Hiệu quả của điều trị nội tiết tố ở phụ nữ tiền mãn kinh, mãn kinh ở thành phố Hồ Chí Minh

Chuyên Sản Phụ Khoa 1 HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TỐ Ở PHỤ NỮ TIỀN MÃN KINH-MÃN KINH Ở THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Duy Tài*, Trần Sơn Thạch**, Hà Tố Nguyên***, Nguyễn Vũ Mỹ Linh**, Phạm Thanh Hải***, Nguyễn Thị Mộng Loan***, Võ Thị Thùy Diệu** TÓM TẮT Thời tiền mãn kinh - mãn kinh gây nhiều biến đổi bất ứng ảnh hưởng chất lượng cuộc sống cho người phụ nữ. Nội tiết tố ngoại sinh góp phần khắc phục những rối loạn sinh lý này tuy nhiên có khả năng tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung hay huyết khối tĩnh mạch sâu trong liệu trình nội tiết dài hạn (1). Mục tiêu-Phương pháp: Một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu qua 1235 phụ nữ sử dụng nội tiết tố ngoại sinh với liệu trình 6 tháng tại bệnh viện Từ Dũ và bệnh viện Hùng Vương được thực hiện từ 01/2006 – 12/2007 nhằm đánh giá hiệu quả của điều trị nội tiết tố. Kết quả: gần 90% các đối tượng được chỉ định sử dụng nội tiết tố do có rối loạn triệu chứng tiền mãn kinh - mãn kinh. Trong đó, phần lớn các đối tượng được sử dụng nội tiết tố vì các triệu chứng rối loạn vận mạch, trong đó triệu chứng bốc hỏa chiếm tỉ lệ cao nhất 63%. Các rối loạn tâm lý (cáu gắt, mệt mỏi) cũng chiếm tỉ lệ khá cao, kế đến là rối loạn sinh dục (giao hợp đau). Các triệu chứng rối loạn vận mạch cải thiện rất tốt sau 6 tháng điều trị. Trong đó, nhóm sử dụng nội tiết tố điều trị loại phối hợp có hiệu quả tốt nhất, nhóm thảo dược có hiệu quả thấp nhất. Nội tiết tố điều trị đường uống có giá trị hơn đường đặt âm đạo trong cải thiện các triệu chứng bốc hỏa và khó ngủ. Kết luận: liệu trình nội tiết tố ngắn hạn 6 tháng có khả năng giải quyết khá tốt các triệu chứng rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh cho phụ nữ Việt Nam. Các hậu quả trên tuyến vú, nội mạc tử cung chưa được rút ra do thời gian theo dõi chưa đủ dài. Các nghiên cứu sâu cần được tiến hành để có thể cho ra các khuyến cáo thực hành. ABSTRACT EFFECTS OF HORMONAL THERAPY IN PERI-MENOPAUSAL WOMEN IN HOCHIMINH CITY Nguyen Duy Tai, Tran Son Thach, Ha To Nguyen, Nguyen Vu My Linh, Pham Thanh Hai, Nguyen Thị Mong Loan, Vo Thi Thuy Dieu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 170 – 179 Peri-menopausal time causes uncomfortable changes affecting women’s life quality. Exogenous endocrines have ability to overcome these physiologic disorders but to increase risk of breast cancer, endometrial cancer or venous thrombosis after long treatment period (1). Objectives-Methods: A prospective cohort study of 1235 women receiving exogenous endocrines for 6 months at Từ Dũ hospital and Hùng Vương hospital was conducted from 01/2006 – 12/2007 to evaluate effects of hormonal therapy in peri-menopausal women in Hochiminh city. Results: Approximately 90% of peri-menopausal women indicated of hormonal therapy had climacteric symptoms. The majority of women receiving hormonal therapy due to vasomotor symptoms (hot flushes, night sweats, thrilling, sleep disturbances); the prevalence of hot flushes were found to be highest 63%. Psychological disturbances (mood disturbances, tiredness) had relatively high percentages, next was sexual dysfunction. Vasomotor symptoms were very well ameliorated after 6 months. Group receiving combined hormones had the best outcomes; group receiving herb remedies obtained the lowest positive effects. Oral hormones ameliorated hot flushes and sleep disturbances better than vaginal ones. * Bộ môn Sản, Đại học Y Dược Tp. HCM ** Bệnh viện Hùng Vương *** Bệnh viện Từ Dũ Chuyên Sản Phụ Khoa 2 Conclusion: These results indicate that the short-term 6 month period of hormonal therapy has the ability to well ameliorate climacteric symptoms in Vietnamese peri-menopausal women. The effects on breast and endometrium have not been drawn out because of limited follow-up period. Further studies should be conducted for practicing recommendations. ĐẶT VẤN ĐỀ Chăm sóc sức khỏe ở phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh là vô cùng quan trọng và đang được xã hội đặc biệt quan tâm hiện nay. Bước vào tuổi tiền mãn kinh - mãn kinh, người phụ nữ phải chịu nhiều thay đổi sinh lý khó chịu gây ra bởi sự suy yếu và mất dần chức năng hoạt động nội tiết của buồng trứng, các rối loạn này ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng cuộc sống. Quan trọng hơn, tuổi thọ trung bình của phụ nữ ngày càng tăng, tuổi thọ trung bình hiện nay là 80 và tuổi mãn kinh trung bình là 51(7). Như vậy, phụ nữ phải sống thêm ít nhất 30 năm nữa, khoảng một phần ba cuộc sống còn lại trong tình trạng thiếu hụt estrogen với những biểu hiện bất ứng của nó. May mắn thay, với sự tiến bộ của y học tuổi, sự ra đời của nội tiết tố ngoại sinh trong 50 năm nay đã góp phần khắc phục những rối loạn sinh lý này. Tại Việt Nam, khoảng 10 năm trở lại đây, điều trị nội tiết tố thay thế ở phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh cũng đã được sử dụng một cách rộng rãi. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của Women’s Health Initiative WHI năm 2002 khuyến cáo về nguy cơ ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung hay huyết khối tĩnh mạch sâu khi dùng nội tiết tố kết hợp giữa estrogen và progestin trong liệu trình nội tiết dài hạn(21). Khuyến cáo này đã làm cho các nhà lâm sàng lẫn phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh hết sức quan tâm. Sau cột mốc đấy, tại Mỹ, nơi mà nội tiết tố thay thế được ghi toa nhiều nhất, số phụ nữ chấp nhận theo dõi điều trị lâu dài giảm xuống chỉ còn 15-40%. Mặc dù trên thế giới có khá nhiều đề tài nghiên cứu về các vấn đề liên quan với tuổi mãn kinh, đặc biệt là hiệu quả của nội tiết tố dành cho các đối tượng mãn kinh - mãn kinh, nhưng các nghiên cứu này đa số tập trung ở các nước đã phát triển. Nước ta là một trong những nước đang phát triển với các đặc điểm về tuổi mãn kinh và sự phân bố các triệu chứng mãn kinh khác hẳn với các đặc điểm của các nước đã phát triển. Các nghiên cứu xuyên quốc gia đã đưa ra kết luận rằng các số liệu tìm được từ các nghiên cứu ở các nước đã phát triển về mãn kinh không thể khái quát hóa và áp dụng đối với các phụ nữ sống ở các vùng khác trên thế giới không cùng điều kiện về kinh tế xã hội(3,4). Hơn nữa, trên tinh thần “y khoa chứng cứ” cho đến hiện tại vẫn chưa có một khuyến cáo thống nhất về sử dụng nội tiết tố thay thế. Chính vì vậy, nhằm có được những thông tin xác thực phù hợp với nhân chủng học người Việt Nam trong việc sử dụng nội tiết tố thay thế của phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh, công tác đánh giá lại việc sử dụng nội tiết tố tại Thành phố Hồ Chí Minh rất cần được nghiêm túc thực hiện. Do đó, đề tài “Hiệu quả của điều trị nội tiết tố ở phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh” được thực hiện với mong muốn: Xác định đặc điểm nhân khẩu xã hội học, chỉ định điều trị ở phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh sử dụng nội tiết tố thay thế. Xác định hiệu quả làm giảm các triệu chứng và các tác dụng ngoại ý của liệu pháp nội tiết tố. nhằm làm rõ nét việc sử dụng nội tiết tố điều trị cho phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CƯÚ Dân số nghiên cứu là phụ nữ ≥ 45 tuổi có chỉ định sử dụng nội tiết tố do có rối loạn vận mạch, rối loạn tâm lý, rối loạn niệu-dục, triệu chứng thần kinh trung ương, các triệu chứng cơ xương khớp đến khám tại bệnh viện Từ Dũ và bệnh viện Hùng Vương từ 01/2006 – 12/2007. Các đối tượng bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu có bệnh lý phụ khoa như u xơ TC; tiền sử bản thân và gia đình có bất cứ bệnh lý tuyến vú gì trước đó hoặc có chống chỉ định sử dụng nội tiết tố. Chuyên Sản Phụ Khoa 3 Các bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được tư vấn mục tiêu và mời tham gia vào nghiên cứu. Nếu đồng ý tham gia, các nghiên cứu viên sẽ phỏng vấn bảng câu hỏi thông tin chung và tư vấn cho bệnh nhân lựa chọn các thuốc nội tiết tố thay thế. Các bệnh nhân được thăm khám và xét nghiệm đầy đủ trong khâu sàng lọc để đảm bảo tính an toàn (thử máu, lipid huyết tương, tầm soát ung thư cổ tử cung, siêu âm, nhũ ảnh,). Sau khi sử dụng thuốc, bệnh nhân sẽ được tư vấn tái khám hàng tháng để đánh giá hiệu quả cũng như tác dụng phụ của thuốc. Trong nghiên cứu này, sở dĩ chúng tôi chọn thời điểm sau 6 tháng điều trị để đánh giá hiệu quả thuốc vì qua loạt ca tiến hành làm pilot, chúng tôi nhận thấy hiệu quả điều trị thật sự thay đổi sau 6 tháng. Nhũ ảnh sẽ được chụp sau 6 tháng sử dụng thuốc để khảo sát tỷ lệ bất thường trên nhũ ảnh sau dùng nội tiết tố thay thế. Sự cải thiện các triệu chứng (bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ, hay cáu gắt, mệt mỏi, tiểu nhiều lần, tiểu không tự chủ, giao hợp đau) được đánh giá sau 6 tháng điều trị. Nếu không cải thiện (4 điểm), giảm 30% (3 điểm), giảm 50% (2 điểm), giảm 80% (1 điểm), khỏi hoàn toàn (0 điểm) và xuất hiện triệu chứng mới (4 điểm). Các cách cho điểm này dựa vào thước đo thang định tính mức độ triệu chứng. Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 11.5. Dùng phép kiểm phi tham số với độ tin cậy 95% để khảo sát hiệu quả thuốc cũng như tác động của thuốc. KẾT QUẢ - BÀN LUẬN Phương pháp nghiên cứu Để khảo sát được ảnh hưởng của hormon điều trị lên sức khỏe phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh, mô hình chúng tôi thực hiện nghiên cứu theo kiểu đoàn hệ là phù hợp nhất. Tuy nhiên, mặt giới hạn của thiết kế nghiên cứu là không có nhóm chứng. Thời gian nghiên cứu đánh giá tác động của nội tiết tố giới hạn trong vòng 6 tháng vì thế có những tác động lên các cơ quan chưa đủ thời gian để biểu hiện (tim mạch, loãng xương, chuyển hóa lipid, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch). Do đó, nghiên cứu bước đầu chỉ ghi nhận một số tác động trong chừng mực cho phép. Đây là các điểm giới hạn của đề tài. Một sai lệch có thể ảnh hưởng quan trọng đến kết quả nghiên cứu đó là sai lệch do người được phỏng vấn nếu họ biết mục tiêu nghiên cứu và hướng kết quả phỏng vấn theo ý kiến của mình. Để giảm thiểu sai lệch này chúng tôi không trực tiếp phỏng vấn mà huấn luyện cho các nữ hộ sinh không nắm mục tiêu nghiên cứu tiến hành phỏng vấn. Đó là mặt ưu thế của đề tài. Nhân khẩu học Đa số đối tượng sử dụng nội tiết tố trong nghiên cứu tập trung nhóm tuổi 46-55 tuổi chiếm tỷ lệ 80%. Đây cũng chính là độ tuổi xuất hiện các rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh. Độ tuổi này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác. Thật vậy theo Chim H (Singapore) tuổi mãn kinh là 49 tuổi(5), của Ismael NN.A (Malaysia) là 50.7 tuổi(6), phụ nữ Thái là 50,13(7), Thổ Nhĩ Kỳ là 47,8(8), của Nguyễn Thị Ngọc Phượng (TPHCM) là 47,5(9). Các đối tượng có nghề nghiệp với khả năng đón nhận thông tin truyền thông dễ (công nhân, công nhân viên) lại chiếm tỷ lệ thấp trong việc sử dụng nội tiết tố thay thế. Gần hai phần ba đối tượng nghiên cứu có học vấn dưới cấp 3, điều này không thuận lợi cho công tác tư vấn trong điều trị nội tiết tố thay thế. Đây là điều khác biệt so với các đối tượng sử dụng nội tiết tố ngoại sinh ở các nước khác, do đó chúng ta cần đặc biệt lưu tâm vấn đề này nhằm hỗ trợ những kiến thức nhất định cho các đối tượng khi sử dụng nội tiết tố. Thật vậy, đối với các đối tượng khả năng nhận thức phù hợp, việc thông tin cũng như sự tuân thủ theo các chỉ dẫn trong quá trình sử dụng là một lợi thế. Ngược lại, đối với các đối tượng có trình độ giới hạn, họ thường có khuynh hướng chạy theo đám đông, khả năng tiếp nhận thông tin không đầy đủ thì việc sử dụng nội tiết tố quả thật là một con dao hai lưỡi, hậu quả đáng tiếc có thể xảy ra nếu coi nhẹ các tác dụng ngoại Chuyên Sản Phụ Khoa 4 ý. Do đó, việc thông tin cũng như việc tư vấn cặn kẽ về liệu trình sử dụng nội tiết tố đối các đối tượng tiền mãn kinh - mãn kinh trong hoàn cảnh xã hội ta hiện nay là một việc hết sức quan trọng nhằm nâng cao chất lượng sống được mong đợi một cách đúng nghĩa. Đa số các đối tượng đang sống với chồng. Hơn 20% (23,6%) đối tượng trong nghiên cứu không cho con bú, một trong những yếu tố làm gia tăng nguy cơ ung thư vú khi dùng thuốc nội tiết tố. Gần 11% (10,6%) đối tượng nghiên cứu không sanh con, đây là dữ liệu rất cần được quan tâm vì nguy cơ ung thư vú và nội mạc tử cung sẽ tăng bội. Bên cạnh đó, hơn 40% đối tượng sanh nhiều lần cần phải tầm soát ung thư cổ tử cung. Gần 40% đối tượng nghiên cứu thừa cân rất cần được quan tâm vì các yếu tố này sẽ làm tăng nguy cơ ung thư vú và nội mạc tử cung. Hơn phân nửa (58,5%) các đối tượng có chỉ số khối trong giới hạn bình thường. Hầu hết họ có thói quen truyền thống Việt nam: nuôi con bằng sữa mẹ chiếm tỉ lệ cao (khoảng 80%), tuy nhiên đa phần chỉ cho bú trong một năm đầu tiên (63%). Hầu hết các đối tượng này không có tiền sử sử dụng thuốc tránh thai trong quá khứ (95,4%). Các triệu chứng rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh 87,9% các đối tượng trong nghiên cứu được chỉ định sử dụng nội tiết tố do có rối loạn triệu chứng tiền mãn kinh - mãn kinh. Trong đó, phần lớn các đối tượng được sử dụng nội tiết tố vì các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa 63.2%, vã mồ hôi 45,8%, hồi hộp 38.7%, khó ngủ 47,1%), trong đó triệu chứng bốc hỏa chiếm tỉ lệ cao nhất 63,2%. Các rối loạn tâm lý (cáu gắt 40,3%, mệt mỏi 64,6%) cũng chiếm tỉ lệ khá cao, kế đến là rối loạn sinh dục (giao hợp đau 38,6%) (Bảng 1). Bảng 1: Sự phân bố các đặc điểm rối loạn tiền mãn kinh Triệu chứng N Tỷ lệ % Bốc hỏa 781 63,2 Vã mồ hôi 566 45,8 Hồi hộp 478 38,7 Khó ngủ 582 47,1 Cáu gắt 498 40,3 Mệt mỏi 798 64,6 Tiểu lắt nhắt 34 2,8 Són tiểu 197 16,0 Giao hợp đau 477 38,6 Nhức mỏi 220 17,8 So với các nghiên cứu khác tỉ lệ các dạng biểu hiện triệu chứng thay đổi giữa các nghiên cứu.Thật vậy, 82% phụ nữ Thái ở Bangkok có triệu chứng bốc hỏa(11). Nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy mất ngủ 42%, hồi hộp 34%, rối loạn kinh nguyệt 34%, đau đầu và chóng mặt 28%, mệt mỏi 26%, trầm cảm 20%, tiểu không tự chủ 16%(12). So với một nghiên cứu khác ở Chile cho thấy các triệu chứng mất ngủ 82%, bốc hỏa 46%, tiểu khó 45%, giảm ham muốn tình dục 58%, triệu chứng tâm lý 17,8%, loãng xương 11,1%, các vấn đề kinh nguyệt 6,3%(13). Nghiên cứu về những triệu chứng viêm teo âm đạo ở phụ nữ mãn kinh tại Los Angeles (Mỹ) của Greendale GA đã ghi nhận khi khám mỏ vịt 905 phụ nữ mãn kinh không sử dụng nội tiết tố thay thế có biểu hiện niêm mạc mỏng, 45% có ngứa và 50% có tình trạng khô và giao hợp đau(10). Phụ nữ tiền mãn kinh trong một nghiên cứu ở Australia ít biểu hiện triệu chứng nhất và phụ nữ quanh mãn kinh có nhiều triệu chứng nhất(11). Tần suất và độ nặng của các triệu chứng mãn kinh gia tăng trong thời kỳ chuyển tiếp và tăng cao ở nhóm phụ nữ hậu mãn kinh(12). Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Phạm Gia Đức tiến hành trong năm 1998, các triệu chứng vận mạch và tâm lý thường gặp nhất trong nhóm mãn kinh. 60% phụ nữ mãn kinh có nóng phừng mặt, 62% đổ nhiều mồ hôi, 67% có chóng mặt, tỷ lệ phụ nữ tiểu khó là 31%, 19% và 39% lần lượt trong 3 nhóm phụ nữ tiền mãn kinh, quanh mãn kinh và mãn kinh(13). Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Phượng và cộng sự về các triệu chứng mãn kinh và hiệu quả điều trị nội tiết tố thay thế trên 710 phụ nữ mãn kinh ở các tỉnh thành phía nam đến Chuyên Sản Phụ Khoa 5 khám tại bệnh viện phụ sản Từ Dũ. Tần suất các triệu chứng vận mạch, tâm lý và các triệu chứng về niệu, sinh dục lần lượt là 76,1%, 69,2%, 63,7% và 24,8%. Các triệu chứng thường gặp nhất là bốc hỏa và mất ngủ(14). Trong nghiên cứu của Nguyễn Châu Mai Phương và cộng sự, triệu chứng bốc hỏa có tỷ lệ cao nhất ở nhóm mãn kinh dưới 5 năm. Tuổi có kinh lần đầu, số lần sanh, tình trạng rối loạn kinh nguyệt từ nhỏ không ảnh hưởng đến tuổi mãn kinh trung bình(14). Một lần nữa, các nghiên cứu đã khẳng định các triệu chứng rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh rất thay đổi không chỉ giữa các sắc tộc, giữa các cá thể khác nhau mà còn tùy vào bối cảnh kinh tế xã hội, trình độ văn hóa, nghề nghiệp và tình trạng hôn nhân được, đặc biệt là những thay đổi về tâm lý(16). Có nhiều giải thích cho sự khác biệt này. Có các ý kiến cho rằng mãn kinh là một việc không quan trọng vì có nhiều sự kiện khác trong cuộc sống ở tuổi trung niên gây stress cho họ hơn(17). Green và Cooke (1980) cho rằng áp lực trong cuộc sống có thể ảnh hưởng đến các triệu chứng tâm lí và bản thể. Các sự kiện ở tuổi trung niên có vai trò quan trọng bao gồm số con, số con xa nhà, bệnh tật hoặc cái chết của một thành viên trong gia đình. Các yếu tố kinh tế xã hội ảnh hưởng trên các triệu chứng bản thể, là các triệu chứng được điều hòa chủ yếu bởi sự thay đổi nội tiết tố trong quá trình mãn kinh. Theo các kết quả nghiên cứu gần đây, gánh nặng tâm lý có thể ảnh hưởng đến nồng độ nội tiết tố sinh dục trong suốt giai đoạn mãn kinh và hậu mãn kinh(18). Bên cạnh đó, sự than phiền về các triệu chứng ở tuổi mãn kinh phụ thuộc vào nền văn hoá xã hội khác nhau, với mỗi đặc điểm văn hoá xã hội khác nhau, các triệu chứng mãn kinh cũng thay đổi. Ở các nước phương Tây, người ta đánh giá vai trò phụ nữ qua vẻ đẹp, khả năng sinh sản và nuôi con. Do đó phụ nữ có quan niệm tiêu cực với mãn kinh vì mãn kinh đồng nghĩa với mất khả năng sinh sản, giảm sức khỏe và mất quyền lực với con cái (các con lớn không còn nghe lời họ). Chính vì vậy, hầu hết triệu chứng mãn kinh xảy ra trong các trường hợp này. Ngược lại, trong các xã hội không sử dụng phổ biến thuốc ngừa thai, mãn kinh đồng nghĩa với chấm dứt tuổi sinh sản và giải thoát phụ nữ khỏi lo lắng của việc có thai, do đó các triệu chứng tâm lí của mãn kinh ít xảy ra và thời mãn kinh của họ đi qua một cách rất nhẹ nhàng. Cũng vậy, ở Mexico người ta quan niệm kinh nguyệt là một giai đoạn nguy hiểm và dơ bẩn, do đó phụ nữ phải giới hạn các hoạt động xã hội trong chu kì kinh nguyệt. Do đó, phụ nữ Mexico có khuynh hướng chào đón sự mãn kinh như một giai đoạn tự do hoạt động. Chỉ một số ít phụ nữ Mexico có triệu chứng mãn kinh. Hiệu quả của nội tiết tố điều trị Qua 1235 các trường hợp sử dụng nội tiết tố trong nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy đa phần sử dụng nội tiết tố điều trị loại phối hợp (estrogen và progestin) chiếm khoảng 87,5%, kế đến nhóm nội tiết tố chỉ chứa estrogen 5,4% và đặc biệt có một tỉ lệ không thể bỏ qua có chỉ định sử dụng thảo dược trong điều trị các rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh 7,1%. Các thuốc nội tiết tố được sử dụng có một phần khác biệt so với các nghiên cứu trên thế giới, đó là việc sử dụng thảo dược trong điều trị các rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh. Mặc dù số các trường hợp sử dụng thảo dược chiếm tỉ lệ không cao, gần 10% nhưng đây cũng phản ánh một phần thái độ dè dặt trong việc sử dụng nội tiết tố của các nhà lâm sàng. Giải thích cho sự cân nhắc đầy thận trọng này vì thời điểm tiến hành nghiên cứu này sau các các công bố của nghiên cứu WHI năm 2002 về nguy cơ ung thư vú, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng như đột quị khi sử dụng nội tiết tố thay thế. Trong nghiên cứu của chúng tôi, trên 80% các trường hợp sử dụng nội tiết tố điều trị loại phối hợp (estrogen và progestin); khoảng 98% sử dụng nội tiết tố dưới dạng đường uống. Chuyên Sản Phụ Khoa 6 Về sự đáp ứng với liệu pháp nội tiết tố ở các đối tượng tiền mãn kinh - mãn kinh, các triệu chứng rối loạn vận mạch cải thiện rất tốt sau 6 tháng điều trị. Các triệu chứng rối loạn vận mạch như bốc hỏa, vã mồ hôi, hồi hộp cải thiện rất rõ nét, gần như khỏi hoàn toàn với số điểm giảm lần lượt là 3,53, 3,44, 3,36 điểm so với điểm triệu chứng ban đầu lúc đưa vào nghiên cứu là 4 điểm (p<0,001). Triệu chứng rối loạn tâm lý như cáu gắt, mệt mỏi cũng vậy, số điểm giảm lúc sau 6 tháng điều trị nội tiết tố lần lượt là 3,25, 3,26 điểm (p<0,001). Các triệu chứng niệu, sinh dục đáp ứng khiêm nhường hơn, từ 4 điểm xuống còn 2,17, 2,66 điểm (p<0,001) (Bảng 2 và Bảng 3). Trong đó, nhóm sử dụng nội tiết tố điều trị loại phối hợp có hiệu quả tốt nhất, nhóm thảo dược có hiệu quả thấp nhất (Bảng 4). Đa số đối tượng nghiên cứu sử dụng nội tiết tố thay thế bằng đường uống (97,9%). Nội tiết tố điều trị đường uống có giá trị hơn đường đặt âm đạo trong cải thiện các triệu chứng bốc hỏa và khó ngủ (Bảng 5). Bảng 2: Sự đáp ứng điều trị theo các dạng triệu chứng Triệu chứng Giảm 30% Giảm 50% Giảm 80% Giảm 100% Không giảm Mất dấu Bốc hỏa 0 44 275 454 0 8 Vã mồ hôi 0 14 289 260 0 3 Hồi hộp 1 34 230 203 0 10 Khó ngủ 182 189 178 5 11 17 Cáu gắt 0 43 282 166 0 7 Mệt mỏi 1 57 463 263 0 14 Tiểu lắt nhắt 9 13 4 3 4 1 Són tiểu 54 60 81 1 0 1 Giao hợp đau 12 199 165 76 5 20 Nhức mỏi 117 72 32 0 4 5 Bảng 3: Sự cải thiện các triệu chứng theo điểm Triệu chứng Điểm giảm (Dx = D0 – D6) KTC 95% t P Bốc hỏa 3,53 3,49 3,57 162,6 < 0,001 Vã mồ hôi 3,44 3,39 3,48 149,8 < 0,001 Hồi hộp 3,36 3,30 3,42 117,0 < 0,001 Khó ngủ 2,02 1,94 2,09 53,1 < 0,001 Cáu gắt 3,25 3,19 3,30 119,2 < 0,001 Mệt mỏi 3,26 3,22 3,30 154,7 < 0,001 Tiểu lắt nhắt 1,93 1,52 2,34 9,7 < 0,001 Són tiểu 2,17 2,05 2,29 36,1 < 0,001 Giao hợp đau 2,66 2,58 2,73 68,3 < 0,001 Nhức mỏi 1.58 1.48 1.69 29.7 < 0,001 Bảng 4: Sự cải thiện các triệu chứng theo thuốc sử dụng Estrogen Estrogen + Progestin Thảo dược Triệu chứng D6 Dx D6 Dx D6 Dx Bốc hỏa 0,91 3,08 0,39 3,61 1,46 2,54 Vã mồ hôi 1,18 2,2 0,56 3,43 1,16 2,83 Hồi hộp 1,13 2,7 0,55 3,45 1,34 2,65 Khó ngủ 2,11 1,98 1,91 2,08 2,69 1,30 Cáu gắt 1,0 3,0 0,75 3,25 1,15 2,85 Mệt mỏi 0,8 3,2 0,71 3,29 1,20 2,80 Tiểu lắt nhắt 1,84 2,16 1,53 2,46 2,40 1,60 Són tiểu 2,5 1,5 1,81 2,19 2,25 1,75 Giao hợp đau 1,44 2,56 1,31 2,69 1,92 2,07 Nhức mỏi 2,56 1,44 2,36 1,64 2,61 1,39 Bảng 5: Sự cải thiện các triệu chứng theo đường sử dụng Uống Đặt âm đạo Triệu chứng D6 Dx D6 Dx p Bốc hỏa 0,46 3,54 0,83 3,17 0,034 Vã mồ hôi 0,56 3,44 0,5 3,5 0,816 Hồi hộp 0,63 3,37 1,0 3,0 0,123 Khó ngủ 1,97 2,03 2,83 1,17 0,021 Cáu gắt 0,75 3,25 1,0 3,0 0,410 Mệt mỏi 0,74 3,26 0,75 3,25 0,947 Tiểu lắt nhắt 2,09 1,90 1,0 3,0 0,350 Són tiểu 1,82 2,17 2,5 1,5 0,259 Giao hợp đau 1,33 2,67 1,35 2,64 0,948 Nhức mỏi 2,41 1,60 2,57 1,43 0,590 Các kết quả này cũng tương thích với các nghiên cứu trước đây. Thật vậy, nghiên cứu của Mac Lennan 2004 cho thấy liệu pháp nội tiết tố điều trị giảm 75% triệu chứng nóng bừng mặt ở phụ nữ tiền-hậu mãn kinh so với nhóm chứng sử dụng giả dược và cũng làm giảm đáng kể về mặt thống kê ở nhóm có triệu chứng ở mức độ nặng (OR 0,13 KTC 95% 0,07 đến 0,03)(19). Một tổng quan khác ghi nhận oestrogen dạng bội tại chỗ rất hiệu quả đối với teo âm đạo ở phụ nữ hậu mãn kinh so với giả dược hoặc thuốc bôi không chứa nội tiết tố(20). Chuyên Sản Phụ Khoa 7 Việc sử dụng thảo dược được đánh giá như một ngã rẽ mới trong điều trị các rối loạn tiền mãn kinh với những nhận định bước đầu khá khả quan về đặc tính của thảo dược. Thật vậy, sau các công bố của nghiên cứu WHI năm 2002 về nguy cơ ung thư vú, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng như đột quị khi sử dụng nội tiết tố thay thế(0), các nhà lâm sàng rất dè dặt trong việc lựa chọn điều trị nội tiết tố tiền mãn kinh - mãn kinh. Trong bối cảnh đó, các nhà khoa học có trách nhiệm đi tìm những giải pháp thay thế. Năm 2004, Viện quốc gia về sức khỏe (NIH) đã tổ chức hội thảo về độ an toàn của Black Cohosh qua các nghiên cứu lâm sàng. Black Cohosh là một loại cây mọc quanh năm ở Bắc Mỹ thường được sử dụng cho dân da đỏ điều trị bệnh theo phương pháp truyền thống. Ngày nay Black Cohosh được ứng dụng cho các triệu chứng mãn kinh. Không giống như các thuốc không phải thảo dược, các chế phẩm thảo dược không được đánh giá về độ an toàn một cách hệ thống. Tuy nhiên, các bằng chứng trong phòng thí nghiệm, trên động vật và các thử nghiệm lâm sàng đều cho thấy Black Cohosh là liệu pháp thảo dược an toàn cho phụ nữ mãn kinh nếu sử dụng trong thời gian giới hạn. Cần nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá độ an toàn khi sử dụng thời gian dài cũng như cơ chế tác động của Black Cohosh(21). Các tác giả tổng hợp các dữ liệu thí nghiệm trên chuột qua việc chiết xuất Black Cohosh đã ghi nhận các tác động tích cực của loại thảo dược này như khả năng làm giảm triệu chứng bốc hỏa bằng cách ức chế giải thoát nhịp LH, làm tăng tiết dịch âm đạo nhẹ, giảm các rối loạn tiết niệu- sinh dục, chống loãng xương; đặc biệt Black Cohosh không tác động lên tế bào nội mạc tử cung, không ảnh hưởng lên sự phát triển tế bào tuyến vú, không ảnh hưởng rối loạn chuyển hóa lipid(21). Chính vì vậy, các nhà phụ khoa tại Thành phố Hồ Chí Minh mạnh dạn sử dụng thảo dược trong điều trị nội tiết tố hoàn toàn có cơ sở. Mặc dù các số liệu sơ khởi cho thấy hiệu quả trị liệu của thảo dược còn khiêm tốn so với thuốc nội tiết tố ngoại sinh, nhưng thảo dược vẫn cải thiện khá tốt các triệu chứng, đặc biệt triệu chứng rối loạn vận mạch. Hiện nay, trào lưu trị liệu rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh đang có khuynh hướng thiên về các loại thảo dược, đặc biệt ở Mỹ. Các nhà khoa học trên thế giới, đặc biệt ở Mỹ đang đi tìm câu trả lời cho lãnh vực còn bỏ ngõ này. Tác dụng phụ của nội tiết tố thay thế Bên cạnh các mặt ưu thế, vấn đề đáng cân nhắc trong việc sử dụng nội tiết tố là sự tác động lên các cơ quan khác, cụ thể là ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú, đó chính là mối quan ngại lớn nhất của các nhà phụ khoa. Trong số 1235 trường hợp theo dõi sau sáu tháng dùng nội tiết tố điều trị, không có trường hợp nào xuất hiện tăng sinh nội mạc tử cung hay ung thư nội mạc tử cung. Các rối loạn chủ yếu xảy ra trên kết quả nhũ ảnh. 2,2% các trường hợp có nhũ ảnh bất thường dưới dạng tăng đậm độ mô tuyến vú (27 trường hợp trong tổng số 1205 đối tượng nghiên cứu). Nội tiết tố điều trị loại kết hợp có nguy cơ bất thường trên nhũ ảnh nhiều hơn estrogen đơn thuần với OR = 1,05 (1,04 – 1,07). Nội tiết tố điều trị Tây y có nguy cơ bất thường trên nhũ ảnh nhiều hơn thảo dược OR = 1,05 (1,04 – 1,06). Tuy nhiên, đây chỉ là những số liệu ghi nhận ban đầu đối với liệu trình nội tiết tố điều trị trong khoảng thời gian ngắn hạn 6 tháng. Tăng đậm độ mô tuyến vú trên nhũ ảnh không đồng nghĩa với ung thư vú. Sự tăng đậm độ này có thể làm che mờ các tổn thương bên dưới, các vi tổn thương canxi hóa (microcalcification), những dấu hiệu ban đầu của ung thư vú. Progestin đóng vai trò thế nào đối với quá trình tạo ung của mô tuyến vú? Những gì sẽ tiếp diễn theo sau trong quãng thời gian còn lại của các phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh, đặc biệt nếu các triệu chứng tái xuất hiện cũng như họ cần một liệu trình điều trị dài hơn? Liệu pháp nào có thể thay thế thuốc nội tiết tố ngoại sinh nhằm hạn chế tối đa các hậu quả không mong đợi? Phytoestrogen? Những câu hỏi này còn đang bỏ Chuyên Sản Phụ Khoa 8 ngõ. Với kết quả nghiên cứu này, chúng tôi hy vọng sẽ gợi mở ra các hướng nghiên cứu mới nhằm có các kết quả xác đáng hơn trước khi đưa ra những khuyến cáo thực hành có giá trị. So với các nghiên cứu khác trên thế giới, các bằng chứng về hiệu quả của điều trị nội tiết tố trên tỉ lệ ung thư vú vẫn còn khó khăn trong việc diễn giải. Theo báo cáo WHI 1998 ghi nhận tỉ lệ ung thư vú ở nhóm sử dụng nội tiết tố loại kết hợp gia tăng đáng kể sau 4 năm sử dụng vì làm chậm trễ trong việc chẩn đoán do làm mờ những tổn thương nhỏ trên nhũ ảnh(22). Điều này giải thích lí do tỉ lệ ung thư vú thấp trong nhóm sử dụng nội tiết tố loại kết hợp ở nghiên cứu WHI 1998. Nghiên cứu Beral 2003 cùng cho kết quả như nghiên cứu của WHI 1998 về nguy cơ ung thư vú khi sử dụng nội tiết tố loại kết hợp. Đặc biệt cho thấy MPA và các progestogens khác làm gia tăng nguy cơ đáng kể so với nhóm chỉ có estrogen(23). Hiện nay khuynh hướng sử dụng nội tiết tố liều thấp trong thời gian ngắn nhất đạt được mục tiêu điều trị như giảm nóng bừng mặt, với liều lượng được điều chỉnh thích hợp trên từng bệnh nhân và được đánh giá lại ít nhất mỗi năm. Topal NB và cộng sự nghiên cứu trên 113 phụ nữ mãn kinh có nhũ ảnh bình thường. Sau 12 tháng dùng nội tiết tố thay thế, nhóm nghiên cứu ghi nhận có sự tăng đậm độ trên nhũ ảnh của nhóm phụ nữ này. Ở nhóm estrogen + progestin uống liên tục tỷ lệ này là 38,3%; ở nhóm estrogen + progestin uống có tính chu kỳ tỷ lệ này là 12,5%; ở nhóm estrogen đơn thuần uống liên tục tỷ lệ này là 2,7%(24). Sự tác động lên các cơ quan khác của thuốc nội tiết tố cũng đã thực sự thay đổi qua các bài tổng quan. Theo Beral ghi nhận, các tổng quan trước đây không cho thấy sự gia tăng đáng kể về nguy cơ bệnh mạch vành ở các phụ nữ sử dụng nội tiết tố trong giai đoạn tiền-hậu mãn kinh. Nhưng các tổng quan hiện tại lại cho thấy tăng đáng kể những nguy cơ này, đặc biệt trong năm đầu sử dụng ở những phụ nữ sử dụng nội tiết tố loại sử dụng loại liên tục(23). Chính vì vậy, các phụ nữ có các triệu chứng rối loạn cần điều trị và có ít nguy cơ mạch vành và ung thư vú nên cân nhắc giữa lợi ích do thuốc mang lại và các nguy cơ có thể có khi sử dụng trong thời gian ngắn hạn. Các khuyến cáo hiện nay trên thế giới muốn chuyển tải đến nhóm phụ nữ sử dụng nội tiết tố điều trị những dấu hiệu bất lợi trên các cơ quan khác ngoài các tác dụng trị liệu mong đợi. Các nhà phụ khoa cũng như bệnh nhân của mình luôn cần trao đổi thật cặn kẽ nhằm cân nhắc giữa lợi ích đem lại và các nguy cơ có thể có của thuốc trước khi bắt đầu liệu trình nội tiết tố. Trong tình hình chưa có sự đồng thuận cao về hậu quả của liệu pháp nội tiết, nên sự lựa chọn nội tiết tố cho các phụ nữ rối loạn TMK- MK cần cân nhắc cặn kẽ. Một khuyến cáo cho rằng đối với các phụ nữ khỏe mạnh không có các triệu chứng rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh trầm trọng là: tránh xa liệu pháp nội tiết tố càng xa càng tốt; sau khi cân nhắc kỹ, nội tiết tố điều trị có nhiều thiệt hại hơn các ích lợi(25). Chính vì vậy, cụm từ “nội tiết tố thay thế” (Hormone Replacement Therapy HRT) trước đây nên thay bằng “nội tiết tố điều trị” (Hormone Therapy HT). KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu “Tình hình điều trị nội tiết tố ở phụ nữ tiền mãn kinh - mãn kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh” theo loại hình thiết kế đoàn hệ đơn tiền cứu trong thời gian hai năm với 1235 phụ nữ sử dụng nội tiết tố ngoại sinh tại thành phố Hồ Chí Minh, bước đầu chúng tôi đã ghi nhận gần 90% các đối tượng được chỉ định sử dụng nội tiết tố do có rối loạn triệu chứng tiền mãn kinh - mãn kinh. Trong đó, phần lớn các đối tượng được sử dụng nội tiết tố vì các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa, vã mồ hôi, hồi hộp, khó ngủ), trong đó triệu chứng bốc hỏa chiếm tỉ lệ cao nhất 63%. Các rối loạn tâm lý (cáu gắt, mệt mỏi) cũng chiếm tỉ lệ khá cao, kế đến là rối loạn sinh dục (giao hợp đau). Các triệu chứng rối Chuyên Sản Phụ Khoa 9 loạn vận mạch cải thiện rất tốt sau 6 tháng điều trị. Trong đó, nhóm sử dụng nội tiết tố điều trị loại phối hợp có hiệu quả tốt nhất, nhóm thảo dược có hiệu quả thấp nhất. Nội tiết tố điều trị đường uống có giá trị hơn đường đặt âm đạo trong cải thiện các triệu chứng bốc hỏa và khó ngủ. Các kết quả nghiên cứu thu được cho thấy liệu trình nội tiết tố ngắn hạn 6 tháng có khả năng giải quyết khá tốt các triệu chứng rối loạn tiền mãn kinh - mãn kinh cho phụ nữ Việt Nam. Việc theo dõi nhũ ảnh ở các đối tượng này nên được kiểm tra thường qui và định kỳ nhằm phát hiện sớm những bất thường ở tuyến vú sau liệu pháp nội tiết tố điều trị. Với các kết quả tiền đề này, chúng tôi nhận thấy tính cần thiết cho các nghiên cứu chuyên sâu hơn. Thật vậy, như trong phần bàn luận đã nêu ra, mỗi ngày, mỗi giờ, trên khắp các khu vực của thế giới vẫn miệt mài đi tìm lời giải đáp cho bài toán “liệu pháp nội tiết tố thời mãn kinh”. Khuynh hướng ngày nay đang xoay về vai trò của các loại thảo mộc trong việc cải thiện các triệu chứng tiền mãn kinh – mãn kinh. Do đó, không có vấn đề quan ngại gì mà không tiến hành các nghiên cứu về lãnh vực này nhằm. Hơn thế nữa, nhằm tiên liệu sự tác động của nội tiết tố đối với tim mạch, ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú, cần tiến hành các nghiên cứu trên bình diện rộng với sự hợp tác của nhiều chuyên khoa cũng như các nhà hoạch định chiến lược để thật sự góp phần bảo vệ sức khỏe toàn dân đúng nghĩa. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Rossouw, J.E., et al., Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama, 2002. 288(3): p. 321-33. 2. Dowty, N., et al., Climacterium in three cultural contexts. Trop Geogr Med, 1970. 22(1): p. 77-86. 3. WHO, Research on the menopause in the 1990s. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser, 1996. 866: p. 1-107. 4. Avis, N.E., et al., Is there a menopausal syndrome? Menopausal status and symptoms across racial/ethnic groups. Soc Sci Med, 2001. 52(3): p. 345-56. 5. Chim, H., et al., The prevalence of menopausal symptoms in a community in Singapore. Maturitas, 2002. 41(4): p. 275-82. 6. Ismael, N.N., A study on the menopause in Malaysia. Maturitas, 1994. 19(3): p. 205-9. 7. Punyahotra, S., L. Dennerstein, and P. Lehert, Menopausal experiences of Thai women. Part 1: Symptoms and their correlates. Maturitas, 1997. 26(1): p. 1-7. 8. Neslihan Carda, S., et al., The menopausal age, related factors and climacteric symptoms in Turkish women. Maturitas, 1998. 30(1): p. 37-40. 9. Nguyễn Thị Ngọc Phượng. Sức khỏe phụ nữ tuổi mãn kinh. Hội phụ sản Việt Nam, 2000. 10. Greendale, G.A., et al., Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. J Natl Cancer Inst, 2003. 95(1): p. 30-7. 11. Anderson, D.J. and T. Yoshizawa, Cross-cultural comparisons of health-related quality of life in Australian and Japanese midlife women: the Australian and Japanese Midlife Women's Health Study. Menopause, 2007. 14(4): p. 697-707. 12. (Barentsen, R., et al., Climacteric symptoms in a representative Dutch population sample as measured with the Greene Climacteric Scale. Maturitas, 2001. 38(2): p. 123-8. 13. Phạm Gia Đức, và cs.., Tuổi mạn kinh với phụ nữ thành phố Hồ Chí Minh. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học kỹ thuật Y - Dược, 1998: p. 190-194. 14. Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Mai Thị Công Danh. Các triệu chứng mãn kinh và hiệu quả điều trị nội tiết thay thế trong giảm các triệu chứng mãn kinh. Chuyên đề sức khỏe phụ nữ tuổi mãn kinh, 2001. 15. Nguyễn Châu Mai Phương và cs. Khảo sát đặc điểm tâm sinh lý phụ nữ lứa tuổi mãn kinh. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ Y khoa, 1998. 16. Robinson, G., Cross-cultural perspectives on menopause. J Nerv Ment Dis, 1996. 184(8): p. 453-8. 17. Im, E.O. and A.I. Meleis, Women's work and symptoms during midlife: Korean immigrant women. Women Health, 2001. 33(1-2): p. 83-103. 18. Kirchengast, S., (Effect of socioeconomic factors on timing of menopause and the course of climacteric). Z Gerontol, 1992. 25(2): p. 128-33. 19. Maclennan, A.H., et al., Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD002978. 20. Suckling, J., A. Lethaby, and R. Kennedy, Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev, 2006(4): p. CD001500. 21. Huntley, A., The safety of black cohosh (Actaea racemosa, Cimicifuga racemosa). Expert Opin Drug Saf, 2004. 3(6): p. 615-23. 22. Chlebowski, R.T., et al., Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. Jama, 2003. 289(24): p. 3243-53. 23. Beral, V., Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet, 2003. 362(9382): p. 419-27. 24. Topal, N.B., et al., Effects of hormone replacement therapy regimens on mammographic breast density: the role of progestins. J Obstet Gynaecol Res, 2006. 32(3): p. 305-8. 25. Yusuf, S. and S. Anand, Hormone replacement therapy: a time for pause. Cmaj, 2002. 167(4): p. 357-9. Chuyên Sản Phụ Khoa 10 Chuyên Sản Phụ Khoa 11