Hiện tượng kháng có liên quan đến tiến trình chậm làm sạch ký sinh trùng Plasmodium Falciparum sau điều trị thuốc dihydroartemisinin‐piperaquine tại một vùng sốt rét lưu hành có giao lưu biên giới Campuchia, 2013

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng  247 HIỆN TƯỢNG KHÁNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH   CHẬM LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM  SAU ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE   TẠI MỘT VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH CÓ GIAO LƯU BIÊN GIỚI  CAMPUCHIA, 2013  Huỳnh Hồng Quang*, Nguyễn Văn Chương*  TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Sốt rét (SR) hiện vẫn là vấn đề y tế công cộng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, kể cả Việt  Nam. Sự xuất hiện kháng thuốc artemisinins do Plasmodium falciparumtại Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và  Mianma gần đây có thể đe dọa chiến lược loại trừ và các thành quả vốn đạt được trong phòng chống sốt rét.   Mục  tiêu: Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐piperaquine  (DHA‐PPQ) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.   Phương pháp: Thiết kế thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng đánh giá hiệu lực theo phân loại  của Tổ chức Y tế thế giới: Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất  bại lâm sàng muộn (LCF), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) và tỷ lệ ký sinh trùng dương tính ngày D3 như  một chỉ điểm kháng thuốc.   Kết quả: Toàn bộ dữ liệu cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của DHA‐PPQ là 100%, không có ca thất bại điều trị sớm  (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng  ngày D3 là 26,1% như một chỉ điểm nguy cơ kháng thuốc cao (thông qua đường cong làm sạch ký sinh trùng).   Kết luận: Hiệu lực thuốc DHA‐PPQ rất cao, lý tưởng cho điều trị sốt rét do P. falciparum, nhưng sự làm  sạch ký sinh trùng chậm đáng kể sau điều trị DHA‐PPQ, cho thấy hoặc là đã xuất hiện kháng thuốc DHA‐PPQ  tại điểm Đăk Nông, hoặc lan rộng kháng thuốc đến điểm này từ nguồn biên giới Campuchia. Phác đồ thuốc này  cần phải giám sát hiệu lực để có thay đổi chính sách thuốc tốt hơn. Điều này cho thấy cần có những nỗ lực ngăn  chặn kháng theo Hướng dẫn của Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu.   Từ khóa: Plasmodium falciparum, kháng thuốc, hiệu lực.  ABSTRACT  DRUG RESISTANCE ASSOCIATED WITH DELAYED CLEARANCE OF PLASMODIUM  FALCIPARUM FOLLOWING DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE TREATMENT   IN MALARIAL ENDEMIC ZONE IN THE VIETNAM‐CAMBODIA BORDER, 2013  Huynh Hong Quang, Nguyen Van Chuong   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 6‐ 2014: 247 ‐ 252  Background: Malaria  in  the  tropics and  subtropics  regions,  including Vietnam,  remains a public health  problem. The recent emergence of artemisinin resistant Plasmodium falciparum malaria in Cambodia, Thailand,  Vietnam, and Myanmar (WHO, 2013) could threaten the prospects of malaria elimination and the achievements  in malaria control program.   Objectives: The  study aims  to determine whether  the  efficacy of dihydroartemisinin‐piperaquine  (DHA‐ * Viện Sốt rét KST‐CT Quy Nhơn  Tác giả liên lạc: Ts. Huỳnh Hồng Quang    ĐT: 0905103496  Email: huynhquangimpe@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 248  PPQ) for the treatment of patients with uncomplicated P. falciparum malaria in an endemic zone on the Vietnam‐ Cambodia border.   Methods: A non‐randomized  controlled  clinical  trial  of  in vivo was  applied. Outcome  of  treatment was  defined  according  to  WHO  classification,  including  primary  outcome  of  ACPR  (Adequate  clinical  and  parasitological  response),  ETF  (Early  treatment  failure),  LTF  (Late  treatment  failure,  including  LPF_Late  parasitological failure and LCF_Late clinical treatment) and secondary outcome of proportion of positive asexual  parasite on day 3 as an indirect clinical resistant marker.   Results: The overall data showed that the cure rate of DHA‐PPQ was 100% in Daknong sentinel, without  case  in ETF, LCF, and LPF. Particularly, with 26.1% positive parasite on or after D3 after commencement of  ACTs treatment as indirect clinical marker for resistance high risk (by parasite clearance slope).   Conclusion: DHA‐PPQ was efficacious and  it seemed as a potential candidate  for  first‐line  treatment of  uncomplicated P. falciparum malaria. Delayed Plasmodium falciparum clearance following DHA‐PPQ treatment  suggested the emergence of DHA‐PPQ resistance in Daknong, Vietnam or the spread of it from Cambodia to this  location. Therefore, the efforts to prevent resistance according to the Worldwide Antimalarial Resistance Network  guidelines are needed.   Key words: Plasmodium falciparum, drug resistance, efficacy  ĐẶT VẤN ĐỀ  Sốt rét  ‐ bệnh  truyền nhiễm  tiếp  tục đe dọa  đến nhân loại với gánh nặng bệnh tật và tử vong  cao hàng năm. Thành công của phòng chống sốt  rét không  thể không kể đến sự đóng góp quan  trọng  của  thuốc  có  hiệu  lực  cao(7).  Thuốc  phối  hợp  có  gốc  artemisinin  (ACTs_artemisinin  combination therapies) là lựa chọn đầu tay trong  điều  trị  SR do Plasmodium  falciparum đa  kháng  thuốc, góp phần giảm đi con số tử vong và tỷ lệ  chuyển sang sốt rét ác tính đáng kể do đặc tính  thuốc  tác động nhanh  trên  thể vô  tính và phân  liệt. Song, gần đây xuất hiện chủng P. falciparum  kháng thuốc artemisinine tại các vùng biên giới  Việt Nam ‐ Campuchia ‐ Thái Lan ‐ Mianma như  một mối đe dọa quan trọng(7), có thể làm thất bại  nhiều  thành  quả  đạt  được  trước  đây  và  sẽ  là  thách  thức  lớn  trong quản  lý ca bệnh do  thuốc  mới  và  vắc‐xin  vẫn  còn  đang  trong  giai  đoạn  nghiên cứu.   Nhiều kinh nghiệm cho thấy kháng thuốc sẽ  dẫn đến rút ngắn tuổi thọ thuốc, nếu không áp  dụng  các biện pháp ngăn  chặn  thì việc  đầu  tư  phát triển thuốc mới là vô nghĩa. Việt Nam chia  sẻ một dải dài biên giới Campuchia – quốc gia  tập  trung chủng P.  falciparum  đa kháng, nên sẽ  có “cơ hội” chia sẻ và  lan rộng động  lực kháng  thuốc  sớm. Do vậy, việc nghiên  cứu phát hiện  sớm  thực  trạng  nhạy  kháng  thuốc  là  cần  thiết  nhằm thay đổi chính sách thuốc quốc gia(1,2). Đề  tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu  lực  thuốc  phối  hợp  dihydroartemisinin‐ piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum  chưa biến chứng.  ĐỐI  TƯỢNG ‐  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Địa điểm và thời gian  Địa điểm: xã Đăk Drong và Cư Knia, huyện  Cư Jut, tỉnh Đăk Nông;   Thời gian: từ tháng 3/2013 ‐ 12/2013.  Thiết kế nghiên cứu  Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự  chứng  theo  đề  cương Mạng  lưới  kháng  thuốc  toàn cầu (WWARN, 2012)(6).  Cỡ mẫu  Trong nghiên  cứu này,  tỷ  lệ  thất bại  thuốc  phối hợp DHA‐PPQ theo một nghiên cứu trước  đây  là 10%, thì tỷ  lệ thất bại  lâm sàng quần thể  ước  tính  là p  (10%), CI: 95%,  độ  chính xác  (d):  10%. Khi  đó  cỡ mẫu  tối  thiểu  cần  nghiên  cứu  đánh giá: n  50 bệnh nhân.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng  249 Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ(5,6)  Tiêu chuẩn chọn  Các bệnh nhân tuổi từ 15 trở lên đến dưới 70  tuổi,  nhiễm  đơn  loài  P.  falciparum, mật  độ  ký  sinh  trùng  sốt  rét  (KSTSR)  thể  vô  tính  P.  falciparum  trong máu  từ 1.000  ‐ 100.000/μl máu,  nhiệt  độ  nách  hoặc  tai  ≥  37,5°C  hoặc  nhiệt  độ  dưới lưỡi/ đại tràng ≥ 38°C, chưa dùng một loại  thuốc SR nào (kiểm tra qua thử nước tiểu), bệnh  nhân,  hoặc  người  thân,  hoặc  giám  hộ  đồng  ý  hợp tác nghiên cứu.  Tiêu chuẩn loại  Phụ nữ đang có thai, hoặc đang cho con bú,  người  đang  có  bệnh  rối  loạn  tâm  thần  kinh,  động kinh, nôn mửa, tiêu chảy  trầm trọng hoặc  thể  trạng không hấp  thu được  thuốc, sốt rét có  biến chứng hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng phối  hợp. Nhiễm  sốt  rét phối hợp P.  falciparum  + P.  vivax hoặc  loài  khác,  bệnh  nhân  đã  dùng  TSR  hoặc kháng sinh có hoạt tính chống sốt rét trong  48 giờ trước đó.  Phân tích và xử lý số liệu  Kết quả nghiên cứu thu thập được tổng hợp,  phân tích và xử lý theo phần mềm in vivo phiên  bản 7.1 Pascal Ringwald, TCYTTG (2009).  Thời gian  sạch KSTSR  (được  định nghĩa  là  khoảng thời gian tính bằng giờ kể từ liều điều trị  đầu  tiên cho đến khi xét nghiệm có 2  lam máu  liên tiếp âm tính với thể vô tính P. falciparum).  Đánh giá về mặt hiệu lực theo Tổ chức Y tế thế giới (2009)  Bảng 1: Phân loại kết quả về đánh giá hiệu lực thuốc (TCYTTG, 2009)  Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị theo tiêu chuẩn TCYTTG (2009) Thất bại điều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure) Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D1, xuất hiện D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR trong máu KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 đi kèm thân nhiệt ≥ 37,5ºC KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với mật độ KSTSR ngày D0 Thất bại điều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure), Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure) Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ D4 đến D42 với sự có mặt của KSTSR trong máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước đó Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37,5ºC hoặc có tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp đến trung bình ở bất kỳ ngày nào từ D4 đến D42, không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước đó Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure) Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 đến D42 và thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước đó. Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response) - Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D42, bất luận nhiệt độ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó. KẾT QUẢ  Đặc  điểm  chung  về  lâm  sàng  và  cận  lâm  sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu.  Về mặt lâm sàng, phần lớn số ca có sốt hoặc  có  tiền  sử  bị  sốt  trong  48  giờ  trước  khi  vào  nghiên cứu, lần lượt 58,7% và 34,8%; thân nhiệt  trung bình là 38,20C. Số ngày có sốt trung bình là  2,5 ngày. Số ca có lách lớn chủ yếu là độ I và độ  II chiếm 26,1%. Mật độ thể vô tính trung bình P.  falciparum là 26.274/ L máu, số ca có giao bào là  8,7%.  Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và ký sinh trùng trên  bệnh nhân nghiên cứu  Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%) Thân nhiệt (0C) - Số bệnh nhân có sốt trên 37,50C 27 (58,7%) - Số ca có sốt trong vòng 48 giờ 16 (34,8%) - Không có tiền sử/ hoặc sốt hiện tại 3 (6,5%) - Nhiệt độ trung bình bệnh nhân 38,20C Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 250  Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%) - Số ngày có sốt trung bình trước D0 2,5 (ngày) Tình trạng lách - Bệnh nhân có lách lớn 12 (26,1%) - Bệnh nhân không có lách lớn 34 (73,9%) - Bệnh nhân cắt lách toàn/bán phần 0 (0%) Mật độ thể vô tính P. falciparum - Mật độ KSTSR thể vô tính/L (TB ± ĐLC) 26.274 - Số bệnh nhân có giao bào ngày D0 4 (8,7%) - Mật độ KST thể giao bào 25 (6 - 44) Hiệu  lực  phác  đồ  DHA‐PPQ  trong  điều  trị  bệnh nhân sốt rét do P. falciparum  Hiệu lực phác đồ thuốc Dihydroartemisinine ‐  piperaquine phosphate  Bảng 3: Phân loại hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ đối  với sốt rét P. falciparum  Chỉ số đánh giá Số lượng Tỷ lệ (%) H iệu lự c ETF, LCF, LPF 0 0 ACPR 33 100% Tổng số phân tích 33 Rút khỏi nghiên cứu 1 Mất theo dõi (sau D4 - 7) 12 26,1% Tổng số nghiên cứu 46 Nhận xét: phân tích 46 trường hợp, có 1 ca rút  khỏi nghiên cứu và 12 ca mất  theo dõi  từ ngày  D4  trở  đi. Tỷ  lệ  đáp  ứng  lâm  sàng  và  ký  sinh  trùng  đầy  đủ  là  tuyệt  đối 100%  trong  số 33  ca  phân  tích  đến  42  ngày,  chưa phát hiện  ca  nào  thất bại điều trị.   Hiệu lực làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt của  thuốc DHA‐PPQ  Bảng 4: Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P.  falciparum của DHA‐PPQ  Kết quả phân tích Thông số thời gian(giá trị trung bình) Tổng số ca phân tích (n = 46) Số ngày sốt TB trước nghiên cứu 2,5 ± 1,5 ngày Mật độ KSTSR trung bình ngày D0 26.274/L (12.121 - 49.862) Thời gian sạch KSTSR trung bình (PCT) 59,5 giờ (36,2 - 79,6) Nhiệt độ cơ thể TB ngày Do 38,20C (36,2 - 40,5) Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 30,7 giờ (29,0-32,4) Nhận xét: với  46  ca  phân  tích  hiệu  lực  làm  sạch KSTSR và  cải  thiện  sốt  cho  thấy  thời gian  cắt sốt  trung bình  là 30 giờ;  thời gian  làm sạch  KST trong 36 giờ.  Bảng 5: Số ca tồn tại KSTSR P. falciparum sau 3  ngày điều trị  Kết quả phân tích Giá trị các thông số Số trường hợp tồn tại KSTSR ngày D3 12 26,1% Vô tính Số trường hợp còn tồn tại KSTSR sau D3 1 2,17% Vô tính + giao bào Nhận  xét:  Số  liệu  có  12/46  ca  sau  điều  trị  thuốc DHA‐PPQ  liệu  trình 3 ngày vẫn  còn  tồn  tại  thể vô  tính P.  falciparum và 1  ca  còn  tồn  tại  đến ngày D4 và sang D5 mới sạch hoàn toàn.   Bảng 6: Tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng thể vô tính P.  falciparum sau điều trị 3 ngày  Mã bệnh nhân Diễn tiến làm sạch KSTSR P. falciparum STT Code Tuổi D0 D1 D2 D3 D4 D5 Phác đồ DHA-PPQ (Arterakine) 1 01DNAK 52 48.006 57.901 219 16 0 0 2 06DNAK 16 38.878 9.856 920 497 26 0 3 08DNAK 45 15.450 5.228 459 28 0 0 4 10DNAK 21 35.474 4.447 200 20 0 0 5 14DNAK 27 1.762 400 48 36 0 0 6 26DNAK 18 7.781 3.500 695 60 0 0 7 29DNAK 19 10.973 1.360 620 28 0 0 8 30DNAK 19 29.580 14.440 891 24 0 0 9 33DNAK 25 62.866 26.010 2.860 420 0 0 10 35DNAK 33 37.913 5.380 560 52 0 0 11 41DNAK 25 27.314 3.013 600 28 0 0 12 44DNAK 21 94.045 11.053 1.700 52 0 0 MĐKSTSRtrung bình D0/L 34.170 11.882 814 105 2 0 Sự  tồn  tại và giảm dần mật độ KSTSR  theo  từng ngày qua mỗi 24 giờ đã giảm dần, không có  phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là ngày  D1, song tốc độ giảm chậm. Tính trung bình, mật  độ  KSTSR  thể  vô  tính  giảm  theo  từng  ngày  34.170   11.882   814   105   2   0/ mm3  máu  ngoại  vi  (từ  ngày D0  D1  D2  D3   ngày D4).  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng  251 BÀN LUẬN  Đặc điểm chung về lâm sàng và ký sinh trùng  trên nhóm nghiên cứu  Về mặt lâm sàng, nhóm bệnh nhân đưa vào  nghiên  cứu, phần  lớn  có biểu hiện  sốt hiện  tại  hoặc/ và có tiền sử bị sốt trong vòng 48 giờ trước  khi  đưa  vào  nghiên  cứu.  Số  bệnh  nhân  có  sốt  trên 37,50C hiện tại là 27 ca (58,7%), số ca có tiền  sử  sốt  trong  vòng  48  giờ  qua  là  16  (34,8%)  và  thân nhiệt  trung bình của bệnh nhân  là 38,20C.  Số ngày có sốt trung bình trước khi điều trị là 2,5  ngày,  điều  này  cho  thấy  sự  tiếp  cận  của  bệnh  nhân với cơ sở y tế vẫn còn chậm, dễ dẫn đến sốt  rét ác tính nếu không can thiệp kịp thời. Số bệnh  nhân  có  lách  lớn  chủ yếu  là  lách  độ  I và  độ  II  chiếm 26,1% và số ca có lách trong giới hạn bình  thường là 73,9%, chưa phát hiện bệnh nhân nào  cắt lách, kể cả qua siêu âm bụng kiểm tra.   Liên  quan  đến  KSTSR  thể  vô  tính  P.  falciparum, mật độ trung bình của thể vô tính  là  26.274/ L máu ngoại vi, số bệnh nhân có giao  bào  là  4  trường  hợp  (8,7%)  với mật  độ  trung  bình của giao bào thấp chỉ là 25 (6 ‐ 44), cho thấy  mật độ như thế là lý tưởng trong đánh giá hiệu  lực trên thử nghiệm in vivo và ở đây chỉ số giao  bào chỉ là thông số mô tả chứ không nhằm mục  đích  đánh  giá  hiệu  lực  của  nó  trong  việc  làm  sạch  giao  bào  vì  bản  thân  thuốc  DHA‐PPQ  không giết giao bào.   Hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ trong điều trị SR  do P. falciparum  Qua  phân  tích  đánh  giá  46  trường  hợp  P.  falciparum chưa biến chứng điều  trị bằng  thuốc  phối  hợp  arterakine,  liệu  trình  3  ngày.  Số  liệu  cũng cho thấy có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12  trường hợp mất theo dõi từ ngày D4 trở đi, điều  này cho thấy các nghiên cứu in vivo hiện nay rất  khó khăn trong vấn đề theo dõi đủ liệu trình cần  thiết tối thiểu. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh  trùng đầy đủ cao, tuyệt đối 100% trong số 33 ca  phân  tích đủ  liệu  trình đến 42 ngày, chưa phát  hiện ca nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại  lâm sàng muộn (LCF) hay thất bại ký sinh trùng  muộn (LPF).   Vì tất cả 46 ca đều theo dõi được đến D4, sau  đó mới có 12 ca mất theo dõi nên tất cả đều đưa  vào phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt  đầy  đủ. Với  46  trường hợp phân  tích hiệu  lực  làm sạch KSTSR và cắt sốt, cải thiện triệu chứng  lâm sàng cho thấy số ngày trung bình bệnh nhân  có sốt ở nhà là 2,5 ± 1,5 ngày, thân nhiệt ngày Do  là 38,20C và sau khi dùng thuốc, có thời gian cắt  sốt  khoảng  30  giờ.  Đồng  thời mật  độ  KSTSR  ngày D0 chỉ 28.244/ L, sau đó hiệu lực làm sạch  KST trong 36 giờ, nghĩa là chưa đến 2 ngày.  Trong số 46 ca, có đến 12 ca sau điều trị liều  thuốc đặc hiệu DHA‐PPQ đầu tiên kéo dài  liệu  trình 3 ngày vẫn còn  tồn  tại  thể vô  tính của P.  falciparum với nhiều mức độ khác nhau và trong  số đó có 1 ca còn tồn tại thể vô tính đến ngày D4  và sang ngày D5 mới sạch hoàn toàn thể vô tính  (ở đây không đánh giá sự làm sạch giao bào). Sự  tồn tại và giảm dần của mật độ KSTSR theo từng  ngày qua mỗi 24 giờ, không có ca nào phản ứng  tăng KSTSR  sau  điều  trị, nhất  là  từ D0  chuyển  sang ngày D1, song tốc độ giảm chậm đến ngày  D3.  Tính  trung  bình  chung,  cho  thấy  mật  độ  KSTSR thể vô tính giảm của các bệnh nhân giảm  theo từng ngày từ D0 đến D4 như sau: 34.170   11.882  814  105  2  0/ mm3 máu ngoại vi  (từ ngày D0  D1  D2  D3  ngày D4). Điều  này  chỉ  ra một  nguy  cơ  cao  phát  triển  kháng  thuốc do áp  lực  thuốc  trong vùng này  (tại chỗ)  hoặc  có  nguồn  gốc  từ  chủng  ký  sinh  trùng  Campuchia sang.  Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA‐PPQ là  hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ nhằm  thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở  đây  chỉ  ra  thuốc DHA‐PPQ  đang  sử  dụng  tại  Việt Nam như  lựa chọn ưu tiên có hiệu  lực cao  và dung nạp  tốt. Theo định nghĩa của Chương  trình sốt rét  toàn cầu của Tổ chức Y  tế  thế giới  (WHO/Global  Malaria  Programme)  và  Mạng  lưới kháng  thuốc  sốt  rét  toàn  cầu  (World wide  antimalarial  drug  resistance  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 252  Network_WWARN)  định  nghĩa  sự  tồn  tại  ký  sinh  trùng  dương  tính  ngày  D3  như  một  chỉ  điểm  lâm  sàng  gián  tiếp  kháng  thuốc  (WHO,  2011). Hơn nữa, gần  đây TCYTTG  đã  sử dụng  một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm  sạch ký sinh  trùng khi bằng chứng có hơn 10%  số  ca  còn  tồn  tại ký  sinh  trùng  ở ngày D3  sau  điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự  thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh  trùng ngày D3 và hoặc  có  tồn  tại ký  sinh  trùng  vào D7 hoặc tái phát lại sau ngày D7 trong vòng  42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ  thuốc trong máu đủ (xác định kháng). Như thế,  trong phân  tích này,  tỷ  lệ ký sinh  trùng dương  tính vào ngày D3  ≈ 21,6%  (> 10%), do  thiếu dữ  liệu phân tích về mặt dược động học cũng như  gen học để xác định các locus kháng nên những  ca này còn khẳng định các đột biến  sau khi có  kết quả phân tích từ TCYTTG(8,4).   Trong  nghiên  cứu  này  chưa  phát  hiện  ca  nào tồn tại thể vô tính sau 72 giờ có liên quan  đến bất  thường  lách, nên có  thể do một  lý do  khác,  chẳng  hạn  dung  nạp  ký  sinh  trùng  chăng? Vì  trường hợp  thất bại điều  trị có  liên  quan đến lách bất thường nên có thể khiến cho  quá trình chậm làm sạch ký sinh trùng vì lách  vốn dĩ  là  “mồ  chôn”  các  hồng  cầu  nhiễm  và  không nhiễm. Điều này có thể phù hợp với các  nghiên cứu trước đây bởi Teuscher (2010) cho  thấy sau điều trị với artesunate – dẫn suất của  artemisinins, các thể nhẫn của P. falciparum trở  nên  “ngủ” và  khoảng  0,001–1,313%  số  ca hồi  phục  phát  triển  tùy  thuộc  vào  chủng  và  liều  thuốc. Hơn nữa, trong sốt rét, các hồng cầu bị  ký  sinh  nhưng  thực  tế  không  chứa  KST  tìm  thấy  trong  hệ  thống  tuần  hoàn.  Điều  này  có  thể có sự gia  tăng nhờ vào sự  loại bỏ do  lách  với các KST  trong hồng cầu bị  tổn  thương và  nhìn thấy phần lớn hồng cầu nguyên vẹn.  KẾT LUẬN  Với hiệu  lực DHA‐PPQ hiện đang như một  thuốc ưu tiên trong điều trị SR do P.falciparum là  tuyệt đối 100%, nhưng sự tồn tại KST thể vô tính  ở thời điểm sau 72 giờ (ngày D3) cao (26,1%) sau  điều  trị  DHA‐PPQ  như  một  chỉ  điểm  kháng  thuốc cao. Do vậy, việc cần thiết là nỗ lực giám  sát  thường  quy  hiệu  lực  thuốc  tại  vùng  SRLH  như ở Đăk Nông để sớm cảnh báo về tình trạng  kháng thuốc cũng như thay đổi chính sách thuốc  theo từng giai đoạn.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung và cs. (2011). Hiệu  lực  thuốc  sốt  rét  phối  hợp  Arterakine  và  Artequick‐ primaquine  trong  điều  trị  sốt  rét  P.  falciparum  chưa  biến  chứng: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều tại  Gia Lai. 2010”. Tạp chí y học thực hành. 796. 125‐133.  2. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Li Guoqiao  và  cs.(2008).Đánh  giá  hiệu  lực  các  thuốc  phối  hợp  có  gốc  artemisinine  (ACTs)  trong  điều  trị  sốt  rét  do  P.  falciparum  chưa biến  chứng  tại vùng SRLH. miền Trung‐Tây Nguyên.  Việt Nam (2004‐2008). Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh. 12(4)28‐ 34.  3. Takala‐Harrisona  S,  Clark:    ‐  aff‐2  TG,  Jacob CG,  et al  (2013). Genetic  loci  associated with delayed  clearance  of  Plasmodium  falciparum  following  artemisinin  treatment in Southeast Asia. PNAS. 110(1) 240‐245.  4. Valecha N, et al.  (2010). An open‐label. randomised study of  dihydroartemisinin‐piperaquine  versus  artesunate  +  mefloquine  for  falciparum malaria  in Asia.  PLoS ONE 5(7):  e11880.  5. WHO  (2010). Global  report  antimalarial  drugs  efficacy  and  drugs resistance 2000‐2010. Geneva. Pp. 34‐78.  6. WHO (2011). Methods and technique for assessing exposure  to  antimalarial  drugs  in  clinical  field  studies.  Informal  consultation  organized  by  the  WHO  with  the  technical  supports of  the world wide  antimalarial  resistance network  (WWARN). Geneva. Pp. 103‐123.  7. WHO (2013). Emergency response to artemisinin resistance in  the greater Mekong subregion. Regional framework for action  2013‐2015. Geneva. Pp. 230‐254.  8. Zwang J, Ashley EA, Karema C, DʹAlessandro U, et al(2008).  Safety  and  efficacy  of  Dihydroartemisinin‐Piperaquine  in  falciparum malaria: A prospective multi  ‐  centre  individual  patient  data  analysis.  PLoS  ONE  4(7):  e6358.  doi:10.1371/journal.pone.0006358.  Ngày nhận bài báo:       9/5/2014  Ngày phản biện nhận xét bài báo:   11/6/2014  Ngày bài báo được đăng:     14/11/2014