Hiệu quả của Sildenafil Citrate (Viagra) trong điều trị tăng áp phổi ở trẻ bị tim bẩm sinh Shunt trái – phải tại bệnh viện Nhi đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 1 HIỆU QUẢ CỦA SILDENAFIL CITRATE (VIAGRA) TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP PHỔI Ở TRẺ BỊ TIM BẨM SINH SHUNT TRÁI – PHẢI TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Nguyễn Trần Quỳnh Như*, Nguyễn Văn Đông*, Trịnh Hữu Tùng** TÓM TẮT Mục tiêu: Nhận xét hiệu quả làm giảm áp lực động mạch phổi của Sildenafil Citrate trong bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải tại khoa Tim mạch – bệnh viện Nhi Đồng 2, từ tháng 12/2008 đến tháng 09/2009. Phương pháp: Mô tả. Kết quả: Qua khảo sát 47 bệnh nhi được sử dụng Sildenafil Citrate (Viagra) liều 2mg/kg/ngày chia 3-4 lần/ngày theo dõi trong 6 tháng, chúng tôi nhận thấy: áp lực động mạch phổi tâm thu giảm 4,36 mmHg sau 1 tháng điều trị (p<0,05), 10,43 mmHg sau 3 tháng điều trị (p<0.05), 14,89 mmHg sau 6 tháng điều trị (p<0,05); giảm tần suất bị viêm phổi và thời gian nằm viện trung bình; các tác dụng phụ của thuốc: Hạ kali máu (15%) và tăng men transaminase (20%). Kết luận: Áp lực động mạch phổi ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái-phải giảm khi sử dụng Sildenafil Citrate, cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhi qua việc làm giảm tần suất bị viêm phổi. Từ khóa: Tim bẩm sinh có shunt trái-phải, sildenafil citrate, tăng áp động mạch phổi. ABSTRACT THE EFFECT OF THE SILDENAFIL CITRATE IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN CHILDREN WITH LEFT-TO-RIGHT SHUNT CONGENITAL HEART DISEASES AT CARDIOLOGY DEPARTMENT, CHILDREN’S HOSPITAL 2 Nguyen Tran Quynh Nhu, Nguyen Van Dong, Trinh Huu Tung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 4 - 2010: 43 - 47 Obiectives: Describe the decrease in pulmonary arterial pressure of Viagra (sildenafil citrate) in congenital heart diseases with left-to-right shunt at cardiology department, Children’s Hospital 2, from 12/2008 to 09/2009. Materials and Methods: Cross-sectional study. Results: Forty seven patients in our department met our criteria, using Viagra (sildenafil citrate) with the dose of 2mg/kg divided 3-4 times/day, followed up to 6 months. Diastolic pulmonary arterial pressure decreased 4.36 mmHg after one month (p<0.05), 10.43 mmHg after 3 months (p<0.05), 14.89 mmHg after 6 months (p<0.05). Decrease in frequency of pneumonia, in mean time of hospitalization duration. Side-effects of sildenafil citrate: decreased in postasiumamia (15%) and increased in transaminase (20%). Conclusions: In conclusion, sildenafil citrate helped to decrease the pulmonary arterial pressure in children with left-to-right shunt congenital heart diseases, to improve the life quality by reducing the frequency of pneumonia. Key words: Sildenafil citrate, left to right shunt congenital heart disease, pulmonary arterial hypertension. * Khoa Tim mạch, Bệnh viện Nhi đồng 2, ** Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Nhi đồng 2 Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Trần Quỳnh Như, ĐT: 0918607292, Email: qnhu13@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng áp phổi là tình trạng tăng áp lực tuần hoàn phổi do nguyên nhân tại phổi hay ngoài phổi. Tăng áp phổi là một trong những biến chứng nặng của bệnh tim bẩm sinh shunt trái – phải. Bệnh diễn tiến nặng dần, gây tổn thương mạch máu phổi không hồi phục, suy tim phải trong vòng 2- 3 năm nếu không được điều trị, sẽ dẫn đến suy tim toàn bộ và tử vong. Tăng áp động mạch phổi xảy ra khi áp lực động mạch phổi tâm thu > 30 mmHg, hoặc áp lực động mạch phổi tâm trương > 25 mmHg khi nghỉ ngơi hoặc > 30 mmHg khi vận động. Việc điều trị tăng áp phổi bao gồm: Oxy liệu pháp; dùng các thuốc Dobutamine; lợi tiểu; ức chế Calcium; ức chế men chuyển; các Prostacycline; các thuốc ức chế thụ thể của Endothelin; Nitric oxide; các thuốc ức chế men phosphodiesterase type 5 (Sildenafil citrate); hoặc ghép phổi. Thực tế tại Việt Nam hiện nay, không phải tất cả các bệnh nhi mắc bệnh tim bẩm sinh đều có điều kiện và có thể được phẫu thuật sữa chữa dị tật ngay sau sinh. Hậu quả của tăng lưu lượng tuần hoàn lên phổi trong bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải sẽ dẫn đến tăng áp phổi. Nitric oxide là liệu pháp giảm áp phổi rất tốt trong điều trị cơn tăng áp phổi cấp tính ở trẻ sơ sinh cũng như ở trẻ bị bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải. Tuy nhiên với hoàn cảnh Việt Nam hiện nay, giá thành sử dụng Nitric oxide rất đắt, đồng thời muốn sử dụng Nitric oxide phải có hệ thống máy thở cồng kềnh cũng như hệ thống pha khí phức tạp mà không phải ở bệnh viện nào cũng có thể ứng dụng được. Cũng như các thuốc Prostacycline, và ức chế thụ thể Endothelin đã được FDA chấp nhận cho dùng để điều trị tăng áp phổi và có hiệu quả rất tốt, nhưng hiện tại trên thị trường thuốc Việt Nam có giá cả rất đắt. Việc tìm ra một loại thuốc có khả năng làm giảm áp phổi hiệu quả đáng kể, có giá rẻ và dễ tìm sẽ cải thiện việc điều trị tăng áp phổi, cũng như giảm tỉ lệ tử vong cho trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái – phải có tăng áp phổi trong thời gian chờ đợi được phẫu thuật sữa chữa triệt để là yêu cầu bức thiết trong hoàn cảnh Việt Nam. Một trong số các thuốc dãn mạch hiện nay được xem như có hiệu quả cao trong điều trị tăng áp phổi đã được FDA công nhận và cho phép sử dụng, cũng như đã được nhiều nghiên cứu điều trị tăng áp phổi ở trẻ em trên các nước chứng minh là có hiệu quả đó là Sildenafil. Vậy liệu Sildenafil có hiệu quả trong điều trị tăng áp động mạch phổi trên trẻ em có bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải không? Chúng tôi đã tiến hành thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát hiệu quả của Sildenafil (Viagra) trong điều trị tăng áp phổi mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhi có bệnh tim bẩm sinh shunt trái-phải nhập tại Bệnh viện Nhi đồng 2 và Viện Tim TP.HCM từ tháng 12/2008 đến 9/2009 phối hợp với các thuốc điều trị cổ điển. Mục tiêu nghiên cứu Xác định mức độ giảm áp lực động mạch phổi thì tâm thu khi dùng Sildenafil (Viagra) trên bệnh nhi bị tăng áp động mạch phổi mức độ trung bình đến nặng do bệnh tim bẩm sinh có shunt trái-phải. Xác định tỉ lệ suy tim trong nhóm nghiên cứu. Xác định tỉ lệ nhập viện do viêm phổi và thời gian nằm viện của nhóm nghiên cứu trong thời gian dùng Sildenafi. Xác định tỉ lệ bị thay đổi chức năng gan và có rối loạn ion đồ máu của nhóm nghiên cứu trong thời gian dùng Sildenafil. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Tiền cứu, mô tả hàng loạt ca. Dân số nghiên cứu Tất cả BN bị tăng áp phổi thứ phát do bệnh tim bẩm sinh shunt trái – phải nhập khoa tim Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 3 mạch BV Nhi Đồng II và tại phòng khám của Viện tim từ 12/2008 đến 9/2009. Phương pháp chọn mẫu Lấy trọn. Tiêu chuẩn nhận vào Những trường hợp trẻ bị tăng áp phổi thứ phát do tim bẩm sinh shunt T – P, từ 2 tháng đến 3 tuổi, có tăng áp phổi thứ phát do tim bẩm sinh shunt T – P theo tiêu chuẩn của Viện sức khỏe Hoa Kỳ với áp lực động mạch phổi tâm thu lúc nghĩ ≥ 50 mmHg. Tiêu chuẩn loại ra Đang bị sốc tim, suy hô hấp nặng chưa cải thiện (đang thở máy), tăng áp phổi giai đoạn cuối (PVR/SVR > 0,7), có bệnh hô hấp mạn tính (xơ hóa phổi, loạn sản phổi), hở van 3 lá hoặc van động mạch phổi thực thể, trẻ 3 tuổi, uống thuốc không đều, bỏ điều trị hoặc bỏ tái khám. Phương pháp thực hiện Các BN tham gia nghiên cứu được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng và được cho dùng Sildenafil citrate (Viagra) với liều 2mg/kg/ngày phối hợp với điều trị tăng áp phổi cổ điển (ức chế men chuyển, lợi tiểu). Các thời điểm khảo sát áp lực động mạch phổi tâm thu: nhập viện, sau 1 tháng, sau 3 tháng, sau 6 tháng. Các biến số chính: áp lực động mạch phổi tâm thu tại các thời điểm nhập viện (PAPs0), sau 1 tháng (PAPs1), 3 tháng (PAPs3), 6 tháng (PAPs6) dùng Sildenafil citrate. Xử lý và phân tích số liệu Sử dụng phần mềm EPI DATA 3.1 để nhập số liệu và STATA 10.0 để phân tích. KẾT QUẢ Đặc điểm dân số nghiên cứu: Đặc ñiểm Tuổi (tháng) 21±19 Giới: nam/nữ 0,88 Địa chỉ: TPHCM/Tỉnh 1.24 Đặc ñiểm Tỉ lệ suy tim 57% Tỉ lệ sử dụng digoxin 36% Tỉ lệ có biểu hiện cao áp phổi trên X-Quang 74% Tỉ lệ có biểu hiện cao áp phổi trên ECG 55% Tỉ lệ có sử dụng lợi tiểu 85% Tỉ lệ có sử dụng ức chế men chuyển 83% Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 21 tháng, trong đó có 57% các trường hợp có suy tim, có 74% các trường hợp có biểu hiện dấu hiệu cao áp phổi trên X quang phổi, 55% biểu hiện dấu hiệu cao áp phổi trên ECG, nhưng chỉ có 36% có sử dụng Digoxin, có 85% có sử dụng thuốc lợi tiểu và 83% có sử dụng ức chế men chuyển. Hiệu quả làm giảm áp lực động mạch phổi Giảm áp lực ĐMP Sau 1 tháng dùng Sidenafil Sau 3 tháng dùng Sidenafil Sau 6 tháng dùng Sidenafil Số ca 25 35 39 Tỉ lệ 53,19% 74,46% 82,97% Mức giảm trung bình 4,36 mmHg 10,43 mmHg 14,89 mmHg Nhận xét: Chúng tôi nhận thấy việc sử dụng Sildenafil liều 2mg/kg/ngày chia 3-4 lần ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái-phải có cao áp ĐM phổi mức độ trung bình đến nặng sau 1 tháng có 53% các trường hợp giảm áp lực động mạch phổi và làm giảm được áp lực ĐMP tâm thu là 4,36mmHg; sau 3 tháng có 74,46% các trường hợp và giảm được 10,43mmHg; và sau 6 tháng có 82,97% các trường hợp và giảm được là 14,89mmHg. Tác dụng không mong muốn xảy ra trong quá trình điều trị Chúng tôi nhận thấy sau 6 tháng sử dụng Sildenafil có 20% các trường hợp làm tăng SGOT và SGPT lên gấp hai lần giá trị bình thường và 15% các trường hợp làm tăng K+/máu nhưng không trầm trọng. Tỉ lệ viêm phổi và thời gian nằm viện trung bình do biến chứng viêm phổi Chúng tôi nhận thấy tỉ lệ nhập viện do viêm phổi là 53%, và thời gian nằm viện trung bình Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 4 của các bệnh nhi được theo dõi trong 6 tháng có điều trị bằng Sildenafil là 36 ± 48 ngày. BÀN LUẬN Liều sildenafil citrate (Viagra) sử dụng trong lô nghiên cứu này là 2mg/kg/ngày chia làm 3-4 lần, cũng giống với liều sử dụng trong các nghiên cứu của các tác giả Nazzareno, Bharani và cộng sự(1,7). Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi chỉ sử dụng trong thời gian ngắn (6 tháng) so với nghiên cứu của Bharani là 12 tháng(1). Số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi gồm 47 bệnh nhân, trong đó tỉ lệ nam nữ 0,88. Tỉ lệ này cũng phù hợp với tỉ lệ nam nữ trên dân số chung của Việt Nam và giống với tỉ lệ trong nhóm nghiên cứu của tác giả Nazzareno và cộng sự 2005 là ¾(7). Tuổi trung bình trong nhóm nghiên cứu là 21 tháng, trong đó nhóm trên 12 tháng chiếm tỉ lệ 49% và có PAPs trung bình là 80 ± 22,36 mmHg, so với tác giả Bharani và cộng sự là 80,8 mmHg(1). Điều này (49%) có thể được giải thích là do việc tầm soát bệnh tim bẩm sinh ở nước ta chưa được chú trọng, trẻ thường được phát hiện bệnh TBS chưa được chú trọng và giải quyết vấn đề phẫu thuật ở nước ta còn quá trễ vì quá tải, trẻ thường có những đợt nhiễm khuẩn hô hấp tái đi tái lại. Đối với những trẻ trên 12 tháng tuổi trong lô nghiên cứu của chúng tôi có PAPs rất cao (88,4 mmHg) là do phát hiện trễ, điều trị nội khoa chưa được đầy đủ, và có thể đã có những tổn thương trên mạch máu phổi. Trong nhóm nghiên cứu cửa chúng tôi có tỉ lệ suy tim là 57% cao hơn nhiều so với tác giả Lee & Channick 2005(8) là 37%, tập trung ở nhóm trên 12 tháng tuổi, có thể do trẻ bị tăng áp phổi nặng không được điều trị hoặc điều trị chưa đúng mức sẽ dẫn đến suy tim. Theo Delgado và cộng sự, suy tim làm tăng tỉ lệ tử vong và làm tăng tỉ lệ chống chỉ định phẫu thuật tim trên trẻ bị tăng áp phổi nặng có biến chứng suy tim. Điều này cho thấy sildenafil citrate cải thiện tình trạng suy tim trên nhóm bệnh nhi này, do đó mang lại cho các trẻ này cơ hội được phẫu thuật tim(4,5). Tỉ lệ có sử dụng thuốc ức chế men chuyển là 83%; thuốc lợi tiểu là 85%. Đây là 2 loại thuốc cổ điển được sử dụng trong điều trị tăng áp phổi và suy tim ở trẻ em. Tuy nhiên chúng ta cũng nhận thấy tỉ lệ trẻ bị suy tim khi điều trị bằng các thuốc cổ điển này là khá cao. Theo tác giả Lee & Channick 2005(8), việc sử dụng sildenafil ciatrate làm giảm tỉ lệ suy tim cũng như tăng tỉ lệ sống còn trên nhóm trẻ này. Nhận xét về hiệu quả của Sidenafil citrate Việc sử dụng Sildenafil có là giảm đáng kể áp lực ĐMP tâm thu sau 1 tháng điều trị, trung bình giảm được 4,36mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 75,64 mmHg); sau 3 tháng điều trị, trung bình giảm được 10,43mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 64,57 mmHg); sau 6 tháng điều trị, trung bình giảm được 14,89mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 65.11 mmHg). Tỉ lệ trên còn thấp so với các nghiên cứu của tác giả Bharani và cộng sự(1), sildenafil citrate làm giảm PAPs từ 80,8 mmHg xuống còn 55,3 mmHg trong vòng 12 tháng (p<0,05), theo tác giả Humpl và cộng sự(6) làm giảm PAPm từ 60 mmHg xuống còn 50 mmHg trong vòng 12 tháng, theo tác giả Gilbert và cộng sự(2) làm giảm PAPm từ 90 mmHg xuống còn 50 mmHg trong vòng 12 tháng. Hệ số tương quan giữa PAPs0 trước khi điều trị so với PAPs1 (sau khi dùng Sidenafil 01 tháng) là 0,8547 (với giá trị p < 0,005), so với PAPs3 (sau khi dùng Sidenafil 03 tháng) là 0,8414 (với giá trị p<0,005), so với PAPs6 (sau khi dùng Sidenafil 06 tháng) là 0,7244 (với giá trị p<0,005). Như vậy, có sự tương quan mạnh có ý nghĩa thống kê giữa trong việc kiểm soát áp lực động mạch phổi tâm thu (PAPs) bằng Sidenafil. Tuy nhiên, hệ số tương quan giảm dần sau thời gian điều trị. Nhóm tuổi là yếu tố gây nhiễu lên sự giảm PAPs sau 6 tháng điều trị bằng Sidenafil với t = Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 5 4,08 (p = 0,00). Điều này có thể giải thích do trên 12 tháng tuổi, nếu không chẩn đoán sớm và điều trị tích cực, đã có hiện tượng biến đổi mạch máu phổi không hồi phục, nên tỉ lệ giảm PAPs ít hơn so với nhóm 6-12 tháng, kết quả cho thấy sildenafil ciatrate ít có tác dụng hơn trên nhóm bệnh nhân ≥12 tháng tuổi. Sau điều trị bằng sildenafil citrate, tỉ lệ ảnh hưởng lên sự rối loạn điện giải là 15%; tỉ lệ ảnh hưởng lên chức năng gan là 20% ( SGOT, SGPT tăng trên 2 lần so với bình thường) so với tác giả Lee & Channick và cộng sự(8) là 11% gây tăng men gan. Tuy nhiên không có trường hợp nào ghi nhận có ảnh hưởng nặng nề lên tính mạng bệnh nhân. Theo tác giả Nazzareno và cộng sự(7), các tác dụng phụ của sildenafil citrate gồm chán ăn, tiêu chảy, đỏ da. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi thì các tác dụng phụ này không đáng kể. Thời gian nằm viện trung bình được theo dõi trong vòng 6 tháng là 36 ± 48 ngày, trung bình là 23,23 ngày/1 lần nằm viện tại khoa tim mạch, so với tác giả Yun Sik Lee và cộng sự là 19,4 ± 9 ngày nằm viện tại phòng hồi sức tích cực/1 lần nằm viện. Trong đó tỉ lệ nhập viện do viêm phổi là 53%, số ngày nằm viện trung bình tại khoa tim mạch do viêm phổi là 25 ngày/1 lần nằm viện so với tác giả Yun Sik Lee và cộng sự là 17,6 ngày nằm tại phòng hồi sức tích cực. Điều này cho thấy sildenafil citrate không chỉ điều trị tăng áp phổi mà còn mang lại cho bệnh nhi một cuộc sống có chất lượng tốt hơn, giảm thời gian nằm viện do viêm phổi cũng đồng nghĩa với giảm chi phí điều trị, mang lại cho trẻ và gia đình một cuộc sống tương đối bình thường. Theo tác giả Humpl và cộng sự(6), sildenafil citrate làm giảm tỉ lệ tử vong trong nhóm trẻ tăng áp phổi bị suy tim (37% tử vong trong 12 tháng theo dõi nếu không được điều trị tích cực). Theo tác giả Chaudhari và cộng sự 2005(3), Hon và cộng sự 2005(5), sildenafil citrate cải thiện nhanh lâm sàng ở trẻ nhũ nhi (7 ngày tuổi đến 5 tháng tuổi). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu dùng Sidenafil citrate (Viagra) đường uống trong điều trị tăng áp phổi nặng ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt T-P chúng tôi rút ra được một số kết luận như sau : Về các tác dụng của sildenafil citrate : - Làm giảm áp lực động mạch phổi tâm thu đáng kể sau 6 tháng điều trị, trung bình giảm được 14,89 mmHg. - Tỉ lệ nhập viện do viêm phổi trong 6 tháng theo dõi là 53%, số ngày nằm viện trung bình là 36 ngày, số ngày nằm viện trung bình là 25 ngày/1 lần nằm viện
Cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhi. - Tỉ lệ suy tim là 57%. - Tác dụng phụ: thay đổi men gan 20% (tăng SGOT, SGPT trên 2 lần bình thường), rối loạn điện giải (tăng / giảm Kali máu) TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bharani, A., et al., (2003): The efficacy and tolerability of sildenafil in patients with moderate-to-severe pulmonary hypertension. Indian Heart J. 55(1): p. 55-9. 2. Blaise G, Langleben D, Hubert B, (2003): Pulmonary Arterial Hypertension: Pathophysiology and Anesthetic Approach. Anesthesiology. 99: p. 1415-1432. 3. Chaudhari, M., et al., (2005): Sildenafil in neonatal pulmonary hypertension due to impaired alveolarisation and plexiform pulmonary arteriopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 90(6): p. F527-8. 4. Delgado JF, e.a., (2001): Impact of mild pulmonary hypertension on mortality and pulmonary artery pressure profile after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 20: p. 942-948. 5. Hon, K.L., et al., (2005): Oral sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension in an infant. Biol Neonate. 88(2): p. 109-12. 6. Humpl, T., et al., (2005): Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension: twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation. 111(24): p. 3274-80. 7. Galie N, e.a., (2005): Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertention. N Engl J Med 2005. 353: p. 2148-2157. 8. Lee, S.H. and R.N. Channick, (2005): Endothelin antagonism in pulmonary arterial hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 26(4): p. 402-8. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 7