Hiệu lực điều trị của phác đồ artesunate đơn thuần và dihydroartemisinine – piperaquine phosphate đối với sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng năm 2012

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 31 HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARTESUNATE ĐƠN THUẦN VÀ DIHYDROARTEMISININE – PIPERAQUINE PHOSPHATE ĐỐI VỚI SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG NĂM 2012 Bùi Quang Phúc*, Tạ Thị Tĩnh*, Huỳnh Hồng Quang**, Nguyễn Mạnh Hùng* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat viên và arterakin trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại một số điểm cố định. Phương pháp nghiên cứu: Áp dụng kỹ thuật nghiên cứu in vivo của WHO 28 ngày đối với artesunat và 42 ngày đối với arterakin. Kết quả: Thử nghiệm in vivo 28 ngày (WHO) để đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat đơn thuần liều 16 mg/kg trong 7 ngày tại Gia Lai và in vivo 42 ngày để đánh giá hiệu lực điều trị của Dihydroartemisinin– piperaquine phosphate (Arterakin) phác đồ 3 ngày tại Bình Thuận, Đăk Lăk, Ninh Thuận, năm 2012. Số liệu từ 144 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum điều trị Arterakin cho thấy: Arterakin vẫn có hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P. falciparum tại các điểm nghiên cứu, với tỷ lệ điều trị khỏi 100%. Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) là 1,8 ngày và thời gian cắt ký sinh trùng trung bình (PCT) là 1,7 ngày. Tỷ lệ sạch ký sinh trùng ở ngày D3 là 100% tại Bình Thuận, Đăk Lăk, Ninh Thuận. Phác đồ artesunat đơn thuần tại Gia Lai tỷ lệ điều trị khỏi là 97,4%, tỷ lệ KSTSR còn dương tính ở ngày D3 là 38,5%, và ngày D4 là 23,1%. Kết luận: Hiệu lực điều trị với sốt rét P. falciparum của artesunat tại Gia Lai vẫn cao là 97,4%, của Arterakin tại Ninh Thuận, Bình Thuận và Đăk Lăk là rất cao: 100%. Từ khóa: Hiệu lực, artesunate, arterakin. ABSTRACT EFFICACY OF ARTESUNATE MONOTHERAPY AND DIHYDROARTEMISININE PLUS PIPERAQUINE THERAPY IN THE TREATMENT FOR UNCOMPLICATED FALCIPARUM MALARIA IN VIETNAM, 2012 Bui Quang Phuc, Ta Thi Tinh, Huynh Hong Quang, and Nguyen Manh Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 31 - 35 Objectives: Assessment of Efficacy of artesunate monotherapy and Dihydroartemisinine plus piperaquine therapy in the treatment for uncomplicated falciparum malaria in Vietnam, 2012. Methods: In vivo test 28 days by WHO had been carried out in Gia Lai for evaluations the treatment efficacy of artesunate monotherapy for 7-day course (total doses 16 mg per kg) and in vivo test 42 days with Dihydroartemisinin – piperaquine phosphate (Arterakine) 3-day course regimen. Results: 144 uncomplicated falciparum malaria patients were treated by arterakin shown that: The rate of ACPR is 100% (in Ninh Thuan, Dak Lak and, Binh Thuan). The rate of cleared parasitemia at D3 is 100%. The rate of ACPR of artesunate monotherapy 7-day course regimen is 97.4% in Gia Lai. Particularly, the proportion of positive parasitemia at D3 in Phu Thien, Gia Lai province is 38.5%, and D4 is 23.1% in 2012. *Viện sốt rét KST - CT TW ** Viện sốt rét KST - CT Quy Nhơn Tác giả liên hệ: Ts. Bùi Quang Phúc, ĐT: 0983522874, Email: phucnimpe@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 32 Conclusion: Arterakine has high efficacy for P.falciparum malaria in Ninh Thuan, Dak Lak and Binh Thuan (100%). Efficacy of artesunate monotherapy 7- day is still high in Gia Lai (97.4%), Particularly, the proportion of positive parasitemia at D3 is very high: 38.5%, and D4 is 23.1% in 2012. Key words: Efficacy, Artesunate, Arterakine. ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc sốt rét điều trị ưu tiên (first line) khi bị sốt rét (SR) do P. falciparum đã được Bộ Y tế qui định gồm có: artesunat (AS), artesunat + mefloquin (AS + MEF), CV8 (năm 2003), AS, Dihydroartemisinin – piperaquine phosphate (DHA – PIP) (năm 2007) và DHA-PIP (năm 2009). Theo qui định của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), khi một thuốc SR đang sử dụng có tỷ lệ điều trị khỏi (ACPR) <90%, thì thuốc đó không được sử dụng trong cộng đồng. Chính vì vây, việc giám sát hiệu lực điều trị của các thuốc SR là việc thường xuyên, định kỳ để từ đó đưa ra các khuyến cáo về chính sách thuốc trong chương trình Quốc gia phòng chống sốt rét. Các thuốc giám sát hiệu lực điều trị là các thuốc điều trị ưu tiên. Trong phạm vi bài báo này, chúng tôi phân tích một số kết quả nghiên cứu về hiệu lực điều trị của thuốc sốt rét Artesunat điều trị đơn thuần phác đồ 7 ngày (AS7D- Theo yêu cầu của WHO) và thuốc phối hợp Dihydroartemisinin – Piperaquin (DHA-PIP) tiến hành trong năm 2012. Các nghiên cứu được thực hiện bởi Viện sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương (NIMPE) và Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – côn trùng Qui Nhơn (IMPE Qui nhơn). Mục tiêu của nghiên cứu Đánh giá hiệu lực điều trị của AS7D và DHA – PIP trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại một số vùng sốt rét lưu hành của Việt Nam năm 2012. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng không đối chứng. Cỡ mẫu nghiên cứu Tỷ lệ điều trị thất bại của một số phác đồ điều trị SR đã nghiên cứu khoảng < 10 %, Do vậy, tỷ lệ 10% được chọn để xác định cỡ mẫu hiệu lực điều trị, với độ tin cậy 95% và độ chính xác (d) là 10%, Theo bảng chọn mẫu qui định cho đánh giá hiệu lực điều trị thuốc sốt rét (WHO, 1987; WHO, 2009). Như vậy tại mỗi điểm cỡ mẫu từ 30 – 50 bệnh nhân. Địa điểm nghiên cứu và thời gian nghiên cứu Nghiên cứu in vivo được tiến hành tại: huyện Phú Thiện (tỉnh Gia Lai), Bác Ái (tỉnh Ninh Thuận), Bắc Bình (tỉnh Bình Thuận) và Buôn Đôn (tỉnh Đăk Lăk) năm 2012. Labo: Phân tích các mẫu máu bệnh nhân xuất hiện lại KSTSR từ ngày D7 – D42 bằng kỹ thuật PCR tại la bô sinh học phân tử, Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương. Đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân được chẩn đoán là SR do P, falciparum không biến chứng có đủ các tiêu chuẩn tuyển chọn dưới đây được đưa vào đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Trên 2 tuổi. Nhiễm đơn với P. falciparum. Mật độ KST máu: Từ 500– 100.000 thể vô tính trên 1 l máu. Nhiệt độ nách ≥ 37,5°C hoặc có tiền sử sốt trong vòng 24 giờ. Có khả năng uống được thuốc. Tự nguyện tham gia đầy đủ lịch trình nghiên cứu nếu bệnh nhân là trẻ em có sự đồng ý của cha mẹ hoặc người bảo trợ. Tiêu chuẩn loại trừ không đưa vào nghiên cứu Trẻ em dưới 2 tuổi. Có các dấu hiệu nguy hiểm của SR nặng và SRAT theo định nghĩa của WHO. Nhiễm phối hợp hoặc nhiễm đơn với chủng Plasmodium khác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 33 Mật độ KSTSR trong máu 100000 KST thể vô tính trên 1 l máu. Bị suy dinh dưỡng nặng hoặc có các bệnh cấp hoặc mãn tính khác kèm theo. Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. Thuốc và liều lượng nghiên cứu Thuốc sốt rét + Arterakin do chương trình PCSR cung cấp và được kiểm định chất lượng tại Viện kiểm nghiệm Trung ương đạt tiêu chuẩn chất lượng. (liều tính theo lứa tuổi: 9 viên đối với người >15 tuổi, 7,5 viên đối với người 8-15 tuổi, 4,5 viên đối với 3-8 tuổi, 3 viên cho: 2-3 tuổi). + AS do WHO cung cấp, tổng liều điều trị 28 mg/kg trong 7 ngày. (4 mg/kg/ngày x 7 ngày). Tất cả bệnh nhân được uống thuốc dưới sự giám sát của cán bộ có chuyên môn thuộc nhóm nghiên cứu, quan sát bệnh nhân trong 30 phút sau khi cho uống thuốc. Bệnh nhân bị nôn sẽ được uống lại, nếu nôn tiếp bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu. Các kỹ thuật áp dụng Xét nghiệm lam máu phát hiện KSTSR theo kỹ thuật thường qui của Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương (5). Đếm KSTSR theo phương pháp của WHO (2 kỹ thuật viên đếm độc lập nhau). Đánh giá hiệu lực của thuốc theo test in vivo 28 ngày và 42 ngày của WHO (6). Phân biệt tái phát và tái nhiễm bằng phân tích kiểu gen P.falciparum theo kỹ thuật của Snounou G (1). Các chỉ số đánh giá Thời gian cắt sốt (FCT), thời gian cắt ký sinh trùng (PCT). Tỷ lệ KSTSR dương tính ngày D3. Tỷ lệ khỏi bệnh (ACPR), tỷ lệ điều trị thất bại bao gồm: thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại điều trị muộn (LTF) theo phân loại đáp ứng của WHO năm 2007. Xử lý số liệu Hiệu lực điều trị của thuốc trên bệnh nhân sốt rét được phân tích theo phần mềm Excel của WHO năm 2007. Về mặt Đạo đức Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng đạo đức của Viện Sốt rét - KST – CT Trung ương và Hội đồng đạo đức WHO năm 2012. KẾT QUẢ Bảng 1: Thời gian cắt sốt, cắt ký sinh trùng của artesunat đơn thuần phác đồ 7 ngày đối với P. falciparum. Địa điểm Số ca FCT Ngày (Min – Max) PCT Ngày (Min – Max) Phú Thiện- Gia Lai 39 1,7 ± 0,8 (1 – 3) 2,6 ± 0,7 (1- 4) Nhận xét: Thời gian cắt sốt, cắt KST của phác đồ AS7D kéo dài ở điểm nghiên cứu. Bảng 2: Hiệu lực điều trị của artesunat đơn thuần phác đồ 7 ngày trong điều trị P.falciparum. Địa điểm Số bệnh nhân đến D28 KST (+) D3 N (%) KST (+) D4 N (%) Phân loại đáp ứng điều trị PCR ACPR sau PCR ACPR ETF LPF/ LCF Tái phát Tái nhiễm Chủng khác Phú Thiện, Gia Lai 39 15/39 (38,5) 9/39 (23,1) 38 0 1 1 0 0 97,4% Nhận xét: Hiệu lực điều trị của artesunat viên 7 ngày với P.falciparum vẫn còn cao tại Gia Lai, tỷ lệ điều trị khỏi 97,4%. Tỷ lệ còn KST ngày D3 rất cao 38,5%, và còn ngày D4 là 23,1%. Bảng 3: Thời gian cắt sốt và cắt ký sinh trùng của phác đồ Dihydroartemisinin – piperaquin với P. falciparum. Địa điểm Số ca FCT Ngày (Min – Max) PCT Ngày (Min – Max) Ninh Thuận 65 1,1 ± 0.4 (1 – 2) 1,5 ± 0.5 (1- 2) Đăk Lăk 37 1,4 ±0,3 (1 – 3) 1,4 ± 0,5 (1 – 2) Bình Thuận 42 1,2 ±0,4 (1 – 2) 1,4 ± 0,5 (1 – 2) Cộng các điểm 144 1,3 ± 0,5 1,4± 0,8 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 34 Địa điểm Số ca FCT Ngày (Min – Max) PCT Ngày (Min – Max) P > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Thời gian cắt sốt, cắt KST của phác đồ DHA – PIP tại các điểm không có sự khác biệt. Bảng 4: Hiệu lực điều trị của phác đồ Dihydroartemisinin – piperaquin với P.falciparum. Địa điểm Số bệnh nhân đến D42 KST (+) D3 N (%) Phân loại đáp ứng điều trị ACPR sau PCR ACPR ETF LPF/LCF Ninh Thuận 65 0 65 0 0 100% Đăk Lăk 37 0 37 0 0 100% Bình Thuận 42 0 42 0 0 100% Nhận xét: Thuốc phối hợp DHA – PIP có hiệu lực cao với P.falciparum tại các điểm nghiên cứu, tỷ lệ điều trị khỏi là 100%, không có trường hợp nào còn KST ở ngày D3. BÀN LUẬN Với phác đồ artesunate đơn trị liệu 7 ngày (AS7D) Kết quả ở bảng 1 cho thấy: ngày cắt sốt trung bình sau điều trị AS7D tại Gia Lai là 1,7 ngày, kết quả không có sự khác biệt có ý nghĩa so với các nghiên cứu trước ở cùng địa điểm (1,5 ngày) và các điểm ở Ninh Thuận (1,1 ngày) và 1,5 ngày tại Quảng Trị. Đối với diễn tiến làm sạch KSTSR: thời gian cắt KST trung bình là 2,6 ngày, cao hơn có ý nghĩa so với các nghiên cứu trước: 1,6 ngày tại Ninh Thuận và 2,4 ngày tại Bình Phước (2009 - 2010). Tỷ lệ KST dương tính ở ngày D3 là 38,5% cao hơn có ý nghĩa so với các nghiên cứu trước đây năm 2010: Gia Lai 2,6%, Ninh Thuận và Quảng Trị là 0%, 10,2% tại Bình Phước. Và đặc biệt tỷ lệ còn KST ngày D4 là 23,1%. Thời gian cắt KST tại Gia Lai dài hơn rõ rệt so với chính điểm này trước đó 2 năm các điểm nghiên cứu khác(3,4). Từ phân tích số liệu cho thấy AS vẫn có tỷ lệ điều trị khỏi 97,4% sau theo dõi 28 ngày. AS đã có biểu hiện giảm hiệu lực trong điều trị P. falciparum ở các điểm nghiên cứu. Hiện tượng giảm hiệu lực điều trị của nhóm artemisinin đã được cảnh báo ở biên giới Camphuchia-Thái Lan. Tại điểm nghiên cứu Pailin, Camphuchia ngay từ năm 2004 với phác đồ artesunat phối hợp mefloquin (3 ngày), tỷ lệ điều trị khỏi là 90% sau theo dõi 28 ngày và 79% sau theo dõi 42 ngày. Cũng tại đây phác đồ AS 8 mg/kg/ngày cho thấy thời gian sạch KST trung bình là 70 giờ và tỷ lệ KST còn dương tính ở ngày D3 là 10%. WHO đã cảnh báo tỷ lệ bệnh nhân còn KSTSR dương tính ở ngày D3 cao khi điều trị các thuốc có gốc artemisinin là dấu hiệu cho thấy có hiện tượng kháng thuốc nhóm artemisinin. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ KST dương tính ở ngày D3 tại Phú Thiện, Gia Lai là 38,5% tăng gần 15 lần so với 2 năm trước, kết quả này cũng tương tự như ở Bình Phước (Đăk Nhau) là 13,2 % (năm 2009) và đã tăng lên 24% (năm 2010), chỉ sau 1 năm tỷ lệ này đã tăng lên gần gấp đôi. Đặc biệt tỷ lệ còn KST ngày D4 rất cao tại Phú Thiện, Gia Lai năm 2012 (23,1%) (4). Đây thực sự là một vấn đề rất đáng lo ngại với sự lan rộng của chủng KST P. falciparum kháng thuốc tại một số tỉnh Tây Nguyên và miền Đông Nam Bộ. Với phác đồ thuốc phối hợp DHA – PIP 3 ngày Kết quả ở Bảng 3 cho thấy thời gian cắt KST của phác đồ arterakin (DHA - PIP) trung bình là 1,3 ngày (1,1-1,4 ngày tùy theo từng điểm), ngắn nhất là tại Ninh Thuận (1 ngày), cao nhất tại Đăk Lăk (1,4 ngày). Kết quả ở Bảng 4 cho thấy: arterakin có hiệu lực điều trị rất cao trong điều trị sốt rét do P. falciparum, với tỷ lệ điều trị khỏi 100%, tỷ lệ cắt KST ở ngày D3 là 100% tại hầu hết các điểm nghiên cứu. Kết quả ở các điểm này khả quan hơn điểm Đăk Nhau, tỉnh Bình Phước (năm 2010)(4) nơi xuất hiện kháng artesunate thì cũng đã xuất hiện 1 trường hợp điều trị thất bại sớm với arterakin và đáng lo ngại nhất là 15,3% KST vẫn tồn tại ở ngày D3. Vấn đề ở Đăk Nhau, tỉnh Bình Phước hiện nay đang là mối quan tâm của các nhà quản lý Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 35 và làm chính sách sốt rét. Nhưng khi nhìn thấy kết quả nghiên cứu AS đơn thuần tại Gia Lai, điểm cách xa Bình Phước nơi phát hiện KSTSR kháng thuốc hàng trăm km thì không khỏi lo ngại. Tuy nhiên để khẳng định chủng P. falciparum ở đây đã kháng thuốc hay chưa vẫn còn nhiều câu hỏi cần phải làm rõ: (i) Vấn đề hấp thu và thải trừ thuốc trên các đối tượng này?, (ii) Sự tương tác thuốc ? (iii) Chủng KST sốt rét? Tuy nhiên, về vấn đề điều trị, thì khi một phác đồ có hiệu lực điều trị (ACPR) dưới 90%, thì phác đồ đó đã không được sử dụng tại cộng đồng. Chính vì vậy, trong tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét 2009 Bộ Y tế không cho phép sử dụng AS đơn thuần trong điều trị SR, mà phải dùng thuốc phối hợp, tất cả các trường hợp dương tính sau điều trị diệt thể vô tính phải dùng thuốc diệt giao bào chống lây lan để ngăn chặn sự lây lan của chủng KST kháng thuốc(2). Để sớm phát hiện các trường hợp kháng thuốc, các bệnh nhân khi điều trị phải được xét nghiệm lam máu hàng ngày và đếm mật độ KST (ít nhất trong 3 ngày đầu điều trị). Các bệnh nhân khi được điều trị phải giám sát chặt chẽ việc tuân thủ đầy đủ liệu trình điều trị. Vấn đề điều trị có giám sát trực tiếp (DOT – Direct Observation Therapy) cần phải được đưa vào vùng này để ngăn chặn việc dùng thuốc không đủ liều lượng và không tuân thủ thời gian điều trị. KẾT LUẬN Hiệu lực điều trị sốt rét do P.falciparum của phác đồ AS7D tại Gia Lai là 97,4%, nhưng tỷ lệ KST còn tồn tại ở ngày D3 cao 38,5% và D4 là 23,1%. Phác đồ DHA-PIP còn hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P. falciparum với tỷ lệ điều trị khỏi 100%, tỷ lệ sạch KST ở ngày D3 là 100% ở hầu hết các điểm nghiên cứu. KHUYẾN NGHỊ Do tỷ lệ KSTSR còn tồn tại ở ngày D3 và D4 cao trong điều trị artesunat đơn thuần. Vì vậy đề nghị các cơ sở điều trị tuân thủ hướng dẫn chẩn đóan và điều trị sốt rét do Bộ Y tế ban hành năm 2009: Không được điều trị artesunat đơn thuần. Đề tăng cường giám sát hiệu lực điều trị và mở rộng diện giám sát, các cơ sở điều trị nên theo dõi diễn tiến của mật độ KSTSR ít nhất trong 72 giờ đầu điều trị (D0 - D3). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bùi Quang Phúc, Lê Đức Đào, Nguyễn Văn Tuấn và cs (2003). Xác định ký sinh trùng sốt rét trong máu người và phân biệt tái phát tái nhiễm bằng kỹ thuật phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase lồng tại Gia Lai. Tạp chí phòng chống bệnh sốt rét và các bệnh ký sinh trùng. Số 1, trang: 70-76. 2. Bộ Y tế (2009). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét (Ban hành kèm theo quyết định số 4605/QĐ-BYT ngày 24/11/2009 của Bộ Y tế. 3. Ngô Việt Thành, Trần Quốc Toàn, Alan F Cowman, Gerard J Casey, Bùi Quang Phúc, Nông Thị Tiến, Nguyễn Mạnh Hùng, Beverley Ann Biggs (2010). Monitoring for P.falciparum drug resistance to artemisinin and artesunate in Binh Phuoc province, Viet Nam 1998 – 2009. Malaria Journal, 9: 181. 4. Tạ Thị Tĩnh, Nguyễn Mạnh Hùng và cs (2010). Hiệu lực điều trị của artesunat tại một số vùng của Việt Nam năm 2008 – 2009. Tạp chí PCSR và các bệnh Ký sinh trùng, số 2, trang 14 – 18. 5. WHO (1994): Hình thể ký sinh trùng và các kỹ thuật xét nghiệm để chẩn đoán bệnh sốt rét. Viện Sốt rét, Ký sinh trùng và Côn trùng dịch và phát hành. 6. WHO (2010): Guidelines for the treatment of malaria, second edition.