Hiệu quả của thuốc Misoprostol uống hoặc ngậm dưới lưỡi sau khi uống Mifepristone trong chấm dứt thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh

Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 1 HIỆU QUẢ CỦA THUỐC MISOPROSTOL UỐNG HOẶC NGẬM DƯỚI LƯỠISAU KHI UỐNG MIFEPRISTONE TRONG CHẤM DỨT THAI KỲ DƯỚI 49 NGÀY VÔ KINH Nguyễn Kim Hoa*, Lê Hồng Cẩm** TÓM TẮT Mục tiêu:so sánh hiệu quả của hai phác đồ trong phá thai nội khoa thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh: phác đồ 1- phác đồ Mifepristone uống&Misoprostol ngậm dưới lưỡi với phác đồ 2-phác đồ Mifepristone uống &Misoprostol uống. Phương pháp nghiên cứu:Trong thời gian từ 07/2007 đến 05/2008 chúng tôi tiến hành một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ở phụ nữ có thai dưới 49 ngày vô kinh đến phá thai tại khoa kế hoạch gia đình Bệnh viện Từ Dũ. Kết quả: hiệu quả phá thai ở phác đồ 1 là 97,8% so với phác đồ 2 là 92,4%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê P=0,016. Phác đồ 1 có hiệu quả hơn trong các trường hợp thai nhỏ hơn hoặc bằng 5 tuần và đặc biệt tống xuất thai nhanh hơn trong 4 giờ đầu trong khi phác đồ 2 hiệu quả nhất trong khoảng tuổi thai 5-6 tuần. Tuy nhiên, phác đồ 2 có nhiều tác dụng phụ hơn. Kết luận: phác đồ 1 cho hiệu quả cao hơn nhưng tác dụng phụ nhiều hơn so với phác đồ 2. Cần cân nhắc trong chọn lựa phác đồ để đạt hiệu quả cao nhưng tác dụng phụ ít nhất. ABSTRACTS THE EFFICACY OF SUBLINGUAL AND ORAL MISOPROSTOL AFTER ORAL MIFEPRISTONE FOR MEDICAL INDUCED ABORTION IN PREGNANCIES LESS THAN 49 DAYS Nguyen Kim Hoa, Le Hong Cam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 46 - 50 Objective: Comparing the effect when using of misoprostol with sublingual (the first method) or oral misoprostol (the second method) after oral mifepristone for medical abortions of less than 49 days gestation. Methods: A randomized controlled trial was carried out from July 2007 to May 2008 among women who has less than 49 days of gestation and wanted to termination medical induced abortion at Tu Du Hospital Results: The study shows that the complete abortion rate of the first was higher than the second (97.8% compare with 92.4%, significant difference, P=0.016). With the first method, the expulsion of embryo was better when gestational age was smaller than 5 weeks and the expulsing rate was quicker than in first four hours. However, there were more than side effects with the first choice. Conclusion: The first method is more effective than the second but the side effect is higher than, so we should consider the best method with the lowest side effect. ĐẶT VẤN ĐỀ Hàng năm trên thế giới ước tính có khoảng 210 triệu trường hợp mang thai, trong đó có 46 triệu thai kỳ không mong muốn (chiếm khoảng 20%) cần chấm dứt bằng phá thai. Năm 2005, tại Mỹ, có khoảng 1,21 triệu trường hợp phá thai hàng năm, với 90% ở tuổi thai <12 tuần. Ở Việt Nam, số lượng phá thai tăng nhanh trong 15 năm qua, số ca nạo hút thai lên tới 800.000 vào năm 2006 và có khoảng 70-80 ca tử vong do nạo phá thai không an toàn(8). Từ năm 1988, phá thai nội khoa ra đời tại Pháp, sau đó là Trung Quốc và các nước khác ở Châu Âu đã góp phần giảm đáng kể những tai * Bệnh viện Từ Dũ ** Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược Tp. HCM, Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 2 biến và tử vong do hậu quả của phá thai ngoại khoa. Theo quy định hiện hành năm 2002 của Bộ Y tế Việt Nam, phá thai bằng thuốc có thể được sử dụng cho những thai phụ có tuổi thai từ 7 tuần trở xuống bằng cách sử dụng thuốc Mifepristone uống và sau đó 36-48 giờ uống thuốc Misoprostol(0). Chúng ta đã có nhiều công trình nghiên cứu về phá thai nội khoa ở tuổi thai < 49 ngày vô kinh, nhưng chưa có nghiên cứu so sánh hiệu quả Misoprostol sử dụng ngậm dưới lưỡi và uống sau khi uống Mifepristone. Chính vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Hiệu quả của Misoprostol uống hoặc ngậm dưới lưỡi, sau khi uống Mifepristone trong chấm dứt thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh, tại Bệnh viện Từ Dũ, từ 07/2007 – 05/2008”. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Thai phụ có thai ngoài ý muốn với tuổi thai < 49 ngày vô kinh muốn chấm dứt thai kỳ bằng phương pháp phá thai nội khoa tại Khoa Kế hoạch gia đình Bệnh viện Từ Dũ từ 15/07/2007 đến 15/05/2008 được mời vào nghiên cứu. Mỗi đối tượng nghiên cứu sẽ bốc thăm ngẫu nhiên để xếp vào 2 nhóm: một nhóm sử dụng phác đồ 1 (Misoprostol ngậm dưới lưỡi) và một nhóm sử dụng phác đồ 2 (Misoprostol uống). Tiêu chuẩn chẩn đoán tuổi thai: dựa vào lâm sàng và siêu âm đầu dò âm đạo Tiêu chuẩn thành công của nghiên cứu Khi thai sẩy trọn, không cần can thiệp hút thai, thời gian tối đa để theo dõi 1 thai phụ là 4 tuần sau khi uống và ngậm dưới lưỡi Misoprostol. Tiêu chuẩn thất bại Khi có 1 trong các điều kiện sau. Thai phụ đổi ý chuyển sang hút thai Hoặc ra huyết quá nhiều sẽ được hút thai cầm máu. Hoặc khi tái khám sau 2 tuần, siêu âm kiểm tra thai còn tiếp tục phát triển hoặc có hình ảnh thai lưu sẽ được hút thai. Sau tái khám 14 ngày, siêu âm có khối phản âm hỗn hợp kết hợp lâm sàng tử cung còn to, còn đau bụng và âm đạo vẫn còn ra huyết kéo dài sẽ được chuyển hút thai. KẾT QUẢ Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm chung về tuổi, kinh tế, văn hóa, xã hội của các đối tượng tham gia nghiên cứu PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 Tổng N1=186 N2=185 N=371 Nhóm tuổi 25,4 + 5,1 tuổi (18-38) 25,6+ 5,5 tuổi (18-39) 25,5 + 5,3 tuổi (18-39) < 20 tuổi 22 (11,8%) 23 (12,4%) 45 (12,1%) 20 - 24 tuổi 72 (38,7%) 70 (37,8%) 142 (38,3%) 25 - 29 tuổi 49 (26,3%) 41 (22,2%) 90 (24,3%) 30 - 34 tuổi 33 (17,7%) 36 (19,5%) 69 (18,6%) > 35 tuổi 10 (5,4%) 15 (8,1%) 25 (6,7%) P=0,76 >P=0,05 Nghề nghiệp Nội trợ 32 (17,2%) 43 (23,2%) 75 (20,2%) Sinh viên 29 (15,6%) 24 (13%) 53 (14,3%) Nhân viên văn phòng 50 (26,9%) 51 (27,6%) 101 (27,2%) Trình độ văn hóa Cấp 3 105 (56,5%) 102 (55,1%) 207 (55,8%) Kinh tế Đủ ăn 180 (96,8%) 175 (94,6%) 355 (95,7%) Tôn giáo Không tôn giáo 110 (59,1%) 117 (63,2%) 227 (61,2%) Tình trạng hôn nhân Độc thân 122 (65,6%) 103 (55,7%) 225 (60,6%) Không có sự khác biệt về tuổi, nghề nghiệp, trình độ văn hóa, đặc điểmkinh tế của các đối tượng trong 2 phác đồ nghiên cứu: Bảng 2 Đặc điểm tiền căn sản khoa và sử dụng biện pháp tránh thai PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 Tổng Đặc điểm N1=186 N2=185 N=371 Số lần có thai Lần 1 118 (63,4%) 105 (56,8%) 223 (60,1%) Sử dụng biện pháp tránh thai Tổng Có 25 (13,4%) 28 (15,1%) 53 (14,3%) Không 161 (86,6%) 157 (84,9%) 318 (85,7%) P=0,66 >P=0,05 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 3 PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 Tổng Đặc điểm N1=186 N2=185 N=371 Tiền căn phá thai YNTK Phá thai nội khoa 24/186 (12,9%) 17/185 (9,2%) P=0,32 Phá thai ngoại khoa 10/186(5,4%) 12/185 (6,5%) P=0,67 Không có sự khác biệt về tiền căn sản khoa, tiền căn phá thai và biện pháp ngừa thai trong 2 nhóm phác đồ Bảng 3 Đặc điểm tuổi thai khi tham gia nghiên cứu PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 Tổng Tuổi thai N1=186 N2=185 N=371 <5 tuần 67 (36%) 64 (34,6%) 131 (35,3%) >5-<6 tuần 69 (37,1%) 76 (41,1%) 145 (39,1%) >6-<7 tuần 50 (26,9%) 45 (24,3%) 95 (25,6%) 5,91+0,79 tuần 5,90+0,76 tuần 5,9+ 0,78 tuần P=0,72 >P=0,05 Không có khác biệt giữa về nhóm tuổi thai khi phá thai ở phác đồ 1 và 2 với (P>0,05). Hiệu quả của hai phác đồ 1 và 2 Bảng 4 Tỉ lệ sẩy thai trọn của 2 phác đồ sử dụng thuốc Misoprostol uống hoặc ngậm dưới lưỡi sau khi uống Mifepristone PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 TỈ LỆ Hiệu quả N= 186 % N=18 5 % % CHUNG -Thành công (thai đã sẩy trọn) 182 97,8% 171 92,4% 95,1% -Thất bại (phải hút thai) 4 2,2% 14 7,6% 4,9% Nhận xét: phác đồ 1 hiệu quả cao hơn phác đồ 2 với p = 0,01< 0,05 Bảng 5 Tỉ lệ sẩy thai trọn theo thời gian của 2 phác đồ sử dụng thuốc Misoprostol uống hoặc ngậm dưới lưỡi sau khi uống Mifepristone. PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 TỈ LỆ Thời gian ra thai N=186 % N=185 % % chung Ra thai 140 75,3 114 61,6 68,5 trong 4giờ Chưa ra thai 46 24,7 71 38,4 31,5 P=0,005 <P=0,05 Ra thai 154 82,8 139 75,1 79 trong 24 giờ Chưa ra thai 32 17,2 46 24,9% 21% P=0,076 >P=0,05 PHÁC ĐỒ 1 PHÁC ĐỒ 2 TỈ LỆ Thời gian ra thai N=186 % N=185 % % chung Ra thai 162 87,1 148 80 83,6 trong 48 giờ Chưa ra thai 24 12,9 37 20 16,4 P=0,07 >P=0,05 Nhận xét: trong 24 giờ đầu phác đồ 1 hiệu quả hơn phác đồ 2, nhưng sau thời gian này không có sự khác biệt về hiệu quả giữa hai phác đồ. Bảng 6 Tỉ lệ ra thai theo thời gian nghiên cứu Phác đồ 1 Phác đồ 2 Ra thai Tỉ lệ % Tỉ lệ dồn Tỉ lệ % Tỉ lệ dồn Trong 4 giờ 75,3% 75,3% 61,6% 61,6% Trong 24 giờ 7,5% 82,8% 13,5% 75,1% Trong 48 giờ 4,3% 87,1% 4,9% 80% < 1 tuần 5,9% 93% 4,9% 84,9% 1-< 2 tuần 3,2% 96,2% 4,9% 89,8% 2-< 3 tuần 1,6% 97,8% 2,7% 92,4% Như vậy, sau 2 tuần, tỉ lệ thành công ở nhóm phác đồ 1 là 96,2% và phác đồ 2 là 89,8%. Tác dụng phụ ở phác đồ 1: đau bụng (20,4%) cao hơn so với phác đồ 2 là (15,7%), chóng mặt (10,8%) so với (8,1%), buồn nôn (19,4%) so với (17,3%), nôn (13,4%) so với (7,6%), sốt (3,8%) so với (2,7%) và chỉ có tiêu chảy (4,8%) có tỉ lệ thấp hơn phác đồ 2 (7%) nhưng tất cả đều không khác biệt có ý nghĩa thống kê với P>0,05. BÀN LUẬN Khi so sánh các đặc điểm chung về tuổi, kinh tế, văn hóa, xã hội của các đối tượng tham gia nghiên cứu (bảng 1) với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Bạch Tuyết(4) thực hiện ở Bệnh viện Đại học Y Dược và Nguyễn Thị Bạch Nga(3) thực hiện tại Bệnh viện Hùng Vương, chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt về phương diện thống kê. Tỉ lệ có thai lần đầu và chưa có con chiếm tỉ lệ cao nhất ở cả 2 nhóm phác đồ 1 và phác đồ 2 (bảng 2). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi số đối tượng có thai lần đầu cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu của Nguyễn Bạch Tuyết(4) (46,8%), Nguyễn Thị Bạch Nga(3) (38,7%). Điều này có thể do thời điểm nghiên cứu của chúng tôi vào năm 2008 cho nên đã có nhiều thông tin về phá thai nội khoa và nhóm có Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 4 thai lần đầu khi phải quyết định phá thai, họ sẽ có xu hướng tìm kiếm một phương pháp ít tai biến so với phương pháp hút thai trước đây. Chúng tôi tính tuổi thai dựa vào kết quả siêu âm: tuổi thai tập trung phần lớn ở 5-6 tuần, chiếm tỉ lệ 37% ở phác đồ 1 thấp hơn so với 41% ở phác đồ 2 (bảng 3). Nghiên cứu của chúng tôi và Hoàng Thị Diễm Tuyết(2) có tỉ lệ phân bố 3 nhóm tuổi thai tương đối đều nhau, trong khi đó nghiên cứu của Nguyễn Bạch Tuyết(4) có tỉ lệ tuổi thai 6-7 tuần rất thấp (7,8%). Tỉ lệ thành công của nghiên cứu (thai đã sẩy thai trọn) trong phác đồ Mifepristone uống–Misoprostol ngậm dưới lưỡi là 97,8% so với 92,4% của phác đồ Mifepristone uống–Misoprostol uống (bảng 4), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê P=0,016. Như vậy, phác đồ 1 hiệu quả hơn phác đồ 2, điều này chưa được xác định bởi các nghiên cứu khác nhưng phù hợp với đặc tính dược động học của thuốc. Tác giả Tang(7), khi so sánh các đường sử dụng thuốc Misoprostol, nhận thấy khi ngậm thuốc sẽ nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh và duy trì sự tăng của Misoprostol Acid, là chất chuyển hóa có hoạt tính, khiến cho sự hiện diện của thuốc lớn hơn khi uống. Phác đồ ngậm dưới lưỡi Misoprostol có tỉ lệ ra thai trong vòng 4 giờ cao hơn phác đồ uống Misoprostol, sự khác biệt cũng có ý nghĩa thống kê P<0,05 (bảng 5). Tuy nhiên, từ 4 giờ đến 24 giờ, số ca ra thai thêm của phác đồ uống (25 ca) cao hơn phác đồ ngậm Misoprostol (14 ca), nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với P>0,05. Trong 48 giờ, tỉ lệ ra thai của phác đồ 1: 87,1% so với phác đồ 2: 80%; sự khác biệt cũng không có ý nghĩa thống kê. Thời điểm tống xuất thai xảy ra sớm hơn trong phác đồ 1 với phác đồ 2 nhưng sau 48 giờ thì tổng số ca có tống xuất thai của 2 phác đồ đều gần như nhau, điều này phù hợp với đặc điểm dược động học của thuốc. So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với tác giả Peyron. R(5) (sử dụng Mifepristone 600 mg sau đó uống 400mcg Misoprostol) cho thấy: sau uống Mifepriston nghiên cứu của chúng tôi không có trường hợp nào ra thai, so với 2,9% trường hợp trong nghiên cứu của Peyron ra thai. Kết quả ra thai trong vòng 4 giờ sau uống 400mcg Misoprostol tương tự giữa 2 nghiên cứu (60,9% so với 61,6%). Peyron R có hiệu quả ra thai trong vòng 24giờ (87,2%) và tỉ lệ thành công chung (96,9%) cao hơn nghiên cứu phác đồ 2 của chúng tôi rất nhiều, có thể do tác dụng hỗ trợ thêm của liều Mifepristone 600mg cao hơn liều 200mg tỉ lệ thành công. Nghiên cứu của Tang(7), phác đồ 200mg Mifepristone và sau 48 giờ ngậm dưới lưỡi 800mcg Misoprostol, tỉ lệ sẩy thai trọn là 94% cho đến tuổi thai <63 ngày vô kinh và ở nhóm tuổi thai <49 ngày tỉ lệ sẩy thai trọn là 100% ; So với nghiên cứu của chúng tôi (phác đồ 1) thì tỉ lệ thành công cao hơn rất nhiều, có lẽ do liều Misoprostol ngậm dưới lưỡi của Tang cao hơn (800mcg so với 400mcg của chúng tôi). Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Nga(3) uống 400mcg Misoprosrol 48 giờ sau uống 200mg Mifepristone như phác đồ 2 của chúng tôi có tỉ lệ thành công là 91%, kết quả tương tự như nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của Nguyễn Bạch Tuyết 2006 (4) có tỉ lệ thành công cao hơn (98,7%) tuy nhiên tổng liều Misoprostol ngậm dưới lưỡi cũng cao hơn chúng tôi (400mcg lập lại lần 2 nếu chưa ra thai so với 400mcg của chúng tôi). Tỉ lệ ra thai trong 4 giờ của nghiên cứu này thấp hơn (72,7% so với 75,3%), nhưng trong vòng 24 giờ cao hơn (92,2% so với 82,8%) so với nghiên cứu của chúng tôi. Chúng tôi khảo sát thời gian ra huyết, mức độ ra huyết cũng như mức độ đau bụng của 2 nhóm đối tượng dùng phác đồ 1 và 2 đều không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, ghi nhận số ca có mức độ ra huyết rất nhiều ở phác đồ 1 cao hơn phác đồ 2 (7% so với 2,7%). Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 1 ca (0,2%) ra huyết nhiều bắt buộc phải hút nạo cầm máu so với Peyron.R xuất huyết cần nạo cầm máu 2 ca (0,4%). So sánh kết quả phác đồ 1 với nghiên cứu của Nguyễn Bạch Tuyết 2006 (4), mức độ ra huyết nhiều hơn kinh có tỉ lệ cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi là (88% /69,4%). Nghiên cứu Hoàng Thị Diễm Tuyết(2) dùng Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 5 Mifepristone uống và 600mcg Misoprostol uống sau 24-36 giờ: có 84,2% ra huyết nhiều hơn kinh so với chúng tôi 68,6%. Sự khác biệt này có thể do phác đồ khác nhau. Đa số các tác dụng phụ gặp phải khi ngậm dưới lưỡi Misoprostol: nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn và sốt đều chiếm tỉ lệ cao hơn so với phác đồ uống Misoprostol, duy nhất chỉ có triệu chứng tiêu chảy ở phác đồ uống Misoprostol chiếm tỉ lệ 7% cao hơn 4,8% ở phác đồ ngậm dưới lưỡi Misoprostol. Tuy nhiên các tác dụng phụ ở 2 phác đồ đều khác biệt nhưng không có ý nghĩa thống kê. KẾT LUẬN Trong thời gian từ 07/2007 – 05/2008, sau khi tiến hành nghiên cứu trên 371 thai phụ phá thai nội khoa tại Bệnh viện Từ Dũ, chúng tôi đạt được các kết quả như sau: Tỉ lệ sẩy thai trọn của phác đồ Mifepristone uống– Misoprostol ngậm dưới lưỡi là 97,8% so với 92,4% của phác đồ Mifepristone uống– Misoprostol uống (p= 0,01). Phác đồ ngậm dưới lưỡi Misoprostol có tỉ lệ sẩy thai cao trong 4 giờ đầu sau ngậm thuốc so với phác đồ uống với P=0,005. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ ở hai phác đồ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ y tế-Vụ sức khỏe sinh sản (2002).Tài liệu hướng dẫn chuẩn quốc gia về phá thai nội khoa) 2. Hoàng Thị Diễm Tuyết (2006) “Đánh giá hiệu quả, an toàn và độ chấp nhận của việc dùng kết hợp giữa 600mcg Misoprostol uống 24 giờ sau uống 200mg Mifepristone trong chấm dứt thai kỳ sớm dưới 50 ngày”. Tạp chí Y học sinh sản. Nhà xuất bản Y học, trang 115-119. 3. Nguyễn Thị Bạch Nga (2006). So sánh hiệu quả, sự chấp nhận phá thai bằng thuốc Mifestad-Cytotec và nạo hút thai ở thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh. Luận án chuyên khoa cấp II, chuyên ngành Sản Phụ khoa. Trường Đại học Y dược TP. HCM. Tr 80-98. 4. Nguyễn Bạch Tuyết (2006) Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ cuả Mifepristone – Misoprostol trong phá thai nội khoa. Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú. Đại học Y dược TP. HCM. 2006. 5. Peyron R, Aubeny E, Targosz V, et al. (1993) “Early termination of pregnancy with mifepristone (RU 486) and the orally active prostaglandin misoprostol” N Engl J Med;328:1509-13. 6. Tang OS, Chan CC, Ng EH, Lee SW, Ho PC. (2003) “A prospective, randomized, placebo-controlled trial on the use of mifepristone with sublingual or vaginal misoprostol for medical abortions of less than 9 weeks gestation”. Human Reproduction, 18 (11):2315-2318. 7. Tang OS, Schweer H, Seyberth HW et al. (2002) “Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostoloprostol” Hum Reprod;17:332–336. 8. Trần Thị Lợi (2000). “Sức khỏe sinh sản”. Chương trình đào tạo liên tục lần thứ 8, tr.7. Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 6 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 7