnh nhân. Thực tế có 295 bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn nhận bệnh. Phương pháp: Tiền cứu Chẩn ñoán, ñánh giá trước ñiều trị: Khám lâm sàng, xếp giai ñoạn theo FIGO. Các xét nghiệm thường quy: Siêu âm bụng, X quang ngực thẳng, công thức máu, chức năng thận. Soi bàng quang, soi trực tràng thực hiện ở giai ñoạn IIIB hay khi nghi ngờ xâm lấn các cơ quan này. Đánh giá Hb/máu: Qua xét nghiệm công thức máu (bằng máy) vào các thời ñiểm: Trước ñiều trị: Thực hiện lúc mới nhập viện. Nếu thời gian chờ xạ trị lâu hơn 1 tháng hay lúc chờ ñiều trị bệnh nhân có xuất huyết nhiều phải thử lại công thức máu. Trường hợp bệnh nhân có thiếu máu, cần truyền máu (và xét nghiệm lại công thức máu) ñể cho ñạt tối thiểu là 10g/dL trước khi ñiều trị. Trong lúc ñiều trị: Thực hiện vào tuần thứ 3 - 4 của xạ trị ngoài khi chuẩn bị cho xạ trị trong. Ngoài ra trong khi ñang xạ trị, nếu diễn tiến lâm sàng cho thấy bệnh nhân có thiếu máu, nghi ngờ thiếu máu hay diễn tiến có nguy cơ thiếu máu, bệnh nhân ñều ñược xét nghiệm lại công thức máu. Như vậy, tất cả các bệnh nhân ñều ñược ñánh giá nồng ñộ Hb máu trước và trong lúc ñiều trị. Điều trị Xạ trị ngoài vùng chậu toàn phần tổng liều 40 Gy, phân liều 2 Gy, sau ñó tăng liều vào chu và hạch chậu ñến tổng liều 50 Gy, mức năng lượng 18MV, kỹ thuật xạ trị phù hợp mô ñích (3 Dimension Conformal Radiotherapy= 3D CRT). CT mô phỏng bằng máy của GE, lập kế hoạch ñiều trị bằng phần mêm Eclipse, xạ trị bằng máy gia tốc Clinac 2100C/D của công ty Varian. Xạ trị trong suất liều cao tổng liều 21 Gy/phân liều 7 Gy mỗi tuần bằng máy MicroSelectron của hãng Nucletron, mô phỏng quy ước theo ICRU 38, lập kế hoạch ñiều trị bằng phần mêm Plato. Theo dõi sau ñiều trị Bệnh nhân ñược tái khám lần ñầu là 1 tháng sau ñiều trị, sau ñó mỗi 3 tháng trong vòng 3 năm ñầu, mỗi 6 tháng vào năm thứ 4 - 5. Mỗi lần tái khám bệnh nhân sẽ ñược khám lâm sàng và chỉ ñịnh các xét nghiệm thích hợp tùy theo kết quả khám lâm sàng ñể ñánh giá kết quả ñiều trị. Tiêu chuẩn ñánh giá Tiêu chuẩn ñánh giá chính: Sống còn không bệnh 3 năm (SCKB). Sống còn không bệnh ñược tính theo kiểu Kaplan-Meier, phép kiểm Logrank với khác biệt p < 0.05 ñược xem là có ý nghĩa thống kê. Phân tích ña biến theo hồi quy Cox. Phần mềm SPSS.13.0 for Windows. KẾT QUẢ Đặc ñiểm lâm sàng và ñiều trị của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 478 Tổng cộng có 295 bệnh nhân. Tuổi trung bình: 59 tuổi. Tuổi lập gia ñình và sinh con ñầu trung bình là 20 và 21,5 tuổi. Số con trung bình là 5 con. Bảng 1. Đặc ñiểm của nhóm nghiên cứu Đặc ñiểm Giai ñoạn IIB IIIB 68% 32% Kích thước bướu trung bình < 4 cm ≥ 4 cm 3,7 cm 53% 47% Giải phẫu bệnh Carcinôm tế bào gai Carcinôm tuyến 91% 9% Siêu âm không hạch chậu Có hạch chậu 87% 13% Tổng thời gian ñiều trị < 10 tuần 10 - 12 tuần > 12 tuần 54% 27% 19% Nồng ñộ Hb máu của các bệnh nhân Bảng 2. Nồng ñộ Hb máu của các bệnh nhân Nồng ñộ Hb máu Trước ñiều trị Trong lúc ñiều trị Tính chung trước và trong ñiều trị < 8 g/dL 6,2% 3% 6,7% 8 – 10 g/dL 5,7% 9,1% 12,4% 10 – 12 g/dL 39,5% 42,7% 48,1% > 12 g/dL 49,6% 45,2% 32,9% Liên quan giữa Hb máu với kích thước bướu và giai ñoạn Bảng 3. Hb máu trước ñiều trị theo kích thước và giai ñoạn Kích thước bướu Giai ñoạn Hb máu trước ñiều trị <4cm ≥4cm p IIB IIIB p <8g/dL 0% 13,1% 3,5% 11,9% 8-10g/dL 3,6% 8,1% 4,2% 9% 10-12g/dL 41,4% 27,4% 39,2% 40,3% >12g/dL 55% 41,4% 0,000 53,1% 38,8% 0,029 Bảng 4. Hb máu trong lúc ñiều trị theo kích thước và giai ñoạn Kích thước bướu Giai ñoạn Hb máu trong lúc ñiều trị < 4 cm ≥ 4 cm p IIB IIIB p <8g/dL 1,8% 4,4% 0,211 1,5% 6,5% 0,000 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 479 8-10g/dL 7,3% 11,1% 5,1% 17,7% 10-12g/dL 39,5% 46,7% 38,6% 51,6% >12g/dL 51,4% 37,8% 54,8% 24,2% Ánh hưởng của Hb/máu lên tiên lượng Ảnh hưởng của Hb/máu lên sống còn không bệnh Sống còn không bệnh 3 năm tính chung: 68,6% ± 3,9%. Sống còn không bệnh theo Hb/máu trước ñiều trị Sống còn không bệnh 3 năm theo Hb/máu trước ñiều trị < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl; ≥ 12 g/dl lần lượt là 72,4%; 64,7%; 46,4%; 59,3% (p=0,2964). Sống còn không bệnh theo Hb máu trong lúc ñiều trị và tính chung trong suốt quá trình ñiều trị 4842363024181260 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 Hb>12g/dl Hb<12g/dl Hb<10g/dl Hb<8g/dl Biểu ñồ 1. Sống còn không bệnh theo Hb máu trong lúc ñiều trị p=0,0037 4842363024181260 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 Hb<8g/dl Hb> 8g/dl Hb>10g/dl Hb >12g/dl Biểu ñồ 2. Sống còn không bệnh theo Hb máu trong suốt quá trình ñiều trị p=0,0066 Sống còn không bệnh 3 năm theo Hb/máu trong lúc ñiều trị < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl; ≥ 12 g/dl lần lượt là 75,7%; 65,9%; 60,6%; 33,3% (p=0,0037). Sống còn không bệnh 3 năm theo Hb/máu trong suốt quá trình ñiều trị luôn ≥ 12 g/dl, luôn ≥ 10/dl; luôn ≥ 8g/dl; và có lúc < 8 g/dl lần lượt là 80,1%; 64,4%; 50,2%; 45% (p=0,0066). Các yếu tố khác ảnh hưởng sống còn không bệnh Bảng 5. Phân tích ñơn biến các yếu tố khác ảnh hưởng sống còn không bệnh Sống còn không bệnh 3 năm Yếu tố ảnh hưởng Tỉ lệ (%) p Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 480 Giai ñoạn IIB IIIB 74,1 ± 5 55,8 ±6,5 0,0011 Kích thước bướu < 4 cm ≥ 4 cm 74,3 ± 5,4 61,6 ± 5,6 0,028 Giải phẫu bệnh Carcinôm tb gai Carcinôm tuyến 69,5 ± 4,2 69 ± 11,5 0,9648 Tổng thời gian ñiều trị < 10 tuần 10 - 12 tuần > 12 tuần 64,8 ± 5,3 65,9 ± 8,9 80,3 ± 6,7 0,3526 Hạch chậu trên siêu âm Không hạch Có hạch 71,6 ± 4,2 41,7 ± 14,2 0,0055 Bảng 6. Phân tích ña biến các yếu tố ảnh hưởng sống còn không bệnh Các biến số p Giai ñoạn 0,016 Kích thước bướu 0,095 Giải phẫu bệnh 0,394 Hb/máu 0,330 Tổng thời gian ñiều trị 0,266 Hạch chậu trên siêu âm 0,009 BÀN LUẬN Đặc ñiểm nhóm nghiên cứu Tuổi trung bình 59 tuổi cao hơn tuổi trung bình ghi nhận các lần trước tại bệnh viện Ung Bướu là 50 - 55 tuổi(35,36). Đa số các tác giả ghi nhận tuổi trung bình của ung thư cổ tử cung xâm lấn là từ 50 - 55 tuổi(2,3,40). Các bệnh nhân lập gia ñình sớm, sanh con ñầu sớm, sanh nhiều con là những yếu tố thuận lợi của ung thư cổ tử cung tương tự những nghiên cứu trước ñây(22,26,35,36). Carcinôm tế bào gai chiếm 91%, carcinôm tuyến chiếm 9% tương tự như nghiên cứu trong và ngoài nước, carcinôm tế bào gai chiếm 80 - 90%(23,31,36,39). Nồng ñộ Hb/máu Thiếu máu thường gặp trong ung thư cổ tử cung. Thiếu máu trước khi ñiều trị do xuất huyết từ bướu. Máu chảy rỉ rã kéo dài nên thường bệnh nhân có bệnh cảnh thiếu máu nhẹ, mãn tính. Một nguyên nhân khác có thể gây thiếu máu trong ung thư cổ tử cung là do suy thận gặp ở những trường hợp ung thư cổ tử cung giai ñoạn trễ xâm lấn chu cung gây thận ứ nước và suy thận mạn. Ngưỡng Hb/máu ñược cho là ñủ ở phụ nữ trưởng thành là 12 g/dl, với số lượng huyết cầu tương ứng là 4 x 106/ml. Ở phụ nữ lớn tuổi ngưỡng Hb/máu là 11 g/dl(8). Theo Trần Văn Bé, phụ nữ bình thường tại TP Hồ Chí Minh có nồng ñộ Hb máu từ 11,75 - 13,91 g/dl tương ứng số lượng hồng cầu 3,87 - 4,91 X 106(37). Theo các tiêu chuẩn này Hb dưới 12 g/dl ñược gọi là thiếu máu. Tuy nhiên trong thực tế lâm sàng các tác giả ñều cho rằng Hb từ 10 – 12 g/dl chỉ là thiếu máu nhẹ không cần can thiệp trước khi ñiều trị ñặc hiệu ung thư. Thiếu máu vừa khi Hb từ 8 – 10 g/dl và thiếu máu nặng khi Hb < 8 g/dl(29,30). Trước khi ñiều trị chúng tôi ghi nhận có ñến 50,4% các trường hợp có thiếu máu. Tuy nhiên, chỉ có 5,7% thiếu máu vừa (Hb < 10 g/dl) và 6,2% thiếu máu nặng (Hb < 8 g/dl) là cần truyền máu trước khi ñiều trị. Thiếu máu trước khi ñiều trị chủ yếu do chảy máu từ bướu. Ngoài ra, còn có thể do dinh dưỡng kém và suy thận. Tùy mức ñộ chảy máu và thời gian ñến khám bệnh mà mức ñộ thiếu máu có khác nhau. Những trường hợp chảy máu ít, bệnh nhân ñến khám bệnh ngay có mức ñộ thiếu máu ít hay không thiếu máu. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 481 Ngược lại, những trường hợp chảy máu nhiều và bệnh nhân ñến khám bệnh trễ sẽ bị thiếu máu nặng. Tất cả các bệnh nhân có Hb < 10 g/dl ñều ñược can thiệp truyền máu trước khi ñiều trị. Khi bệnh nhân ñã nhập viện, triệu chứng chảy máu từ bướu thường ñược kiểm soát bằng gạc cầm máu và ñặc biệt là xạ trị góp phần cầm máu rất hiệu quả. Tuy nhiên, chính xạ trị cũng có thể gây thiếu máu do xạ trị vào tủy xương cánh chậu. Ngoài ra nếu có hóa xạ trị ñồng thời với các phác ñồ dựa trên Cisplatin, nồng ñộ Hb/ máu giảm trung bình 0,4 g/dL mỗi tuần trong suốt quá trình ñiều trị(19). Chúng tôi ghi nhận thiếu máu trong lúc ñiều trị gặp trong 54,8% các trường hợp trong ñó 9,1% thiếu máu vừa và 3% thiếu máu nặng. Các trường hợp thiếu máu vừa và nặng bệnh nhân ñược xử trí bằng truyền máu, không có trường hợp nào ñược dùng các chất kích thích tăng trưởng hồng cầu (ESA). Thiếu máu thường gặp trong các trường hợp bướu kích thước lớn hơn bướu kích thước nhỏ, giai ñoạn IIIB hơn giai ñoạn IIB. Điều này hoàn toàn phù hợp vì bướu lớn dễ gây chảy máu, chảy máu nhiều dễ gây thiếu máu. Giai ñoạn trễ diễn tiến kéo dài, xuát huyết kéo dài, có nhiều nguy cơ kèm theo dinh dưỡng kém và suy thận hơn nên tỉ lệ thiếu máu thường gặp hơn. Giá trị tiên lượng của nồng ñộ Hb máu Chúng tôi ghi nhận giá trị Hb máu trước khi ñiều trị không có giá trị tiên lượng. Sống còn không bệnh 3 năm ñối với các trường hợp có Hb trước ñiều trị là < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl và ≥ 12 g/dl lần lượt là 59,3%; 46,4%; 64,7%; và 72,4% (khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,296). Khác biệt về sống còn toàn bộ 3 năm theo Hb máu trước ñiều trị cũng không có ý nghĩa thống kê. Ngược lại, nồng ñộ Hb/máu trong quá trình ñiều trị lại có giá trị tiên lượng. Sống còn không bệnh 3 năm ñối với các trường hợp có Hb máu trong lúc ñiều trị < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl và ≥ 12 g/dl lần lượt là 33,3%; 60,6%; 65,9%; và 75,7% (p=0,003). Sống còn toàn bộ 3 năm ñối với các trường hợp có Hb máu trong lúc ñiều trị < 8 g/dl; 8 – 10 g/dl; 10 – 12 g/dl và ≥ 12 g/dl lần lượt là 33,3%; 72,7%; 65,7%; và 84,2% (p=0,000). Tương tự, nồng ñộ Hb máu tính chung trong suốt quá trình ñiều trị lại có ý nghĩa lên sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ. Như vậy, nồng ñộ Hb máu trong quá trình ñiều trị quan trọng hơn Hb máu trước khi ñiều trị. Do ñó, việc bồi hoàn máu nâng Hb trước ñiều trị và duy trì nồng ñộ Hb máu trong lúc ñiều trị rất cần thiết. Khi phân tích ña biến Hb máu không có giá trị tiên lượng ñộc lập. Giai ñoạn bệnh và hạch chậu trên siêu âm là hai yếu tố tiên lượng ñộc lập. Kích thước bướu có giá trị thống kê tiến về hướng tiên lượng ñộc lập tuy nhiên không ñủ ý nghĩa (bảng 6). Chính kích thước bướu lớn, giai ñoạn trễ gây chảy máu nhiều và kéo dài, là nguyên nhân của thiếu máu và cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất của tiên lượng. Các nghiên cứu trước ñây gợi ý nồng ñộ Hb máu trong quá trình xạ trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn tiến xa là yếu tố tiên lượng ñộc lập dự báo sống còn và kiểm soát tại chỗ(9,11,12,19,27). Tuy nhiên, gần ñây quan niệm này có thay ñổi, giá trị tiên lượng của nồng ñộ Hb máu trước ñiều trị không rõ(7). Hầu hết các nghiên cứu ghi nhận nồng ñộ Hb trước ñiều trị là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa chỉ trên phân tích ñơn biến nhưng không có ý nghĩa tiên lượng ñộc lập trên phân tích ña biến(5,11,12,24,34). Cơ chế tại sao thiếu máu liên quan ñến tiên lượng xấu chưa ñược hiểu rõ hoàn toàn nhưng có thể liên quan ñến sự thiếu oxy tại bướu(5,10,14,15,16,20,32). Có nhiều bằng chứng cho thấy những bướu thiếu oxy có tiên lượng xấu hơn bướu không thiếu oxy(4). Thiếu oxy tại bướu làm cho bướu kháng với xạ trị và một số tác nhân hóa trị muốn có hiệu quả gây ñộc tế bào cần có sự cung cấp ñầy ñủ oxy ở mô(13). Ngưỡng hemoglobin lý tưởng ñể giúp tưới máu ñầy ñủ cho bướu trong ung thư cổ tử cung chưa ñược nghiên cứu nhưng hầu hết các tác giả cho là khoảng 12 – 14 g/dL(38). Girinski và cộng sự ñánh giá tương quan giữa thiếu máu và ñiều chỉnh thiếu máu trong ung thư cổ tử cung tại Canada gồm 605 bệnh nhân ñược xạ trị ñơn thuần (89%) hay hóa xạ trị ñồng thời (11%)(12). Sống còn 5 năm có khác biệt ñáng kể theo ngưỡng hemoglobin thấp nhất ñược ño mỗi tuần trong suốt quá trình ñiều trị. Sống còn không bệnh 5 năm là 74%, 52% và 45% tương ứng nồng ñộ hemoglobin thấp nhất là > 12, 11 - 12, và < 11 g/dL. Điều chỉnh thiếu máu bằng truyền máu (nâng Hb ≥ 12 g/dL) giúp cải thiện tiên lượng và kết quả ñiều trị giống như những bệnh nhân có nồng ñộ Hb máu bình thường. Một số nghiên cứu khác gợi ý việc duy trì nồng ñộ Hb trong suốt quá trình xạ trị bằng cách truyền hồng cầu hay sử dụng những chất kích thích sinh hồng cầu (ESA) có thể giúp cải thiện tiên lượng(1,12,19,25) nhưng ñiều này chưa ñược ñánh giá trong những thử nghiệm lâm sàng tiền cứu ngẫu nhiên có phân tích ña biến. Hơn nữa, cũng có ghi nhận sử dụng những chất kích thích sinh hồng cầu ñể nâng ngưỡng Hb lên > 12 g/dL ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung có thể làm giảm sống còn(4). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 482 Cho ñến nay chỉ có một thử nghiệm lâm sàng tiền cứu ngẫu nhiên ñánh giá tác ñộng của việc truyền hồng cầu ñiều chỉnh thiếu máu trong quá trình ñiều trị ung thư cổ tử cung ñược thực hiện vào ñầu những năm 1960 tại Canada. Bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai ñoạn tiến xa ñược chia ngẫu nhiên trước ñiều trị vào nhóm truyền máu (với mục ñích duy trì Hb > 12 g/dL) hay nhóm kiểm soát (không truyền máu trừ khi nồng ñộ Hb xuống < 10 g/dL) trong quá trình xạ trị. Tuy nhiên, chỉ có 38 trong số 66 bệnh nhân ở nhóm truyền máu có ñược truyền máu do tự hồi phục ñủ máu ngay trước ñiều trị, trong khi ñó 25 trong số 66 bệnh nhân lúc ñầu ở nhóm kiểm soát cuối cùng lại ñược truyền máu do nồng ñộ Hb xuống thấp dưới 10g/dL trong quá trình ñiều trị. Không có khác biệt về sống còn ở 2 nhóm. Phân tích kỹ hơn ở mỗi nhóm cho thấy những bệnh nhân ñược truyền máu trong quá trình ñiều trị trong nhóm truyền máu lại có tái phát tại chỗ cao hơn những bệnh nhân trong nhóm kiểm soát bị thiếu máu phải truyền máu. Nghiên cứu này bị phê phán vì kết thúc sớm (chỉ có 132 bệnh nhân), chỉ phân tích ñơn biến, không phân tầng bệnh nhân theo giai ñoạn và kích thước bướu(4). Nhóm Ung thư Phụ khoa (GOG) ñánh giá lợi ích của việc nâng nồng ñộ Hb qua thử nghiệm lâm sàng GOG 0191. Trong thử nghiệm này, bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai ñoạn tiến xa tại chỗ, hóa xạ trị ñồng thời với Cisplatin ñược chia ngẫu nhiên vào nhóm duy trì nồng ñộ Hb mức 10 g/dL so với ñiều trị mạnh tay nâng ngưỡng Hb ñến 12 – 13 g/dL bằng cách truyền máu hay ESA(33). Nghiên cứu phải ñóng sớm vì gia tăng biến chứng viêm tĩnh mạch do huyết khối ở nhóm truyền máu/dùng ESA (xảy ra ở 11/57 bệnh nhân, so với 4/52 bệnh nhân nhóm kiểm soát). Không bệnh nhân nào tử vong vì viêm tĩnh mạch do huyết khối. Tuy nhiên, tỉ lệ sống còn bệnh không tiến triển (58% so với 66%) và sống còn toàn bộ (60% so với 74%) sau 3 năm ở nhóm dùng ESA ñều thấp hơn nhóm kiểm soát. Nhiều báo cáo cho thấy có gia tăng viêm tĩnh mạch do huyết khối ở những bệnh nhân ñiều trị ESA, ñặc biệt nguy cơ cao nhất ở những bệnh nhân dùng ESA ñể tăng ngưỡng Hb trên 12 g/dL(1,6,21). Kết quả từ nghiên cứu GOG 0191, cùng với những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác gợi ý kiểm soát tại chỗ và sống còn có thể thấp hơn ở những bệnh nhân ñược dùng ESA kèm với xạ trị hay hóa xạ trị ñồng thời nên phải thận trọng trên lâm sàng khi nâng ngưỡng Hb trên 12 g/dL. Đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung ñược dùng erythropoietin ñể nâng Hb về ngưỡng bình thường thì kết quả kiểm soát tại chỗ và sống còn kém ñi. Những hướng dẫn ñiều trị sử sụng ESA của Hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), Hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH), và NCCN ñều khuyến cáo chỉ sử dụng ESA hạn chế ở những bệnh nhân có ngưỡng Hb trước ñiều trị ≤ 10 g/dL(25,29,30). KẾT LUẬN Thiếu máu thường gặp trong ung thư cổ tử cung lúc mới nhập viện cũng như trong quá trình ñiều trị. Tỉ lệ thiếu máu trước ñiều trị là 50,6% trong ñó có 11,9% thiếu máu vừa ñến nặng. Trong lúc ñiều trị có 54,8% bệnh nhân thiếu máu trong ñó thiếu máu vừa và nặng là 12,1%. Thiếu máu thường gặp trong các trường hợp bướu lớn, giai ñoạn IIIB. Nồng ñộ Hb máu trong lúc ñiều trị có giá trị tiên lượng quan trọng hơn nồng ñộ Hb máu trước ñiều trị. Các trường hợp có Hb không thiếu máu (Hb máu duy trì trên 12 g/dl) có sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 3 năm lên ñến 75,7% và 84,2% cao hơn hẳn những trường hợp có thiếu máu nặng (Hb < 8 g/dl) có sống còn không bệnh và toàn bộ 3 năm chỉ là 33,3% và 33,3%. Tuy nhiên Hb máu trước hay trong lúc ñiều trị không là yếu tố tiên lượng ñộc lập trên phân tích ña biến. Tình trạng thiếu máu cần ñược ñánh giá trước ñiều trị, theo dõi thường xuyên trong lúc ñiều trị. Kịp thời ñiều chỉnh nâng Hb >10 g/dl (chủ yếu bằng truyền máu) rất cần thiết ñể nâng cao hiệu quả ñiều trị.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aapro M, Coiffier B, Dunst J, et al. Effect of treatment with epoetin beta on short-term tumour progression and survival in anaemic patients with cancer: A meta-analysis. Br J Cancer 2006;95:1467- 72. 2. Atahan IL, Onal C, Ozyar E, et al. Long-term outcome and prognostic factors in patients with cervical carcinoma: a retrospective study. Int J Gynecol Cancer 2007;17:833–42. 3. Ayhan A, Baykal C, Demirtas E, et al. A comparision of FIGO stage IB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2004;14(1):279-85. 4. De Los, Santos JF, Thomas GM, et al. Anemia correction in malignancy management: threat or opportunity?. Gynecol Oncol 2007;105:517-22. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 483 5. Dunst J, Kuhnt T, Strauss HG, et al. Anemia in cervical cancers: impact on survival, patterns of relapse, and association with hypoxia and angiogenesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56:778-82. 6. Dusenbery KE, McGuire WA, Holt PJ, et al. Erythropoietin increases hemoglobin during radiation therapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:1079-85. 7. Eifel PJ, Jhingran A, Coleman R, et al. Is anemia a cause of radiation treatment failure in patients with squamous carcinoma of the cervix?. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:S94. 8. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, et al. Laboratory Values of Clinical Importance. Harrison's principles of Internal Medicine, The McGraw-Hill Companies 17th edition 2008. 9. Ferrandina G, Distefano M, Smaniotto D, et al. Anemia in patients with locally advanced cervical carcinoma administered preoperative radiochemotherapy: association with pathological response to treatment and clinical outcome. Gynecol Oncol 2006;103:500-7. 10. Fyles AW, Milosevic M, Wong R, et al. Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer. Radiother Oncol 1998;48:149-55. 11. Girinski T, Pejovic-Lenfant MH, Bourhis J, et al. Prognostic value of hemoglobin concentrations and blood transfusions in advanced carcinoma of the cervix treated by radiation therapy: results of a retrospective study of 386 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16:37-42. 12. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999;86:1528-33 13. Harrison L, Blackwell K. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy?. Oncologist 2004;9(5):31-8. 14. Hockel M, Schlenger K, Aral B, et al. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Res 1996;56:4509-15. 15. Hockel M, Vaupel P. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects. J Natl Cancer Inst 2001;93:266-71. 16. Hockel M, Vorndran B, Schlenger K, et al. Tumor oxygenation: a new predictive parameter in locally advanced cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1993;51:141-9. 17. IARC, GLOBOCAN 2002. ( 18. IARC, GLOBOCAN 2008. ( 19. Kapp KS, Poschauko J, Geyer E, et al. Evaluation of the effect of routine packed red blood cell transfusion in anemic cervix cancer patients treated with radical radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: 58-63. 20. Knocke TH, Weitmann HD, Feldmann HJ, et al. Intratumoral pO2-measurements as predictive assay in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Radiother Oncol 1999;53:99-105. 21. Lavey RS, Liu PY, Greer BE, et al. Recombinant human erythropoietin as an adjunct to radiation therapy and cisplatin for stage IIB-IVA carcinoma of the cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;95:145-50. 22. Lê Phúc Thịnh, Vũ Ngọc Thành, Nguyễn Viết Đạt và cộng sự. Xạ trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn trễ (IIB-IVB). Y học TPHCM 1999, số ñặc biệt chuyên ñề Ung Bướu học; 3(4):270-9. 23. Lorvidhaya V, Tonusin A, Changwirit W, et al. High dose rate afterloading brachytherapy in carcinoma of the cervix: An experience of 1992 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(5):1185-91. 24. Munstedt K, Johnson P, Bohlmann MK, et al. Adjuvant radiotherapy in carcinomas of the uterine cervix: the prognostic value of hemoglobin levels. Int J Gynecol Cancer 2005;15:285-92. 25. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology at www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. 26. Nguyễn Đỗ Thuỳ Giang, Nguyễn Sào Trung, Nguyễn Quốc Trực và cộng sự. Khảo sát kết quả ñiều trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn IB-IIA sang thương ≥4 cm. Y học TPHCM 2003, chuyên ñề Ung Bướu học; 7(4):382-93. 27. Obermair A, Cheuk R, Horwood K, et al. Anemia before and during concurrent chemoradiotherapy in patients with cervical carcinoma: Effect on progression-free survival. Int J Gynecol Cancer 2003;13:633-9. 28. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 29. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of Epoetin in Patients With Cancer: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20(19): 4083-107. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 484 30. Scrijvers D, Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: ESMO Recommendations for use. Annals of Oncology 2009; 20 (Suppl 4): iv159–iv161. 31. Sood BM, Gorla G, Gupta S, et al. Two fractions of high dose rate brachytherapy in the management of cervix cancer: Clinical experience with and without chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(3):702-6. 32. Sundfor K, Lyng H, Trope CG, et al. Treatment outcome in advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix: relationships to pretreatment tumor oxygenation and vascularization. Radiother Oncol 2000;54:101-7. 33. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, et al. Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dL with erythropoietin vs above 10.0 g/dL without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation and Cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008;108:317- 25. 34. Thomas G. The effect of hemoglobin level on radiotherapy outcomes: the Canadian experience. Semin Oncol 2001;28:60-7. 35. Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Văn Tiến, Nguyễn Quốc Trực và cộng sự. Kết quả ñiều trị và các yếu tố tiên lượng ung thư cổ tử cung giai ñoạn IB-IIA. Y học TPHCM 2008; 12(4): 331-9. 36. Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Viết Đạt, Dương Đức Huỳnh và cộng sự. Điều trị ung thư cổ tử cung giai ñoạn IIB-IIIB. Y học TPHCM 2003; 9(4):531-9. 37. Trần Văn Bé. Các chỉ số huyết học người bình thường tại thành phố Hồ Chí Minh. Huyết học lâm sàng. Nhà xuất bản Y học 1998. 38. Vaupel P, Thews O, Mayer A, et al. Oxygenation status of gynecologic tumors: what is the optimal hemoglobin level?. Strahlenther Onkol 2002;178:727-33. 39. Wong FCS, Tung SY, Leung TW, et al. Treatment results of high dose rate remote afterloading brachytherapy for cervical cancer and retrospective comparison of two regimen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(5):1254–64. 40. Yeung AR, Amdur RJ, Morris CG, et al. Long term outcome after radiotherapy for FIGO stage IIIB and IVA carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(5):1445-50.