Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn âm đạo không triệu chứng trong thai kỳ bằng Metronidazole uống

Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 1 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN ÂM ĐẠO KHÔNG TRIỆU CHỨNG TRONG THAI KỲ BẰNG METRONIDAZOLE UỐNG Võ Thị Mỹ Hạnh*, Ngô Thị Kim Phụng ** TÓM TẮT Mở đầu: Điều trị nhiễm khuẩn âm đạo không triệu chứng trong thai kỳ đang được nghiên cứu rộng rãi nhằm giảm thiểu đáng kể các kết cục sanh non, ối vỡ Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Kết quả: Qua khảo sát ngẫu nhiên trên hai nhóm thai phụ tuổi thai 22-35 tuần có nhiễm khuẩn âm đạo không triệu chứng có và không có điều trị tại Bệnh viện Hùng Vương từ 7/2007 đến 5/2008 chúng tôi thấy metronidazole có hiệu quả trên ối vỡ non ở các thai phụ nhóm can thiệp với RR=0,58 (KTC 95%: 0,38-0,89, p = 0,011). Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm can thiệp là 72,5%. Kết luận: cần thực hiện xét nghiệm thường quy huyết trắng cho thai phụ và điều trị huyết trắng bất thường dù không có triệu chứng. ABSTRACT THE EFFICACY OF THE TREATMENT OF ASYMPTOMATIC BACTERIAL VAGINOSIS IN PREGNANT WOMEN WITH ORAL METRONIDAZOLE Vo Thi My Hanh, Ngo Thi Kim Phung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 71 - 76 Background: Treatment of asymptomatic bacterial vaginosis has been researching to reduce the outcomes of pregnancy such as preterm labor, PROM Method: RCT. Results: We have two groups (treatment – control) of randomized asymptomatic bacterial vaginosis pregnant women with gestational age between 22 to 35 weeks with and without treatment with Metronidazole from July 2007 to May 2008 at Hung Vuong hospital. We found that metronidazole affected on the PROM in the treatment group with RR = 0.58 (95% CI: 0.38-0.89, p value = 0.111). The prevalence of efficacy in the treatment group is 72.5%. Conclusion: We need to perform the wet mount for the pregnant women and treat abnormal vaginal discharge even though asymptomatic. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn âm đạo (NKAĐ) là một tình trạng mất cân bằng khuẩn âm đạo bình htường với sự phát triển quá mức loại vi khuẩn kỵ khí và thiếu vắng vi khuẩn Lactobacilli bình thường(12,15). NKAĐ thường biểu hiện bằng các triệu chứng ra huyết trắng nhiều, hôi, đặc biệt khi môi trường âm đạo kiềm tính như quanh thời kỳ phóng noãn, trước khi có kinh nguyệt hay khi giao hợp. Bệnh nhân có thể ngứa và thấy khó chịu ở âm hộ và âm đạo. Tuy vậy khoảng 50% phụ nữ NKAĐ không có các triệu chứng này(11). NKAĐ trong thai kỳ là một trong những nguyên nhân gây sanh non, ối vỡ, trẻ nhẹ cân, nhiễm trùng ối, viêm nội mạc tử cung sau mổ lấy thai, nhiễm trùng hậu sản, nhiễm trùng sơ sinh(5,8). Người ta nhận thấy có mối liên quan ý nghĩa giữa NKAĐ với sanh non và trẻ nhẹ cân(18). Trong đó sanh non hiện nay vẫn là một * Bệnh viện Hùng Vương ** Bộ môn Sản, Đại học Y Dược Tp. HCM Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 2 yếu tố chính góp phần nên bệnh suất và tử suất thai nhi, chiếm 11% ở tất cả trẻ sơ sinh ở Mỹ và tỷ lệ này tăng lên 17% hơn 15 năm qua(20). Chính vì vậy vấn đề điều trị NKAĐ trong thai kỳ đã và đang được nghiên cứu rộng rãi nhằm mục đích làm giảm thiểu đáng kể các kết cục nêu trên nhất là đối với một thai kỳ nguy cơ cao. Tuy nhiên vấn đề này cũng đang được tranh cãi trên thai kỳ có NKAĐ không triệu chứng(16,19). Có những nghiên cứu cho thấy việc điều trị đem lại kết cục tốt hơn, giảm tỷ lệ sanh non, có những nghiên cứu cho thấy việc điều trị còn làm cho kết cục ngươc lại(3,9,14). Tuy vậy theo các phân tích gộp(13), việc điều trị vẫn xem như là có ích và luôn được khuyến khích để cải thiện kết cục. Ở Việt Nam các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ NKAĐ trong thai kỳ từ 7-14,8%(6). Các loại thuốc hiện nay được khuyến cáo sử dụng là ampicillin, amoxicillin, metronidazole, clindamycin. Metronidazole là loại thuốc được nghiên cứu áp dụng cho các thai phụ ở cả ba tam cá nguyệt và được chứng minh không gây dị tật cũng như ảnh hưởng cho thai(15). Tại Việt Nam, Bộ Y tế chưa cho phép sử dụng metronidazole trong tam cá nguyệt I(1). Chính vì vậy, chúng tôi muốn thực hiện nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng xem hiệu quả của Metronidazole uống trong điều trị NKAĐ không triệu chứng trong thai kỳ ở những thai phụ có tuổi thai từ 22 đến 35 tuần tại Bệnh viện Hùng Vương để so sánh các kết cục chính là sanh non, ối vỡ và trẻ nhẹ cân giữa hai nhóm này đồng thời đánh giá tỷ lệ đáp ứng điều trị, tác dụng phụ trong nhóm can thiệp và tỷ lệ thoái lui trong nhóm chứng ở thời điểm tái khám. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Các thai phụ thu nhận vào nghiên cứu sẽ được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm can thiệp (điều trị với metronidazole) và nhóm chứng (không dùng thuốc). Đối tượng nghiên cứu là các thai phụ khám thai định kỳ tại Bệnh viện Hùng Vương với tuổi thai từ 22-35 tuần có NKAĐ không triệu chứng, thoả điều kiện thu nhận và không có tiêu chuẩn loại trừ. Cỡ mẫu được tính theo công thức kiểm định một nguy cơ tương đối với P1 là xác suất sanh non dự tính trong nhóm NKAĐ thai kỳ có điều trị là 10% và P2 là xác suất sanh non trong nhóm NKAĐ thai kỳ không điều trị là 24%. Cỡ mẫu tính được là n=126 cho mỗi nhóm; tuy nhiên trong quá trình nghiên cứu có thể mất số liệu do thai phụ tái khám không đúng hẹn, không uống thuốc đúng theo toa, không đến sanh tại Bệnh viện Hùng Vương hoặc không đồng ý tiếp tục tham gia nghiên cứu nên chúng tôi lấy thêm 10% cho mỗi nhóm. Như vậy số mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 252. Chúng tôi sẽ ngừng tiến hành nghiên cứu khi thai phụ có quá nhiều tác dụng phụ của thuốc hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu. Đối tượng sẽ được chọn theo tiêu chuẩn: tuổi thai từ 22-35 tuần, khám thai định kỳ tại Bệnh viện Hùng vương, có NKAĐ không triệu chứng, đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ khi có một trong các yếu tố sau: yếu tố nguy cơ về nội khoa như tim mạch, thận, đái tháo đường, cường giáp; thai dị tật, bất thường về nhau, tử cung, song thai, doạ sảy thai hay doạ sanh non trước đó, ra huyết âm đạo, ối vỡ; sử dụng thuốc giảm gò, corticoid trong suốt thai kỳ, kháng sinh trong 2 tuần, thụt rửa âm đạo 48 giờ trước khi khám, tiền căn sảy thai to, sanh non, triệu chứng lâm sàng huyết trắng, viêm âm đạo do nấm hay T.vaginalis, không tuân thủ điều trị, không chấp nhận tái khám. NKAĐ được chẩn đoán theo tiêu chuẩn AMSEL (18) khi ít nhất có 3 trong 4 tiêu chuẩn: huyết trắng loãng, đồng nhất, nhiều; pH âm đạo > 4,5, Whiff test (+), clue cells > 20% tìm thấy qua kính hiển vi (tế bào biểu mô âm đạo có vi khuẩn bám trên bề mặt, mất ranh giới tế bào). Sau khi thai phụ được xác định có NKAĐ theo tiêu chuẩn AMSEL sẽ được tham vấn về điều trị. Nếu thai phụ đồng ý tham gia sẽ ký vào bảng cam kết tham gia nghiên cứu và mở bao thư xem Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 3 mình thuộc nhóm điều trị hay không điều trị như đã phân phối. Sự phân phối này theo tỷ lệ 1:1 đươc tính bằng máy tính theo ngẫu nhiên block. Dựa theo bảng block ngẫu nhiên được tính trước, người nghiên cứu làm ra một số bao thư trong đó ghi số thứ tự của bệnh nhân trong nghiên cứu và phương pháp nào sẽ áp dụng cho thai phụ. Bao thư đó được dán kín cho đến khi thu nhận thai phụ và phân nhóm mới được mở ra. Từng thai phụ theo thứ tự nhận bệnh sẽ được nhận một bao thư tương ứng mà người mở bao thư (bác sĩ tại phòng khám thai Bệnh viện Hùng Vương) sẽ không được biết trước sẽ đưoc áp dụng phương pháp nào. Sau khi mở bao thư người phân nhóm nghiên cứu sẽ ghi nhận tên tuổi, số nhập viện, số thứ tự nghiên cứu và phương pháp được áp dụng cho thai phụ vào bảng thu thập số liệu. Nhóm can thiệp sẽ được phát thuốc và hướng dẫn cách uống thuốc và ghi nhận tác dụng phụ (Metronidazole 500mg uống 1 viên, 2 lần mỗi ngày trong 7 ngày). Hẹn 01-02 tuần tái khám cho cả hai nhóm. Khi tái khám sẽ đươc xét nghiệm huyết trắng kiểm tra lại theo trình tự lúc đầu. Ghi nhận tình trạng NKAĐ ở lần tái khám và ghi nhận các kết cục khi chuyển dạ. Các số liệu được thu thập và phân tích trên phần mềm SPSS 11.5. KẾT QUẢ Từ tháng 07/2007 đến tháng 05/2008 tại phòng khám thai Bệnh viện Hùng Vương chúng tôi thu nhận được 276 thai phụ tuổi thai từ 22-35 tuần bị NKAĐ không triệu chứng, đạt tiêu chuẩn chọn mẫu và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tại thời điểm tái khám các thai phụ trong hai nhóm có mặt đầy đủ và được ghi nhận các kết cục như đáp ứng điều trị, tình trạng thoái lui của NKAĐ qua xét nghiệm huyết trắng, tác dụng phụ cũng như số thuốc còn lại. Các kết cục cuộc sanh được ghi nhận qua mạng vi tính Bệnh viện Hùng Vương, hồ sơ bệnh án hoặc trao đổi qua điện thoại để ghi nhận các kết cục ngoại trừ ối vỡ non. 19 thai phụ (6,8%) mất dấu ở giai đoạn chuyển dạ (9 thai phụ không liên lạc được, 10 thai phụ liên lạc được qua điện thoại ghi nhận được trọng lượng bé, nhập khoa nhi của bé, nhiễm trùng vết may tầng sinh môn, nhiễm trùng vết mổ). Như vậy, nhóm can thiệp bị mất dấu theo kết cục sanh non 5 ca (n = 133), ối vỡ 11 ca (n = 127); nhóm chứng bị mất dấu theo sanh non 4 ca (n = 134), ối vỡ 8 ca (n = 130). Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm Nhóm can thiệp (n = 138) (%) Nhóm chứng (n = 138) (%) P ≤ 20 0 (0) 4 (2,9) 21-34 130 (94,2) 114 (82,6) Tuổi (năm) ≥ 35 8 (5,8) 0,461 Thành phố 90 (65,2) 20 (14,5) Nơi cư trú Tỉnh 48 (34,8) 98 (71) 0,301 Mù chữ 4 (2,9) 40 (29) Biết đọc, biết viết 2 (1,4) 1 (0,7) Cấp I 10 (14,5) 16 (11,6) Cấp II 54 (39,1) 66 (47,8) Cấp III 40 (29) 41 (29,7) Học vấn Trên cấp III 18 (13) 13 (9,4) 0,467 Buôn bán 17 (2,3) 24 (17,4) Nông dân 1 (0,7) 0 (0) Công nhân 59 (42,8) 44 (31,9) CB-CNV 16 (11,6) 16 (11,6) Nội trợ 34 (24,6) 35 (25,4) Nghề nghiệp Khác 11 (8) 19 (13,8) 0,258 Tiền căn sản khoa Có nạo thai 36 (26,1%) 39 (28,3) 0,685 1 con 93 (67,4) 81 (58,7) 2 con 42 (30,4) 50 (36,2) Số con ≥ 3 con 3 (2,2) 7 (5,1) 0,210 Tuổi trung bình 27-28 tuổi, nhỏ nhất 16 tuổi và lớn nhất 42 tuổi. Tỷ lệ các thai phụ từ các tỉnh khác chiếm 29-35%. Đa số là công nhân, trình độ học vấn cấp II chiếm tỷ lệ cao nhất. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đặc điểm dịch tễ học ở cả hai nhóm (Bảng 1). Các đặc điểm về huyết trắng ở cả hai nhóm cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong đó tỷ lệ pH > 4,5 cao nhất (bảng 2). Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 4 Bảng 2: Đặc điểm về huyết trắng Biến số Nhóm can thiệp (n=138) (%) Nhóm chứng (n=138) (%) P HT loãng, xám, đồng nhất 119 (86,2) 123 (89,1) 0,464 pH > 4,5 133 (96,4) 135 (97,8) 0,473 KOH 10% 94 (68,1) 81(58,7) 81 (58,7) 0,104 Clue cells 106 (76,8) 108 (78,3) 0,773 Khi xem xét hiệu quả điều trị đối với các kết cục cuộc sanh mà chúng tôi quan tâm như sanh non, ối vỡ, trẻ nhẹ cân, chúng tôi có kết quả trình bày trong bảng 3. Chúng tôi nhận thấy việc có hay không có điều trị cũng không phải là yếu tố tăng nguy cơ sanh non nhưng điều trị lại là yếu tố có giá trị ảnh hưởng đến kết cục sanh non với RR = 0,58 (KTC 95%: 0,38-0,89, p=0,01). Bảng 3: Kết cục cuộc sanh Kết cục Nhóm can thiệp Nhóm chứng RR (KTC 95%) Sanh non n = 133 (%) n = 134 (%) Có 21 (15,8) 21 (15,7) Không 112 (84,2) 113 (84,3) 1 (0,57 – 0,75) p = 0,97 Ối vỡ non n = 127 (% n = 130 (%) Có 25 (20) 45 (34,1) Không 100 (80) 87 (65,9) 0,58 (0,38-0,89) p = 0,011* Trẻ nhẹ cân n = 133 (% n = 134 (%) Có 16 (12) 15 (11,2) Không 117 (88) 119 (88,8) 1,07 (0,55-2) p = 0,83 Về đáp ứng điều trị và sự thoái triển ở lần tái khám đầu tiên chúng tôi nhận thấy việc điều trị có ảnh hưởng tích cực lên sự thoái lui bệnh và nhóm không điều trị có nguy cơ còn NKAĐ gấp 3 lần so với nhóm không điều trị (bảng 4). Bảng 4: Tình trạng NKAĐ ở lần tái khám Kết cục Nhóm can thiệp (n=138) (%) Nhóm chứng (n=138) (%) RR (KTC 95%) NKAĐ Có 38 (27,5) 106 (76,8) Không 100 (72,5) 32 (23,2) 0,35 (026 – 0,47) p = 0,000* Trong nhóm can thiệp 100% thai phụ chấp nhận uống thuốc, 26/138 (18,8%) có tác dụng phụ của thuốc, thường gặp nhất là buồn nôn, nôn (53,1% & 15,7%) nhưng vẫn trong phạm vi chấp nhận được vì triệu chứng xảy ra vào ngày thứ 4, thứ 5 và bệnh nhân hầu như tiếp tục uống thuốc cho hết liều. Tỷ lệ nhức đầu, đau quặn bụng, tiêu chảy thấp hơn và thai phụ chấp nhận được. BÀN LUẬN Thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng hiện nay được xem như mang lại bằng chứng y khoa mạnh nhất cho các nghiên cứu lâm sàng có can thiệp. Ưu điểm trong nghiên cứu của chúng tôi là chọn thiết kế nghiên cứu phù hợp với mục tiêu nghiên cứu, tỷ lệ sanh non là một trong những biến số kết quả chính và được dùng để tính cỡ mẫu là hợp lý; phân nhóm ngẫu nhiên theo block, theo dõi thai phụ nhờ lựa chọn thai phụ có thể liên lạc được, phương tiện theo dõi đầy đủ cùng với mối quan hệ tốt với bệnh nhân nên số thai phụ mất dấu không đáng kể và không ảnh hưởng kết quả nghiên cứu. Tuy nhiên do cỡ mẫu chưa đủ lớn để đánh giá đầy đủ về các kết cục khác, đánh giá tác dụng phụ chưa chính xác vì nhóm chứng không sử dụng giả dược và nên tăng số lần tái khám cho thai phụ. Chúng tôi chọn tiêu chuẩn AMSEL làm tiêu chuẩn chẩn đoán NKAĐ vì chúng tôi là bác sĩ lâm sàng không có nhiều kinh nghiệm trong việc đánh giá số lượng, hình dạng vi khuẩn do đó nếu đánh giá sự phân bố hình dạng vi khuẩn theo tiêu chuẩn Nugent thì kết quả đọc của chúng tôi có độ tin cậy không cao. Tiêu chuẩn AMSEL là tiêu chuẩn lâm sàng dễ dàng cho các bác sĩ lâm sàng thực hiện và cũng là tiêu chuẩn mà nhiều tác giả Việt Nam ứng dụng trong các nghiên cứu trên thai phụ(2,13). Phác đồ Metronidazole 500mg, uống 2 lần lần 1 viên mỗi ngày trong 7 ngày là phác đồ có hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn, được CDC khuyến cáo. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ sanh non ở nhóm can thiệp là 15,8%, nhóm chứng là 15,7%, RR = 1 (KTC 95%: 0,57 – 1,75, p = 0,97) cho thấy việc điều trị hay không điều trị cũng không phải là yếu tố quyết định cho hậu quả sanh non, hay nói khác đi việc điều trị là không có ý nghĩa. Điều này tương tự như một số nghiên cứu khác. Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 5 Guaschino(4) tìm thấy tỷ lệ sanh non trong cả hai nhóm tương tự nhau là 12,2% và 15,7% với p = 0,78; Carey(3) cũng tìm thấy tỷ lệ sanh non ở hai nhóm can thiệp và giả dược là 12,2% và 12,5% (RR=1, KTC 95%: 0,8-1,2). Tuy nhiên nghiên cứu của Christine C Tebes phân tích trên nhiều nghiên cứu từ năm 1994 đến 2001 lại cho thấy việc điều trị NKAĐ ở thai kỳ nguy cơ cao làm giảm tỷ lệ sanh non. Nghiên cứu của Herbert Kiss(7) cũng tìm thấy tỷ lệ sanh non thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm can thiệp (3% & 5,3%; KTC 95%: 1,2 – 3,6; p < 0,05). Điều trị NKAĐ trong nghiên cứu của chúng tôi không có ý nghĩa trên kết cục sanh non có lẽ do yếu tố theo dõi. Chúng tôi chỉ theo dõi thai phụ một lần sau lần khám đầu tiên, sau đó thu thập thông tin còn lại gián tiếp qua hệ thống mạng vi tính bệnh viện, hồ sơ bệnh án và điện thoại. Do vậy, chúng tôi không quản lý được tình trạng thai phụ có triệu chứng doạ sanh non và sau đó ổn định. Việc xác định tình trạng ối vỡ non của thai phụ trong nghiên cứu của chúng tôi thông qua việc ghi nhận thông tin trên hồ sơ bệnh án nên người nghiên cứu không hề biết thai phụ này thuộc nhóm can thiệp hay nhóm chứng nên chúng tôi không bị gây nhiễu khi thu thập kết quả này. Kết quả cho thấy ở nhóm chứng tỷ lệ ối vỡ non cao hơn nhóm can thiệp (34,1% & 20%) với RR = 0,58 (KTC 95%: 0,38-0,89; p = 0,111) chứng tỏ việc điều trị là yếu tố làm giảm kết cục ối vỡ non. So sánh với nghiên cứu của Carey(3), tỷ lệ ối vỡ non ở hai nhóm can thiệp và nhóm chứng lần lượt là 4,2% và 3,7% (RR = 1,1, KTC 95%: 0,7-1,8; p = 0,6) thì yếu tố điều trị không có giá trị ảnh hượng đến kết cục ối vỡ non. Tuy nhiên nghiên cứu này thực hiện trên 1.953 thai phụ có tuổi thai 16-24 tuần, nhỏ hơn tuổi thai trong nghiên cứu của chúng tôi (22-35 tuần) nên hiệu quả điều trị thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi. Trẻ nhẹ cân là trẻ có cân nặng < 2.500g(10). Tỷ lệ trẻ nhẹ cân trong nghiên cứu của chúng tôi trong hai nhóm là 12% và 11,2%. Với RR = 1,07, KTC 95%: 0,55-2. RR đi qua trị số 1 chứng tỏ chứ thấy được hiệu quả điều trị làm giảm tỷ lệ trẻ nhẹ cân có lẽ do cở mẫu nhỏ. Nghiên cứu của Herbert Kiss(7) cho thấy tình trạng trẻ nhẹ cân có cải thiện hơn ở nhóm can thiệp (1,7% và 3,5%, p < 0,05). Nghiên cứu của Carey(3) và Guaschino(4) lại có kết quả tương tự như nghiên cứu của chúng tôi. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ NKAĐ trong nhóm điều trị là 27,5% và tỷ lệ không có NKAĐ tức là có đáp ứng điều trị là 72,5%; tương đương với nghiên cứu đa trung tâm của Herbert Kiss và cộng sự(7), thấp hơn của Nguyễn Thị Ngọc Khanh(17). Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Khanh, thai phụ có tuổi thai <36 tuần, NKAĐ không triệu chứng, tiêu chuẩn chẩn đoán AMSEL. Thai phụ được điều trị với amoxicillin và được hẹn tái khám hai lần. Đáp ứng điều trị ở hai lần tái khám là 83,3% và 88,2%. Như vậy việc điều trị thai phụ có NKAĐ không triệu chứng là cần thiết vì cho tỷ lệ cải thiện triệu chứng khá cao. Với RR = 0,35, KTC 95%: 0,26-0,47 và p < 0,05 cho thấy thai phụ trong nhóm chứng nguy cơ còn NKAĐ cao gấp 3 lần nhóm can thiêp. KẾT LUẬN Chúng tôi nhận thấy nên áp dụng rộng rãi tiêu chuẩn chẩn đoán AMSEL trong chẩn đoán NKAĐ trong thai kỳ và nên thực hiện xét nghiệm huyết trắng thường quy cho thai phụ, có chế độ theo dõi và điều trị với các tình trạng huyết trắng bất thường mặc dù không có triệu chứng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế, (2000), Dược thư quốc gia, 694-695 2. Brocklehurst P, Mc Donald HM, Gordon A, (2007), Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy, Cochrane database of Systematic Reviews, (1), CD 000262. 3. Carey JC, Klebanoff M, Hauth J, Hillier SL, (2000), Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis, N Engl J Med 342, 534-540. 4. Guaschino S, Ricci E, et al, (2003), Treatment of asymptomatic bacterial vaginosis to prevent preterm delivery: a randomized trial, European Journal of Obstetric and Gynecology and Reproductive biology, 110, (2), 149-152. 5. Hillier Sl, Nugent RP, Eschenbach DA, et al (1995), Association between bacterial vaginosis and preterm delivery Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 6 of a low-birth-weight infant, Obstetrics & Gynecology 333, (26), 1737-1742. 6. Hoàng Thị Thu Huyền, (2007), Hiệu quả của Metronidazole trong điều trị nhiễm khuẩn âm đạo tại Bệnh viện Hùng Vương, Đại học Y Dược TPHCM. 7. Kiss H, Petricevic L, Husslein P, (2004), Prospective randomized controlled trial of an infection screening program to reduce the rate of preterm delivery, BMJ, 329, (7462), 371. 8. Larson PG, Platz Christensen JJ, Thejs H, Forsum U, (1992), Incidence of PID after first trimester legal abortion in women with bacterial vaginosis after treatment with metronidazole: a double-blind randomized study, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 166, 100-103. 9. McDonald HM, O’Louglin JA, Vigneswaran R et al, (1997), Impact of metronidazole therapy on preterm birth in women with bacterial vaginosis flora: a randomized,placebo controlled trial, Br J Obstet Gynaecol, 104, 1391-1397. 10. McGraw Hill’s (2007), Obstetrical Complication, Chapter 36, Preterm Birth, Williams Obstetrics Section VII. 11. Mead PB, Thomason JL, Ledger WJ et al, (1986), Establishing bacterial vaginosis, Contemporary OB/GYN, 186-203. 12. Nguyễn Hồng Hoa, (2002), Tần suất bệnh lưu hành của viêm âm đạo vi khuẩn trong thia kỳ cùng các yếu tố liên quan, Đại học Y dược TPHCM. 13. Nguyễn Thị Ngọc Khanh, (2001), Viêm âm đạo do bacterial vaginosis ở phụ nữ có thai, Tạp chí thông tin Y dược 7-35. 14. Odendaal HJ, Popov I, Schoeman J, Smith M, Grove D, (2002), Preterm labour: Is bacterial vaginosis involved?, South Africa of Obstetrics and Gynecology, 8, (2), 30-34. 15. Pascal B, Annatadio, Omer Ariburnu et al, (1995), Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 172, (2), 525-529. 16. Quilligan EJ, Zuspan FP, (2000), bacterial vaginosis, Current therapy in Obstetrics and Gynecology, 183-187. 17. Soper DE (1996), Genitourinary Infections and STDs, Novak’s textbook of gynecology, Williams&Wilkins 12th edit, 15, 429- 431. 18. Svare JA, Schmidt H, Hansen BB et al, (2007), bacterial vaginosis in a cohort of Danish prevalence and relationship with preterm delivery birthweight and perinatal infections, BJOJ, 114, (4), 510-511. 19. Thomason JL, Schreckenberger PC, Spellacy WN, (1984), Clinical and microbiology characterization of patient with nonspecific vaginosis associated with motile curved anaerobic rods, J Infect Dis, 149, 801-809. 20. Ventura SJ, Martin JA, Curtin SC, Marthews TJ, (1995), Report of final natality statistics, Hyattsville, Maryland: National Center for health Statistics, 1997, 45, (11). Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 7 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 8