Giáo trình Dược lý học - Chương 1: Dược lý đại cương

1 Chương I : Dược lý đại cương 1. Một số kháiniệm cơ bản - Dược lý học (pharmacology) và đối tượng của môn học. - Thuốc (Drugs) - Các loại thuốc (5loại) trong đó ten hoá học hay tên hoá chất là quan trọng hơn cả . - Nguồn gốc của thuốc - Dược lý học thực nghiệm (exprimental pharma cology) - Dược lý lâm sàng (clinical pharma cology) - Dược lý y học (Medical pharma cology) Dược lý học bao gồm: - Dược lực học (Pharmacodynamics) - Dược động học ( Pharmaco kinetics) Những khái niệm khác (các phạm vi nghiên cứu chuyên biệt ) - Dược lý thời khác (Chronopharmacology) - Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) - Dược lý cảnh giác (Pharmaco vigilance) 2. Mục tiêu môn học - Hiểu trình bầy và giải thích được các tác dụng chính và cơ chế tác dụng, những áp dụng lâm sàng cảu các thuốc đại diện cho từng nhóm thuốc. - Nắm chắc tác dụng phụ-độc tính –tai biến của các thuốc và cách đề phòng và sử trí. - Kê được đơn thuốc đúng nguyên tắc (chuyên môn – pháp lý). 2 3. Sơ đồ tóm tắt quá trình chích yếu (các bước giai đoạn) nguyên cứu một phân tử dùng làm thuốc trong y học (dùng chữa bệnh cho người). Bài: 1 Nhắc lại quá trình dược động học (pharmacokinetics) Các mục tiêu học tập Các vấn đề chính : - Vận chuyển thuốc qua màng tế bào sinh học. - Hấp thu thuốc. - Phân phối thuốc - Chuyển hoá thuốc - Thải trừ thuốc. Sơ đồ về vận chuyển thuốc trong cơ thể. H/c có nguồn gốc tự nhiên Các hợp chất tổng hợp (bán tổng hợp) có tác dụng sinh học NC tìm hoạt chất NC thực vật học NC dạng bào chế Xác định c/thức NC lý hóa tính NCDL thực nghiệm NCDL lâm sàng NC áp dụng lâm sàng 3 Ngăn trung tâm (máu) Ngăn ngoại vi (mô) Hấp thu (ngoài Thuốc-protein đường tiêm) + protein Thuốc Thuốc (T’) Tiêm tĩnh mạch M Thải trừ Dự trữ T T + Receptor Tác dụng Chuyển hóa Chất chuyển hóa (metobolit) M 1. Vận chuyển thuốc * Vận chuyển thuốc qua màng sinh học phụ thuộc vào. + Đặc tính lý – hoá của thuốc - Các phân tử dùng làm thuốc thường có trọng lượng phân tử nhỏ ≤ 600, có bản chất là broe yếu – acid yếu (có khả năng phân ly choiva các anion và proton H+ - Chỉ có như thế mới có thể gắn vào receptor đặc hiệu + Các thuốc phải được bào chế dưới dạng khác nhau và cần có hệ số phân phối hợp lý để được hấp thu. + Hằng số phân ly (pKa), dùng cho cả acid và base; pKa =-logK base có pKa lớn và base mạnh, acid có pK lớn là acid yếu. Ví dụ: Base yếu pKa Acid yếu pKa Resepin 6,6 Acid salisylic 3,00 Codein 7,9 Acid acety salisylic 3,49 Quinin 8,4 Sulfx diazin 6,48 Procain 8,8 Bacbital 7,91 Atropin 9,65 Acid boric 9,24 Tóm tắt điều kiện để một thuốc dễ được hấp thu cần có 3 điều kiện - TLPT thấp. - Ýt bÞ ion ho¸ (pK/pH) - Hệ số phân tử L/N hợp lý 4 * Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng tế bào sinh học: 1. lọc (filtration) - Khái niệm - ống dẫn màng có kích thước nhỏ (4 – 40Ao - Một thuốc muốn chui qua ống dẫn cần có kích thước nhỏi (hay TLPT thấp tan được trong nước, không có tan trong lipid. Cần có sự chênh lệch áp lực thuỷ tinh. 2. Khuyếch tán thụ động (passive diffusion) - Khái niệm điều kiện. - ít bị ion hoá - Có nồng độ cao ở bề mặt màng - Có hệ thống phân bố L/N hợp lý. - Chất ion hoá sẽ được làm tan trong nước, chất không ion hoá sẽ được làm tan trong mỡ. - Đối với base yếu, acid yếu: ở phương thức v/c này phụ thuộc vào pKa và pH môi trường Đây là cơ sở khoa học để ứng dụng trong lâm sàng để điều trị ngộ độc cấp tính (thay đổi điều kiện pK) - Riêng đối với thuốc là chất khí : khuyếch tán từ phế nang vào máu phụ thuộc vào áp xuất riêng phần của chất khí/máu. 3. Vận chuyển tích cực (acive transport) Hai hình thái dưới nhóm : Vận chuyển thuận lợi (ví dụ glucose) Vận chuyển tích cực thực thụ. Đặc điểm: - Có tính bão hoà - Có tính đặc hiệu - Có tính cạnh tranh - Có tính bị ức chế. Trong phần này cần tư duy làm như thế nào để làm tăng/giảm ở các quá trìh trên. * Sơ đồ vận chuyển thuốc qua màng sinh học như sau * Sơ đồ vận chuyển thuốc qua màng sinh học như sau: 5 C C C C ATP Khuyếch tán Lọc qua năng lượng thụ động ống dẫn Vận chuyển Vận chuyển thuận lợi tích cực 2. HÊp thu thuèc (Absorption) ­ Qu¸ tr×nh hÊp thu thuèc trong c¬ thÓ (tõ n¬i tiÕp nhËn vµo tuÇn hoµn chung ng¨n trung t©m)***®Õn c¸c m« (ng¨n ngo¹i vi), ®Ðn c¬ quan ®Ých, m« ®Ých, n¬i thuèc cã t¸c dôngd­îc lùc. ­ HÊp thu thuèc phô thuéc vµo: VÒ phÝa thuèc : ­ §é hoµ tan ­ Nång ®é thuèc t¹i bÒ mÆt mµng. VÒ phÝa c¬ thÓ : ­ TuÇn hoµn (t­íi m¸u t¹i n¬i hÊp thu) ­ DiÖn tÝch hÊp thu –thêi gian hÊp thu ­ pH m«i tr­êng t¹i chç hÊp thu (¶nh h­ëng ®Õn nång ®é ph©n ly­®é tan cña thuèc ). ­ Kh¸i niÖm : chuyÓn thuèc qua gan lÇn ®Çu (firs pass metabolsm). Ph­¬ng thøc hÊp thu thuèc theo c¸c ®­êng ®­a thuèc kh¸c nhau. So s¸nh ®­êng ®­a thuèc Theo èng tiªu ho¸ Ngoµi èng tiªu ho¸ (tiªm) *¦u ®iÓm ­ Sinh lý nhÊt ­ ThuËn tiÖn nhÊt ­ Kinh tÕ nhÊt ­ Sinh kh¶ ®éng tèt h¬n, ch¾c ch¾n h¬n. ­ KiÓm so¸ ®­îc liÒu ®é/®¸p øng. ­ T¸c dông nhanh, dïng cÊp cøu kÞp Nồng độ màng lipoprotein thuốc (lopd kép) T T VT V VT V 6 thêi. *Nh­îc ®iÓm ­Sinh kh¶ dông thÊt th­êng ­T¸c dông xuÊt hiÖn chËm ­ChÞu ¶nh h­ëng cña nhiÒu yÕu tè t­¬ng t¸c thuèc , thuèc (enzym), ®é rçng d¹ dµy nhu ®éng èng tiªu ho¸ ­Nhµo trén thøc ¨n ­KÝch thÝch èng tiªu ho¸ (mét sè thuèc uèng. ­ Ph©n tÝch ®Ó th©y ®­îc nh÷ng yÕu tè ¶nh h­ëng vÒ phÝa thuèc vµ vÌ phÝa c¬ thÓ khi hÊp thu thuèc theo c¸c ®­êng kh¸c víia môc ®Ých ®iÒu trÞ t¹i chç vµ toµn th©n (nh­ c¸c thuèc dïng ngoµi da , nhá m¾t, qua phæi, d¹ng phn s­¬ng, ®¹t..) Ph©n phèi thuèc ­ CÇn n¾m v÷ng: khi thuèc vµo tuÇn hoµn chung sÏ tån t¹i ë hai d¹ng: + D¹ng tù do: cã t¸c dông d­îc lý, ®Õn m« ®Ých, c¬ quan ®Ých. + D¹ng g¾n víi protein huyÕt t­¬ng, t¹m th× ch­a cã t¸c dông d­îc lý, ch­a bi chuyÓn ho¸, ch­a bÞ th¶i trõ. ­ Th«ng th­êng c¬ thÓ ®­îc “chia lµm 3 ng¨n” (khoang) nh­ sau: Ng¨n trung t©m Ng¨n ngo¹i vi 1 C¬ quan ®­îc t­íi m¸u nhiÒu: tim, thËn, gan, n·o, phæi HuyÕt t­¬ng C¬ quan, m« ®­îc t­íi m¸u Ýt: mì, da, c¬ 7 ­ C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn ph©n phèi thuèc + VÒ phÝa c¬ thÓ : tÝnh chÊt mµng tÕ bµo . Sè l­îng – vÞ trÝ g¾n ®­îc thuèc . pH m«i tr­êng + VÒ phÝa thuèc : TLPT . HÖ sè ph©n bè lipid/n­íc . §é ph©n ly (acid – base) . ¸i lùc g¾n thuèc – Receptor G¾n thuèc protein huyÕt t­¬ng C¸c vÊn ®Ò mµ Hv cÇn tr×nh bÇy lµ. . VÞ trÝ g¾n. . Tû lÖ g¾n. . C¸c yÕu ¶nh h­ëng : sè l­îng vÞ trÝ g¾n Nång ®é ph©n tö c¸c protein ¸i lùc g¾n (h»ng sè g¾n thuèc) ý nghÜa : ­ G¾n lµmdÔ hÊp thu – gi¶m th¶i trõ ­ Lµ kho dù tr÷ thuèc ­ T¹o tr¹ng th¸i cÇn b»ng ®éng ­ NhiÒu thuèc cïng g¾n –g©y tranh chÊp ­ ®Èy mét thuèc kia ra, g©y t¨ng t¸c dông, t¨ng ®éc tÝnh ­ Dïng liÒu tÊn c«ng ®Ó b·o hoµ vÞ trÝ g¾n – sau ®ã dïng liÒu duy tr× ­ Cã bÖnh lý lµm gi¶m protein huyÕt t­¬ng , cÇn gi¶m liÒu thuèc Sù ph©n phèi l¹i Víi thuèc tan nhiÒu trong lipid. VÝ dô: ­ G©y mª b¨ng pentotal (thiopental) khëi mª nhanh ­ §¹t nång ®é ­ ®é tèi ®a trong n·o nhanh ­ KhuyÕch t¸n vµo m« mì nhiÒu – nång ®é thuèc nµy gi¶m nhanh(duy tr× ng¾n) 8 ­ Lóc ngõng thuèc, tõ m« mì thuèc ®­îc nh¶ ra, g©y t¸c dông kÐo dµi (giÊc ngñ thø ph¸t). Mét sè h×nh th¸i ph©n phèi thuèc §Æc biÖt * Ph©n phèi vµo m« thÇn kinh trung ­¬ng. ­ Ph­¬ng thùc/vËn chuyÓn qua 3 hµng rµo. . M¸u n·o (®Æc ®iÓm gi¶i phÉu c¸c cÊu tróc cã thÓ vËn chuyÓn theo c¸ch nµy) . M¸u ­ dÞch n·o tuû . DNT – M« thÇn kinh TW ­ C¸c yÕu t« ¶nh h­ëng . VÒ phÝa thuèc : ­Møc ®é g¾n T­P ­ Møc ®é ion ho¸ (pH, pKa) [phÇn ion ho¸] vËn chuyÓn tÝch cùc. ­ HÖ sè L/N [phÇn kh«ng ion ho¸] ­ C¬ chÕ thô ®éng T tan m¹nh kh«ng cã hµng rµo * VÒ phÝa c¬ thÓ : ­ Løa tuæi (trÎ nhá vµ s¬ sinh) ­ Tr¹ng th¸i bÖnh lý (viªm) ­ KÕt qu¶ qu¸ tr×nh trªn : * VÒ phÝa thuèc : T tan m¹nh trong lipid – vµo nhanh – ra nhanh T ion ho¸ nhiÒu , hoÆc khã tan trong lipid khã vµo T amin bËc 3 vµo ®­îc T amin bËc 4: kh«ng vµo (cÊu tróc “cång kÒnh”) ­ C¸ch t¸c ®éng : thay ®æi pH, vÝ dô ngé ®éc banbital cÇn kiÒm ho¸ m¸u b»ng c¸ch truyÒn natribicarbonat (uèng) pH t¨ng lªn 7,6 >DNT lµm cho d¹ng ion ho¸ trong huyÕt t­¬ng t¨ng ; ®iÒu trÞ ngé ®éc * VËn chuyÓn ph©n phèi thuèc qua rau thai. ­ Ph­¬ng thøc: Gi¶i phÉu: cÇn tån t¹i hµng rµo. D­îc lý: kh«ng tån t¹i hµng rµo VÒ phÝa thuèc : 9 T tan trong lipid: khuyÕch t¸n thô ®éng (mª) C¸c ion, acid amin vËn chuyÓn tÝch cùc. Èm bµo (huyÕt t­¬ng cña mÑ) ­KÕt qu¶ : NhiÔm ®éc thuèc qua nhau thai C¸c cÊu truc¸ cång kÒnh: amomi bËc 4, TLPT lín kh«ng qua ®­îc ChØ cã T tù do míi sang m¸u con. Rau thai cã chøa mét sè enzym chuyÓn ho¸ thuèc b¶o vÖ con khái bÞ nhiÔm ®éc. * TÝch luü thuèc (accmudation) ­ Mét sè cÊu tróc g¾n ®­îc vµo m« mì , m« li©n kÕt. ­ Mét sè cÊu tróc tham gia vµo qu¸ tr×nh vËn chuyÓn tÝch cùc kÐo T vµo mét sè lo¹i tÕ bµo , t¹o nång ®é cao ë ®ã (m« c¬).