Hiệu quả của palbociclib kết hợp với Letrozole/Fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa: Tổng quan các kết quả nghiên cứu giai đoạn 2015-2019

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 85 HIỆU QUẢ CỦA PALBOCICLIB KẾT HỢP VỚI LETROZOLE/FULVESTRANT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĂN/TIẾN XA: TỔNG QUAN CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU GIAI ĐOẠN 2015-2019 Phạm Ngọc Thủy Tiên*, Trần Thị Điền Linh*, Hoàng Thy Nhạc Vũ* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Palbociclib được sử dụng phối hợp với letrozole/fulvestrant trong các thử nghiệm lâm sàng khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ này đối với người bệnh trong điều trị. Mục tiêu: Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quy trình tổng quan được tiến hành thông qua việc tìm kiếm và tổng hợp thông tin liên quan đến việc đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, giai đoạn 2015-2019. Tiêu chí tổng hợp bao gồm đặc điểm của quần thể mục tiêu, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng, biến cố bất lợi, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê, kết quả của các công bố thử nghiệm. Kết quả: Trong 14 nghiên cứu được chọn để tổng hợp, có 7 nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + letrozole, bảy nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + fulvestrant. 85,7% nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. 14 nghiên cứu đều sử dụng thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đáp ứng khách quan (ORs), và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng (CBRs) làm tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị. Kết luận: Kết quả tổng quan đã ghi nhận rằng việc kết hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đồng thời cải thiện sự đáp ứng và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa ở người bệnh. Từ khóa: palbociclib, hiệu quả lâm sàng, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống ABSTRACT EFFICACY OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT FOR ADVANCED/METASTATIC BREAST CANCER TREATMENT: REVIEWS ON RESULTS OF RELATED STUDIES IN THE PERIOD 2015-2019 Pham Ngoc Thuy Tien, Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 85 - 93 Background: Palbociclib, which is used for advanced/metastatic breast cancer treatment, get along with letrozole/fulvestrant in clinical trials. The number of efficacy analysis aiming to assessing both clinical outcomes and safety of these regimens have been for patients during treatment. Objective: To aggregating the evaluations of efficacy studies, relating to palbociclib plus letrozole/fulvestrant in comparison with the corresponding endocrine therapies without palbociclib for advanced/metastatic breast cancer treatment, by exploring not only clinical responses but also adverse events of *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 86 these drugs occurred in patients when participating in treatment. Method: The process of this review was implemented searching and summing of information about effectiveness of palbociclib plus letrozole/fulvestrant, compared with other endocrine regimens for advanced/metastatic breast cancer in the period 2015-2019. The criterias of aggregation included properties of target population, specific objects and goals of researches, clinical endpoints, adverse events, design of trials, methodology of statistics analysis and the study outcomes of trials. Results: Of the 14 studies in analyzing efficacy, there are 7 studies using palbociclib + letrozole, 7 studies indicating palbociclib + fulvestrant, which shared the same portion at 50.0%. 85.7% was randomized, double- blind, placebo-controlled and phase III clinical trials. The clinical endpoints were evaluated by progression-free survivals, objective responses, and clinical benefits rates included in 14 studies. Conclusion: These results suggest that patients treated with palbociclib plus letrozole/fulvestrant achieve prolonged PFS, improved OR and CBR concurrently in advanced/metastatic breast cancer treatment. Keywords: palbociclib, clinical outcome, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society), ung thư vú là loại ung thư có khối u ác tính phát triển ở các tế bào vú, có thể xâm lấn các mô xung quanh, hoặc di căn đến các mô xa hơn như hạch bạch huyết, não, gan, phổi và xương. Hiện nay, ung thư vú phần lớn xuất hiện ở nữ giới, chỉ một số ít trường hợp ung thư vú ghi nhận ở nam giới. Dựa trên báo cáo thực trạng ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018, trong những loại ung thư mà phụ nữ Việt Nam mắc phải, thì ung thư vú là loại ung thư phổ biến, với ước tính có thêm 15.229 (khoảng 20,6%) trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú năm 2018, trong đó có 6.103 trường hợp tử vong(1). Với số liệu thu thập được từ Viện nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), số trường hợp ung thư vú được dự đoán sẽ tăng lên hàng năm, với ước tính vào sẽ có 22.662 trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú năm 2040, tăng 48,8% so với năm 2018(2). Phụ nữ tiền/hậu mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa phần lớn có thụ thể nội tiết dương tính (hormone receptor, HR+), và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2 âm tính (human epidermal growth factor receptor 2, HER2-). Palbociclib là một thuốc được Cơ quan Quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt với chỉ định điều trị ung thư di căn/tiến xa có HR+/HER2-. Thuốc này có tác động trực tiếp lên protein cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6), một chất đóng vai trò điều hòa sự phân chia tế bào. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy palbociclib làm giảm sự tăng sinh dòng tế bào ung thư vú HR+ bằng cách làm ngừng chu kì tế bào ở pha G1. Palbociclib được đề xuất kết hợp với letrozole/fulvestrant vì fulvestrant được xếp vào nhóm liệu pháp nội tiết (hormon) với cơ chế bám vào thụ thể estrogen (ER) và phá hủy thụ thể này; letrozole cũng là liệu pháp nội tiết nhưng với cơ chế ức chế aromatase, làm ngừng quá trình sản sinh estrogen ở buồng trứng và một số mô khác. Trong giai đoạn gần đây, nhiều nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp nội tiết phối hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú. Để có thể nhìn nhận đầy đủ về những kết quả đã đạt được, nghiên cứu tổng quan hệ thống các đánh giá hiệu quả lâm sàng của các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú, công bố trong giai đoạn từ tháng 01/2015 đến tháng 12/2019 được thực hiện. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng – Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tìm kiếm và tổng hợp các công bố trong giai đoạn 2015-2019, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 87 có liên quan đến hiệu quả lâm sàng của liệu pháp nội tiết sử dụng palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Phương pháp nghiên cứu Bằng cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed, sử dụng tập hợp các từ khóa và tiến hành tìm kiếm trong phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với công thức ((“palbociclib plus letrozole” OR “palbociclib plus fulvestrant” OR “efficacy of palbociclib”) AND “breast cancer”). Chọn các nghiên cứu có thời gian công bố trong giai đoạn 01/2015-12/2019, thỏa mãn các tiêu chí tổng hợp và có bài toàn văn. Nội dung các bài toàn văn sẽ được xem xét, từ đó tiến hành tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến thiết kế các nghiên cứu, quần thể mục tiêu, tuổi trung bình người bệnh, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả, phương pháp phân tích thống kê áp dụng. Dữ liệu được tổng hợp vào Microsoft Excel 2016. Đặc điểm về sự phân bố của từng nghiên cứu sẽ được mô tả bằng tần số và tỉ lệ phần trăm tương ứng. KẾT QUẢ Có 14 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí để đưa vào tổng quan nghiên cứu đánh giá hiệu quả palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant. Quy trình tìm kiếm nghiên cứu được mô tả trong Hình 1. Hình 1. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan Đặc điểm các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng của các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib Trong 14 nghiên cứu(3-16) về đánh giá hiệu quả lâm sàng được xem xét, tất cả nghiên cứu thực hiện trên đối tượng là phụ nữ ở giai đoạn mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2-, trong đó có 7 nghiên cứu(4,5,8-11,13) quan tâm tiến hành đồng thời trên phụ nữ ung thư vú ở giai đoạn tiền mãn kinh. Độ tuổi trung bình của phụ nữ bị ung thư vú Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 88 trong các nghiên cứu dao động từ 44 đến 72 tuổi; khoảng thời gian theo dõi tình trạng người bệnh dao động từ 2,5 đến 30 tháng. Liên quan đến thiết kế nghiên cứu, có hai nghiên cứu (14,3%)(3,6) là thử nghiệm công khai giai đoạn II (open-label phase II trial); 12 nghiên cứu (78,6%)(4-5,7-16) là thử nghiệm mù đôi giai đoạn III (double-blind phase III trial). Các nghiên cứu đều thực hiện đánh giá hiệu quả lâm sàng của thuốc, ngoài ra có 12 nghiên cứu (85,7%)(3-9,11-15) đánh giá thêm độ an toàn của thuốc; 1 nghiên cứu(12) đánh giá lợi ích của palbociclib + letrozole; 1 nghiên cứu(10) dự đoán các lợi ích dài hạn khi điều trị với palbociclib + fulvestrant; và 1 nghiên cứu(16) đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với tỷ lệ đáp ứng khách quan của người bệnh khi điều trị với palbociclib + letrozole. Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng được tất cả các nghiên cứu lựa chọn là thời gian sống bệnh không tiến triển (progression-free survivals, PFSs) tính từ lúc bắt đầu thử nghiệm. Bên cạnh đó, để đánh giá tổng quát hơn về hiệu quả điều trị, tất cả các nghiên cứu còn đánh giá kèm theo đáp ứng khách quan (objective response, OR); và tỉ lệ lợi ích lâm sàng (clinical benefits rate, CBR) của người bệnh. Có 1 nghiên cứu(11) có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả lâm sàng dựa vào thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival, OS). Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs) thường xảy ra với người bệnh khi sử dụng liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib được các nghiên cứu ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu trung tính(3-9,11-15), mệt mỏi(3,6-7,12), thiếu máu(3,6,11-12), buồn nôn(4,6-7,9), nhiễm trùng(5-6,9). Ngoài ra, người bệnh có thể xảy ra tình trạng viêm miệng(4,6-8,12-14), viêm hầu, họng(3,6,12,14) hoặc phát ban(5,8,9,13). Các phương pháp thống kê với nhiều kỹ thuật khác nhau được sử dụng trong các nghiên cứu, trong đó có thể kể đến phương pháp Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển (median- PFSs)/OS(5-16), đánh giá tỉ số rủi ro (hazard ratio) hiệu chỉnh thông qua mô hình Cox(3,5-10,12-16); kiểm định logrank(3-5,7-16); mô hình điều trị quần thể (STEPP)(5,15); mô hình RPSFT – rank-preserving structural failure-time(11). Các kết quả đánh giá hiệu quả của liệu pháp palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú giai đoạn di căn hoặc tiến xa Phác đồ palbociclib + letrozole được thử nghiệm trong 7 nghiên cứu(3,6,7,12,14-16), trên quần thể người bệnh chưa từng điều trị toàn thân bằng bất kỳ liệu pháp nội tiết nào trước đó, chiếm tỉ lệ 50,0%. Với người bệnh đã có đáp ứng khách quan khi sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole sẽ có 37,2 tháng(16) sống với tình trạng không tiến triển. Thêm vào đó, biến cố bất lợi gặp phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính ở phần lớn các nghiên cứu(3,6,7,12,14,15), đặc biệt ở người châu Á với tỉ lệ 95,4%(12). Các biến cố bất lợi khác xảy ra khi sử dụng phác đồ này theo trình tự tần suất và tỉ lệ giảm dần lần lượt là mệt mỏi, thiếu máu, buồn nôn và nhiễm trùng. Phác đồ palbociclib + fulvestrant được thử nghiệm trong 7 nghiên cứu(4-5,8-11,13), trên quần thể mục tiêu tương ứng với người có tình trạng bệnh tiến tiển/tái phát sau khi đã điều trị bằng các liệu pháp nội tiết từ trước, chiếm tỉ lệ 50,0%. Thời gian sống bệnh không tiến triển thu được ở phác đồ kết hợp, của tất cả các nghiên cứu, đều cao hơn so với phác đồ đơn lẻ, với thời gian sống bệnh không tiến triển dài nhất là 34,9 tháng(11). Bên cạnh đó, các biến cố bất lợi như giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, buồn nôn, nhiễm trùng, thiếu máu có thể xảy ra. Trong đó người bệnh Nhật Bản có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung tính là 93,0%(13). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 89 Bảng 1. Tổng hợp đặc điểm 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Đối tượng nghiên cứu (Các nghiên cứu liên quan) Đặc điểm nghiên cứu PAL + LET vs Placebo + LET (n = 7) (3,6,7,12,14-16) PAL + FUL vs Placebo + FUL (n = 7) (4,5 8-11,13) n(%) Quần thể mục tiêu Chưa được điều trị toàn thân trước đó 7(3,6,7,12,14-16) 0 7(50,0) Tiến triển/tái phát sau khi điều trị bằng liệu pháp nội tiết trước đó 0 7(4,5,8-11,13) 7(50,0) Cỡ mẫu < 100 2(12,14) 1(13) 3(21,4) 100-200 3(3,6,7) 1(8) 4(28,6) > 200 2(15,16) 5(4,5,9-11) 7(50,0) Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với tỷ lệ đáp ứng khách quan 1(16) 0 1(7,1) Đánh giá lợi ích dài hạn 0 1(10) 1(7,1) Đánh giá hiệu quả 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Đánh giá an toàn 7(3,6,7,12,14-16) 6(4,5,8,9,11,13) 13(92,9) Đánh giá lợi ích 1(12) 0 1(7,1) Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng - Endpoints Thời gian sống bệnh không tiến triển – PFS 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Thời gian sống toàn bộ – OS 0 1(11) 1(7,1) Đáp ứng khách quan – OR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Tỉ lệ lợi ích lâm sàng – CBR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Các biến cố bất lợi (AEs) Giảm bạch cầu trung tính 6(3,6,7,12,14,15) 6(4,5,8,9,11,13) 12(85,7) Giảm số lượng bạch cầu 5(3,6,7,12,14) 5(4 (4,5,8,9,13) 10(71,4) Mệt mỏi 4(3,6,7,12) 0 4(28,6) Thiếu máu 3(3,6,12) 1(11) 4(28,6) Buồn nôn 2(6,7) 2(4,9) 4(28,6) Nhiễm trùng 1(6) 2(5,9) 3(21,4) Thiết kế thử nghiệm Thử nghiệm công khai giai đoạn II 2(3,6) 0 2(14,3) Thử nghiệm mù đôi giai đoạn III 5(7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 12(85,7) Phương pháp thống kê Kaplan-Meier 6(6,7,12,14-16) 6(5,8-11,13) 12(85,7) Kiểm định logrank 6(3,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 13(92,9) Mô hình tỉ lệ rủi ro hiệu chỉnh – Cox 7(3, 6,7,12,14-16) 5(5,8-10,13) 12(85,7) Mô hình điều trị quần thể nhỏ (STEPP) 1(15) 1(5) 2(14,3) Mô hình RPSFT 0 1(11) 1(7,1) PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OS = overall survival OR = objective response; CBR = clinical benefits rate; STEPP = subpopulation treatment effect pattern plot RPSFT = rank-preserving structural failure-time Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 90 Bảng 2. Mô tả kết quả chính của 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole hoặc fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Nghiên cứu Kết quả (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Tác giả (Năm) Cỡ mẫu Đối tượng nghiên cứu Quần thể mục tiêu Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) PFS (tháng) PAL + LET PAL + FUL Tiến triển Di căn HR+ HER2- Tiền mãn kinh Hậu mãn kinh Khác Giảm BC trung tính Giảm |BC chung Mệt mỏi Thiếu máu Buồn nôn Nhiễm trùng Finn RS (2015)(3) 165 * * * * * 74,0 vs 5,0 43,0 vs 3,0 40,0 vs 23,0 35,0 vs 6,0 - - 20,2 vs 10,2 Turner NC (2015)(4) 521 * * * * * * 78,8 vs 3,5 45,5 vs 4,1 38,0 vs 26,7 - 29,0 vs 26,2 - 9,2 vs 3,8 Cristofanilli M (2016)(5) 521 * * * * * * 81,0 vs 4,0 50,0 vs 5,0 - - - 43,0 vs 30,0 9,5 vs 4,6 Finn RS (2016)(6) 165 * * * * * < 65 tuổi 100,0 vs 82,5£ 18,8 vs 7,7 ≥ 65 tuổi 100,0 vs 86,5£ 26,2 vs 12,9 UT biểu mô 100,0 vs 86,3£ 24,4 vs 11,1 UT biểu mô tiểu thùy 100,0 vs 72,2£ 9,4 vs 4,8 Chưa điều trị toàn thân 100,0 vs 86,5£ 24,4 vs 8,2 Đã điều trị toàn thân 100,0 vs 82,5£ 16,1 vs 10,9 Di căn chỉ tới xương 100,0 vs 90,9£ - vs 13,3 Di căn tới nội tạng 100,0 vs 83,7£ 12,8 vs 7,4 Di căn tới bộ phận khác 100,0 vs 82,6£ 24,4 vs 11,2 Finn RS (2016)(7) 666 * * * * * 79,5 vs 6,3 39,0 vs 2,3 37,4 vs 27,5 - 35,1 vs 26,1 - 24,8 vs 14,5 Iwata H (2017)(8) 105 * * * * * * Asians 92,0 vs 7,0 45,0 vs 3,0 - - - - - vs 5,8 Non- asians 78,0 vs 3,0 51,0 vs 4,0 - - - - 9,5 vs 3,8 Loibl S (2017)(9) 521 * * * * * 85,9 vs 5,6 56,3 vs 2,8 - - 40,8 vs 36,1 47,9 vs 33,3 9,5 vs 5,6 * 79,6 vs 2,9 47,8 vs 4,4 - - 30,3 vs 25,0 40,1 vs 29,4 9,9 vs 3,9 Cristofanilli M (2018)(10) 521 * * * * * * - - - - - - 11,2 vs 4,6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 91 Nghiên cứu Kết quả (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Tác giả (Năm) Cỡ mẫu Đối tượng nghiên cứu Quần thể mục tiêu Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) PFS (tháng) PAL + LET PAL + FUL Tiến triển Di căn HR+ HER2- Tiền mãn kinh Hậu mãn kinh Khác Giảm BC trung tính Giảm |BC chung Mệt mỏi Thiếu máu Buồn nôn Nhiễm trùng Turner NC (2018)(11) 521 * * * * * * 70,0 vs 0,0 - - 4,0 vs 2,0 - - 34,9 vs 28,0 Im S-A (2019)(12) 95 * * * * * Asians 95,4 vs 13,3 43,1 vs 6,7 24,6 vs 20,0 27,7 vs 13,3 - - 25,7 vs 13,9 Non- asians 76,8 vs 5,2 38,3 vs 1,6 39,6 vs 28,6 36,1 vs 28,1 - - 26,7 vs 15,9 Masuda N (2019)(13) 35 * * * * * * Nhật Bản 93,0 vs 25,0 74,0 vs 13,0 - - - - 13,6 vs 11,2 Mukai H (2019)(14) 46 * * * * * Nhật Bản 93,8 vs 14,3 62,5 vs 7,1 - - - - 22,2 vs 13,8 Rugo HS (2019)(15) 666 * * * * * 81,1 vs 6,3 - - - - - 27,6 vs 14,5 Rugo HS (2019)(16) 666 * * * * * Đã có OR - - - - - - 37,2 vs 27,4 Chưa có OR - - - - - - 10,9 vs 5,6 PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OR = objective response; BC = bạch cầu; Asians = người châu Á; Non-asians = không phải người châu Á; £ tỉ lệ chung cho tất cả biến cố bất lợi (AEs) liên quan; * những đặc điểm hiện diện ở quần thể mục tiêu nghiên cứu BÀN LUẬN Kết quả tổng quan 14 nghiên cứu đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa trong giai đoạn 2015-2019 cho thấy sự phát triển và tiến bộ về phương pháp đánh giá hiệu quả lâm sàng cũng như cách thiết kế thử nghiệm trên liệu pháp nội tiết chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ giai đoạn mãn kinh. Đây đều là các nghiên cứu đa trung tâm, được thực hiện trên 50 vùng lãnh thổ ở 12 quốc gia(3,6); 144(4-5,9-11) hoặc 186(7,15-16) trung tâm y tế, bệnh viện tại 17 quốc gia, với số lượng người bệnh tham gia thử nghiệm dao động từ 35 đến 666 người. Về thiết kế nghiên cứu, phần lớn là thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và giai đoạn III, cho kết quả khách quan nhờ loại bỏ những yếu tố gây nhiễu trong quá trình chọn mẫu, hoặc trong việc đánh giá kết quả, vì vậy kết quả đảm bảo độ tin cậy và mang tính đại diện cho quần thể nghiên cứu trên quy mô lớn. Các nghiên cứu phần lớn sử dụng những phương pháp phân tích thống kê phù hợp, đảm bảo việc mô tả chính xác và cụ thể nguồn dữ liệu đầu vào liên quan đến đặc điểm người bệnh. Phương pháp Kaplan-Meier đã được sử dụng để ước tính thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs)(3-10,12-16) hoặc thời gian sống toàn bộ (OS)(11), cho phép đánh giá sự sống còn theo thời gian ngay cả khi bệnh nhân đột nhiên rút khỏi thử nghiệm hoặc tiến hành nghiên cứu ở những thời điểm khác nhau. Ngoài ra, mô hình STEPP cũng được áp dụng, nhằm khai thác dữ liệu sâu hơn để tìm hiểu liệu tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng chính trong các nghiên cứu là PFSs có bị ảnh hưởng bởi khoảng thời gian trước đó, lúc Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 92 người bệnh chưa bắt đầu thử nghiệm không. Mô hình RPSFT được áp dụng để hạn chế sự ảnh hưởng chéo giữa 2 nhóm đối chứng trong thử nghiệm. Sự chặt chẽ trong cách kết hợp các phương pháp trên khi thực hiện thử nghiệm lâm sàng giúp tăng mức độ tin cậy, độ đúng, độ chính xác khi thực hiện thống kê, góp phần làm tăng độ mạnh của bằng chứng lâm sàng. Trong các nghiên cứu được tổng quan, chỉ có duy nhất nghiên cứu của Turner C (2018) đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib + fulvestrant thông qua thời gian sống toàn bộ (OS). Đây là chỉ tiêu có độ tin cậy và chính xác đủ mạnh để khẳng định hiệu quả điều trị của bất kì liệu pháp nào trong thử nghiệm lâm sàng. Trước đó nghiên cứu vào năm 2015 của nhóm tác giả này đã chứng minh được liệu pháp palbociclib + fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển khi điều trị ung thư vú ở người bệnh, tuy nhiên, dữ liệu dài hạn liên quan đến hiệu quả của palbociclib là OS không thực hiện được. Mặc dù chỉ tiêu này được ưa chuộng hơn trong thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên cần phải thu thập và xử lý một lượng lớn dữ liệu đầu vào trong thời gian dài từ người bệnh mới có thể xác định được. Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả điều trị thông qua tiêu chí PFSs dần được chấp nhận và sử dụng bởi các tổ chức y tế có uy tín, đồng thời trở thành tiêu chí cơ bản, bắt buộc trong các nghiên cứu lâm sàng, tạo bước đệm hỗ trợ các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc mới điều trị ung thư vú giai đoạn di căn/tiến xa có HR+/HER2-. Với phác đồ có chứa palbociclib, thông qua tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng chính trong các nghiên cứu là PFSs, có thể thấy thời gian sống bệnh không tiến triển của từng quần thể mục tiêu đều cao hơn so với phác đồ đơn lẻ. Cụ thể với phác đồ palbociclib + letrozole so với phác đồ chỉ sử dụng letrozole có PFSs dài hơn hẳn, dao động từ 9,4 đến 37,2 tháng(3,6,7,12,14-16). Đây là khoảng thời gian mà tình trạng bệnh không tiến triển dài nhất trong tất cả các nghiên cứu giai đoạn III liên quan. Mặt khác, khi điều trị với các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib, người bệnh có thể chịu biến cố bất lợi với tần suất và tỉ lệ cao hơn so với phác đồ đơn lẻ, tương ứng với đặc điểm của từng nhóm quần thể phụ trong mỗi nghiên cứu. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính cũng là biến cố bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng phác đồ palbociclib + fulvestrant. Ngoài ra, tỉ lệ người Nhật Bản khi sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole bị giảm bạch cầu chung gấp 8,8 lần(14) so với phác đồ đơn lẻ chỉ sử dụng letrozole; với phác đồ palbociclib + fulvestrant, họ có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung tính cao nhất(13) so với các nhóm quần thể mục tiêu của các nghiên cứu liên quan. Ở những người bệnh được điều trị kết hợp với palbociclib, tỷ lệ mắc các biến cố bất lợi về huyết học sẽ cao hơn nhóm giả dược, phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, thiếu máu, giảm tiểu cầu. Thật ra, sự giảm các tế bào máu khi điều trị với các phác đồ có chứa palbociclib có thể được xem như một phản ứng khi thuốc tác động tại đích. Khác với cơ chế của liệu pháp hóa trị liệu độc tế bào dẫn đến tác động gây chết theo chương trình (apoptosis), palbociclib chỉ có tác dụng ức chế sự phát triển và phân chia của tế bào (cytostatic), bao gồm các tế bào máu dòng bạch cầu. Chính vì vậy mà các tiền chất của bạch cầu trung tính không thể phân chia và phát triển thành bạch cầu trung tính. Từ đó làm giảm tỉ lệ bạch cầu trung tính khi sử dụng phác đồ có palbociclib. Mặt khác, khi nghiên cứu ở nhóm người bệnh châu Á (bao gồm Nhật Bản), biến cố bất lợi liên quan đến huyết học lại càng thường gặp, nhất là tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Nghiên cứu của Masuda N (2019) cho rằng số lượng bạch cầu trung tính sau điều trị sẽ tương quan với số lượng bạch cầu trung tính cơ bản ở Nhật Bản nói riêng và người châu Á nói chung, vì vậy số lượng bạch cầu trung tính ở nhóm quần thể này cơ bản thấp hơn so với quần thể khác, do đó giải thích được tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao hơn ở người bệnh Nhật Bản và người châu Á. Ngoài ra, nghiên cứu này còn kết luận tình trạng giảm bạch cầu không liên quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 93 đến nồng độ đỉnh palbociclib trong máu hay cân nặng thấp, tuổi cao. Kết quả tổng quan các nghiên cứu đã chứng minh rằng palbociclib kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển bệnh so với nhóm Placebo bất kể ở người bệnh có đạt được đáp ứng khách quan hay không, qua đó thấy được đáp ứng khách quan không phải là điều kiện tiên quyết để kéo dài sự sống không tiến triển bệnh trong quần thể đã được điều trị bằng palbociclib. Nhìn chung, palbociclib được dung nạp tốt và các biến cố bất lợi thường được kiểm soát dễ dàng thông qua việc điều chỉnh liều thuốc và các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tích cực. KẾT LUẬN Kết quả nghiên cứu về hiệu quả của kết hợp palbociclib và letrozole/fulvestrant đã cho thấy phác đồ này có những cải thiện đáng kể trong việc kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển cũng như cải thiện đáp ứng và tỉ lệ lợi ích lâm sàng trong các phân nhóm quần thể, so với các liệu pháp nội tiết khác không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Các thông tin tổng hợp và cập nhật sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho các cơ quan quản lý trong việc xem xét đánh giá các tiêu chí lựa chọn thuốc vào phác đồ điều trị, đồng thời, tạo căn cứ cho các nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu quả, từ đó giúp các nhà hoạch định chính sách trong việc ra quyết định phân bổ ngân sách trong điều trị được phù hợp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. The GLOBOCAN in Viet Nam (2018). The global cancer observatory. International Agency for Research on Cancer. URL: https://bit.ly/3bvvlDo (access on 10/5/2020). 2. The International Agency for Research on Cancer (IARC) - Global Cancer Observatory (GCO): Cancer Tomorrow Tool. URL: https://bit.ly/3dGZZLM (access on 9/5/2020). 3. Finn RS, Crown JP, Lang I (2015). The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2- negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. The Lancet Oncology, 16(1):25-35. 4. Turner NC, Ro J, André F (2015). Palbociclib in hormone- receptor–positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 373(3):209-219. 5. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I (2016). Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA- 3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Oncology, 17(4):425-439. 6. Finn RS, Crown JP, Ettl J (2016). Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18. Breast Cancer Research, 18(1):67. 7. Finn RS, Martin M, Rugo HS (2016). Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 375(20):1925-1936. 8. Iwata H, Im SA, Masuda N (2017). PALOMA-3: phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in premenopausal and postmenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy-safety and efficacy in Asian patients. Journal of Global Oncology, 3(4):289-303. 9. Loibl S, Turner NC, Ro J (2017). Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA- 3 results. The Oncologist, 22(9):1028-1038. 10. Cristofanilli M, DeMichele A, Giorgetti C (2018). Predictors of prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer in PALOMA-3. European Journal of Cancer, 104:21-31. 11. Turner NC, Slamon DJ, Ro J (2018). Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 379(20):1926-1936. 12. Im SA, Mukai H, Park IH (2019). Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in postmenopausal asian women with metastatic breast cancer: results from the phase III, randomized PALOMA-2 study. Journal of Global Oncology, 2019(5):1-19. 13. Masuda N, Inoue K, Nakamura R (2019). Palbociclib in combination with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2- negative advanced breast cancer: PALOMA-3 subgroup analysis of Japanese patients. International Journal of Clinical Oncology, 24(3):262-273. 14. Mukai H, Shimizu C, Masuda N (2019). Palbociclib in combination with letrozole in patients with estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: PALOMA-2 subgroup analysis of Japanese patients. International Journal of Clinical Oncology, 24(3):274-287. 15. Rugo HS, Finn RS, Diéras V (2019). Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Research and Treatment, 174(3):719-729. 16. Rugo HS, Finn RS, Gelmon K (2019). Progression-free survival outcome is independent of objective response in patients with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with palbociclib plus letrozole compared with letrozole: analysis from PALOMA-2. Clinical Breast Cancer, 20(2):e173-e180. Ngày nhận bài báo: 14/05/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/05/2020 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020