Hiệu quả hạ đường huyết của viên nang khổ qua và Metformin trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không kiểm soát tốt đường huyết với Metformin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 249 HIỆU QUẢ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CỦA VIÊN NANG KHỔ QUA + METFORMIN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 KHÔNG KIỂM SOÁT TỐT ĐƯỜNG HUYẾT VỚI METFORMIN Phạm Thị Thanh Xuân*, Nguyễn Thị Bay** TÓM TẮT Đặt vấn đề: ĐTĐ typ 2 là một bệnh lý chuyển hóa quan trọng, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch cao. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh việc kiểm soát đường huyết chặt chẽ ngay từ đầu có thể làm giảm biến chứng cũng như giảm chi phí điều trị. Đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh viên nang khổ qua có tác dụng hạ đường huyết từ 20 -30% sau 4 – 8 tuần sử dụng trên bệnh nhân ĐTĐ typ2(4,10). Nghiên cứu trên lâm sàng này nhằm đánh giá tác dụng kiểm soát đường huyết tốt và ổn định của viên nang khổ qua kết hợp với Metformin trên bệnh nhân ĐTĐ typ2. Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả hạ dường huyết của viên nang khổ qua phối hợp với Metformin trên bệnh nhân ĐTĐ typ2 không kiểm soát tốt đường huyết với Metformin. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở, không nhóm chứng, thực hiện tại BV An Bình và BV YHCT TPHCM từ tháng 11/2010 đến tháng 12/2011. 50 bệnh nhân (22 nam, 28 nữ), được chẩn đoán ĐTĐ typ2, có đường huyết đói >126mg/dl và 7mmol/l. Theo dõi và đánh giá đường huyết mỗi 2 tuần, và HbA1c trước và sau điều trị trong thời gian 12 tuần. Kết quả : Sau 12 tuần điều trị BN dùng viên nang khổ qua kết hợp với Metformin, chỉ số đường huyết đói trung bình ban đầu 7,82 mmol/l giảm còn 5,94 mmol/l, mức giảm 24%(p<0,05) và 100% BN đạt được đường huyết đói ≤ 6,9 mmol/l sau 8 tuần điều trị; chỉ số HbA1c trung bình ban đầu 7,42% giảm còn 6,12 %, tỷ lệ giảm 1,29% (p<0,05), 94% BN đạt mục tiêu HbA1c < 7%. Trong thời gian điều trị không ghi nhận tác dụng phụ nào trên nhóm nghiên cứu. Kết luận: Viên nang khổ qua kết hợp với Metformin có tác dụng hạ đường huyết tốt, ổn định trên bệnh nhân ĐTĐ typ2 sau 12 tuần điều trị liên tục. Từ khóa: Viên nang khổ qua, Metformin, hiệu quả hạ đường huyết. ABSTRACT BLOOD GLUCOSE LOWERING EFFECTS OF BITTER MELON + METFORMIN CAPSULES IN TYPE 2 DIABETICPATIENTSWITH UNCONTROLLED BLOOD SUGAR WITHMETFORMIN Pham Thi Thanh Xuan, Nguyen Thi Bay * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 1 – 2014: 249 - 254 Background: Nowadays type 2 diabetes is a critical disease, type 2 diabetic patients are at risk of myocardial infarction as well as death due to cardiovascular causes. Many studies have demonstrated that early tightly glycemic control can reduce the complications as well as the cost of treatment. There have been many studies demonstrating theblood glucose lowering effects of bitter melon capsules in patients with type 2 diabetes. This clinical study is developed to evaluate the good and stable glycemic control capacity of bitter melon + metformin capsules in type 2 diabeticpatients whose blood sugar is not well controlled with metformin. * Bệnh viện Y học cổ truyền TP.HCM ** Khoa Y học cổ truyền - Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS. BS. Phạm Thị Thanh Xuân ĐT: 0988193891 Email: pttxuan2002@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 250 The objectives: To assess the blood glucose lowering effects of bitter melon + metformin capsules in type 2 diabeticpatients whose blood sugar is not well controlled with metformin. Research methods:Open – labelled, uncontrolled clinical trialsconducted in An Binh Hospital and Ho Chi Minh City Traditional Medicine Hospitalfrom 11/2010 to 12/2011. 50 patients (22 male, 28 female), diagnosed with type 2 diabetes, with fasting blood glucose> 126mg/dl and 7mmol/l. Monitoring and evaluating the blood sugar every 2 weeks, and the HbA1c before and after the treatment period of 12 weeks Results: After 12 weeks of treatment with bitter melon + metformin capsules, mean baseline FPG of 7.82 mmol / ldecreases to 5.94 mmol/l, blood glucose lowering rate is 24% (p <0.05) and 100% of patientsachieves the fasting plasma glucose ≤ 6.9 mmol/l after 8 weeks of treatment, 94% of patients achieves HbA1c <7%.During the treatment period, no side effectswasobserved in the study group. Conclusion: Bitter melon + metformin capsules have good and stableblood glucose lowering effects in patients with type 2 diabetes after 12 weeks of continuous treatment. Keywords: bitter melon capsules, Metformin, blood glucose lowering effects. ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường typ 2 là bệnh lý quan trọng mang tên kẻ giết người thầm lặng vì nó không phải là một vấn đề y tế mà còn liên quan đến an sinh xã hội. Bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ bị nhồi máu cơ tim hoặc chết do nguyên nhân tim mạch tăng rất cao so với người không đái tháo đường, chính vì vậy bệnh đái tháo đường được xem là một tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành(7,8,9,10,6,5). Bắt đầu từ những năm 1998, các nghiên cứu DCCT và UKPDS đã cho kết luận việc kiểm soát đường huyết chặt chẽ có thể làm biến chứng ít xảy ra hơn, đồng thời việc hạ HbA1c từ mức 7,9 % xuống còn 7% là đã giảm được hầu hết các biến chứng liên quan đến đái tháo đường(9,2,4). Đã có nhiều công trình nghiên cứu lâm sàng chứng minh tác dụng hạ đường huyết của viên nang khổ qua, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên lâm sàng xác định hiệu quả hạ đường huyết của viên nang khổ qua kết hợp với Metformin trên BN chưa kiểm soát tốt đường huyết với Metformin liều khởi đầu(4,8). PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng mở, không nhóm chứng. Bệnh nhân được chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 theo tiêu chuẩn của WHO/ADA 1997 đến khám và điều trị nội ngoái trú tại BV An Bình không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, tự nguyện và đồng thuận tham gia nghiên cứu, với xét nghiệm được thực hiện tại phòng xét nghiệm BV An Bình trong suốt quá trình nghiên cứu. - Đường huyết lúc đói thử 2 lần có mức đường huyết ≥ 126mg/dL (7mmol/L) và HbA1c>7mmol/l. - Đường huyết lúc đói < 180mg/dl (10mmol/l) và đường huyết bất kỳ < 250 mg/dl. - Có thể có hoặc không có các triệu chứng lâm sàng của tăng đường huyết kèm theo như : uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân nhiều, ăn nhiều, mệt mỏi, mờ mắt - Chỉ đang sử dụng một loại thuốc đái tháo đường là Metformin 500mg và chưa kiểm soát tốt đường huyết sau 2 tuần điều trị với mức đường huyết đói > 6,9 mmol/l. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân phụ thuộc insulin, nhiễm ceton. - Bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không được kiểm soát tốt với đường huyết đói ≥ 180mg/dl (10mmol/l) hoặc đường huyết bất kỳ ≥ 250 mg/dl (13,9 mmol/l), hoặc đang ổn định đường huyết bằng cách phối hợp từ 2 loại thuốc điều trị đái tháo đường trở lên. - Bệnh nhân đang trong tình trạng cấp cứu nội – ngoại khoa hoặc các bệnh mạn tính nặng khác như suy tim, ung thư, lao, loạn nhịp tim Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 251 nặng như rung thất, rung nhĩ - Bệnh nhân đang có cơn đau thắt ngực, EGG có dấu nhồi máu cơ tim, thiếu máu cơ tim mới xuất hiện. - Viêm gan cấp với men gan AST, ALT tăng gấp 3 lần trên giới hạn bình thuờng, xơ gan mất bù, suy thận (Creatinin > 150µmol/L), có thai hoặc đang cho con bú. - TBMMN < 1 tháng hoặc chưa ổn định. - Bệnh nhân đang dùng các loại thuốc có thể ảnh hưởng lên chuyển hóa đường như corticoid, thiazide... Tiến hành thực hiện nghiên cứu Mỗi bệnh nhân nghiên cứu được: Bước 1: Lập hồ sơ nghiên cứu, phiếu theo dõi. Bước 2: Thực hiện các xét nghiệm để đưa vào nghiên cứu và loại trừ: - Cận lâm sàng lúc bắt đầu nghiên cứu: CTM, Glucose máu lúc đói, HbA1c, AST, ALT, Ure, Creatinin, HDL, LDL, Cholesterol, Trigycerid, ECG, Echo bụng tổng quát, TPTNT, Xquang tim phổi thẳng. - Nếu bệnh nhân sử dụng các thuốc trị đái tháo đường khác ngưng 48h sau đó tiến hành nghiên cứu. Bước 3: Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đều được huớng dẫn phương pháp tiết chế, tập luyện phù hợp, và sử dụng Metformin 500mg/ngày (do Stada sản xuất) 1 viên uống sáng. Sau 2 tuần, bệnh nhân được thử lại đường huyết đói, bệnh nhân nào có đường huyết đói chưa trở về mức đường huyết mục tiêu ≤ 6,9 mmol/l thì chọn vào nhóm nghiên cứu : Nhóm nghiên cứu dùng viên nang Khổ qua + Metformin 500mg: - Dùng thêm viên nang Khổ qua 500mg (Do phòng dược liệu – cơ sở 3 Khoa YHCT, trường ĐH YD TPHCM bào chế, thành phần gồm : Dây khổ qua 60%, Dịch ép trái khổ qua: 20%, Sinh địa: 20%) 4 viên x 3 lần. Sau mỗi 2 tuần đánh giá lại kết quả, nếu đường huyết có xu hướng giảm, tiếp tục giữ nguyên liều điều trị đến hết 12 tuần. Bệnh nhân nhóm nghiên cứu đều được dùng thuốc liên tục trong thời gian nghiên cứu mỗi 2 tuần kiểm tra đường huyết đói, và hướng dẫn đồng nhất về chế độ ăn dành cho người đái tháo đường, tập thể dục bằng cách đi bộ 30 – 45 phút/ ngày. Đối với bệnh lý kèm theo, việc điều trị được thực hiện song song với các loại thuốc không gây ảnh hưởng đến đường huyết. Bước 4: Cận lâm sàng sau khi kết thúc nghiên cứu bao gồm CTM, đường huyết đói, HbA1c, AST, ALT, Ure, creatinin, Bilan lipid máu, TPTNT, ECG (nếu bệnh nhân có TMCT hoặc thiểu năng vành lúc đầu). Ngưng thực hiện nghiên cứu khi : - Bệnh nhân diễn tiến nặng không đáp ứng với điều trị, đường huyết đói tăng ≥ 180 mg/dl (10mmol/l). - Bệnh nhân có xu huớng đường huyết đói tăng liên tục trong 8 tuần, với mức đường huyết đói trong ngưỡng > 140mg/dl và ≤ 180mg/dl, hoặc xuất hiện triệu chứng bất lợi, ngưng nghiên cứu đưa vào nhóm thất bại và nhận xét bàn luận về sự thất bại này. - Không làm đầy đủ các xét nghiệm theo quy định. - Bệnh nhân bỏ điều trị hay tự ý dùng các loại thuốc có ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu. Phương pháp thống kê Các biến số nghiên cứu được phân tích bằng các phép kiểm thống kê: mô tả, t- Student, Anova KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Về đối tượng nghiên cứu Tiến hành nghiên cứu trên 50 bệnh nhân có những đặc điểm cơ bản sau. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 252 Bảng 1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân. Đặc điểm BN Phân loại N Tỷ lệ % Giới tính Nam 22 44% Nữ 28 46% Độ tuổi ≤ 50 tuổi 17 34% 51 – 64 26 52% ≥65 7 14% BMI < 23 16 32% ≥23 34 68% Thời gian mắc bệnh < 1 năm 15 30% 1 - < 5 năm 32 64% ≥ 5năm 3 6% Bảng 2: Chỉ số đường huyết đói trước và sau điều trị: Chỉ số đường huyết đói P Trước Sau 12 tuần Viên nang khổ qua + Metformin 7,82± 0,531 5,936 ± 0,492 P < 0,05 Nhóm nghiên cứu có tác dụng hạ đường huyết có ý nghĩa so với trước khi điều trị với P<0,05. Sau 8 tuần điều trị nhóm viên nang khổ qua + Metformin đạt kết quả hạ đường huyết tốt với tỷ lệ hạ trung bình là 17,65% so với mức đường huyết ban đầu. Mức độ giảm nhanh sau 8 tuần và mức hạ đạt 24% sau 12 tuần. Kết quả đường huyết trung bình sau mỗi 2 tuần đều giảm có ý nghĩa thống kê (P< 0,05). Từ tuần thứ 8, tỷ lệ bệnh nhân đạt được đường huyết <6,9 mmol/l là 100% và duy trì ổn định suốt 12 tuần. Bảng 3: So sánh mức hạ đường huyết so với mức đường huyết ban đầu. Viên nang khổ qua + Metformin (n=50) Chỉ số đường huyết đói Trung bình mức giảm so với chỉ số đường huyết ban đầu (mmol/l) Mức giảm so với mức đường huyết ban đầu Trước 7,82±0,53 Tuần 4 7,17±0,45 0,65 ± 0,386 8,3% Tuần 6 6,78±0,36 1,04 ± 0,413 13,3% Tuần 8 6,44±0,39 1,38 ± 0,423 17,65% Tuần 10 6,17±0,45 1,65 ± 0,41 21,1% Tuần 12 5,94±0,49 1,885 ± 0,406 24% Bảng 4: Thay dổi chỉ số đường huyết trung bình sau mỗi 2 tuần. Tuần Viên nang KQ +Met (n=50) ĐH TB (mmol/l) Độ lệch(mmol/l) P N1 7,82±0,53 2 7,48±0,44 0,34 ± 0,28 <0,05 4 7,17±0,45 0,32 ± 0,21 <0,05 6 6,78±0,36 0,39 ± 0,23 <0,05 8 6,44±0,39 0,34 ± 0,17 <0,05 10 6,17±0,45 0,27 ± 0,16 <0,05 12 5,94±0,49 0,23 ± 0,15 <0,05 Bảng 5: Thay đổi chỉ số HbA1C trước và sau 12 tuần điều trị. HbA1c(%) P Trước Sau 12 tuần Mức giảm Viên nang khổ qua + Metformin 7,42 ± 0,47 6,12 ± 0,57 1,297 ± 0,126 P<0,05 Nhận xét: Nhóm nghiên cứu là viên nang khổ qua + Metformin làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê với P <0,05 Bảng 6: Tỷ lệ HbA1c <7% sau 12 tuần điều trị. HbA1c sau 3 tháng điều trị Viên nang KQ + Met (n =50) N % HbA1c> 7% 3 6% HbA1c< 7% 47 94% Nhận xét: Tỷ lệ HbA1c về dưới 7% sau 12 tuần điều trị là 94% chiếm đa số trong nhóm nghiên cứu. Sau 12 tuần điều trị, nhóm nghiên cứu không làm ảnh hưởng đến công thức máu, chức năng gan thận, nồng độ mỡ trong máu của bệnh nhân với sự khác biệt trước sau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Bảng 7: Các kết quả đánh giá độ an toàn Đặc điểm Trước Sau So sánh trước sau Hồng cầu 4,86 ± 0,07 4,219 ± 0,06 P=0,152 > 0,05 Bạch cầu 5845,2± 1324,75 5872,76 ± 1241,08 P = 0,446> 0,05 Creatinin 5875,6 ± 19,47 6032 ± 14,52 P = 0,03 > 0,05 Ure 5,1 ± 0,78 5,16 ± 0,79 P = 0,203 > 0,05 AST 30,14 ± 4,73 29,16 ± 4,03 P = 0,16> 0,05 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 253 Đặc điểm Trước Sau So sánh trước sau ALT 26,26 ± 8,02 26,36 ± 7,65 P = 0,9 > 0,05 Cholesterol 5,28 ± 0,67 5,2 ± 0,46 P = 0,088> 0,05 Triglycerid 1,7 ± 0,43 1,61 ± 0,27 P = 0,04 > 0,05 HDL 1,07 ± 0,16 1,06 ± 0,12 P = 0,533 > 0,05 LDL 3,47 ± 0,55 3,45 ± 0,46 P = 0,626> 0,05 BÀN LUẬN Theo khuyến cáo của ADA, tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường typ 2 là phải kiểm soát chặt chẽ dường huyết đói, mục tiêu đưa đường huyết đói càng sớm trở về mức đường huyết mục tiêu ≤ 6,9 mmol/l, kiểm soát và ổn định đường huyết là góp phần làm giảm các biến chứng mạn tính trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Qua khảo sát 50 bệnh nhân sử dụng phối hợp viên nang khổ qua kết hợp với Metformin sau 12 tuần, kết quả ở bảng 4 cho thấy, từ tuần thứ 6 mức đường huyết trung bình lúc đói đã về mức 6,78 ± 0,36 mmol/l ở nhóm nghiên cứu và mức này tiếp tục giảm tăng dần ở tuần thứ 8 là 6,44 ± 0,39 mmmol/l, ở tuần thứ 10 mức giảm này là 6,17 ± 0,45 mmol/l và sau tuần thứ 12 là 5,94 ±0,49 mmol/l. Và cũng từ kết quả của bảng 3,4 cũng cho thấy từ tuần thứ 8 trở đi tỷ lệ bệnh nhân đạt mức đường huyết ≤ 6,9 mmol/l là 100% và duy trì sự ổn định này đến sau 12 tuần dùng viên nang khổ qua. (với p< 0,05). Đồng thời, sau 12 tuần điều trị có chỉ số giảm HbA1c là 1,297 % sự giảm này là khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,05. Kết quả giảm HbA1c < 7% sau 3 tháng điều trị ở nhóm viên nang khổ qua kết hợp với Metformin là 94%, điều này rất có ý nghĩa vì theo ADA, khi HbA1c giảm < 7% thì giảm được hầu hết các biến chứng liên quan đến đái tháo đường. Với việc sử dụng phối hợp viên nang khổ qua + Metformin trên lâm sàng có thể ổn định được đường huyết đói và cả HbA1c trên bệnh nhân đái tháo đường typ2, nên có thể dùng để thay thế việc tăng liều Metformin trên lâm sàng mà vẫn đạt được mục tiêu điều trị tốt trên bệnh nhân. Thuốc viên nang khổ qua không làm thay đổi chỉ số hồng cầu, bạch cầu, chức năng gan thận, bilan lipid máu sau 12 tuần điều trị. KẾT LUẬN Với 50 bệnh nhân sử dụng viên nang khổ qua kết hợp với Metformin 500mg, nghiên cứu ghi nhận kết quả sau: 1. Viên nang khổ qua kết hợp với Metformin 500mg có tác dụng hạ đường huyết đối với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có mức đường huyết ban đầu từ 7,82 mmol/l trở lại, mức hạ đường huyết là 1,88 mmol/l, giảm 24% so với đường huyết trung bình ban đầu, và chỉ số ổn định ở 5,94 mmol/l sau 12 tuần. 2. Tỷ lệ bệnh nhân có mức đường huyết đói trở về mức đường huyết ≤ 6,9 mmol/l đạt 100% từ tuần thứ 8 trong thời gian dùng thuốc và duy trì ổn định sau 12 tuần. 3. Viên nang khổ qua kết hợp với Metformin 500mg cũng có tác dụng làm thay đổi chỉ số HbA1c, với mức giảm là 1,29 % sau 12 tuần điều trị và có 94% bệnh nhân đạt mức Hba1c < 7% sau 12 tuần điều trị. 4. Trong quá trình dùng thuốc, không ghi nhận tác dụng phụ hạ đường huyết, không gây ảnh hưởng các chỉ số sinh học trên bệnh nhân. Cải thiện đáng kể các triệu chứng cơ năng trên bệnh nhân, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao Văn Vui (2008). “Nghiên cứu hiệu quả giảm đường huyết của viên nang khổ qua trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2”. Luận án chuyên khoa I, khoa YHCT, Đại học Y Dược TP HCM. 2. Đồng thuận 2006 của ADA và EASD: Thái độ xử trí tích cực tăng đường huyết trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2: Phác đồ đồng thuận trong khởi đầu và điều chỉnh chế độ điều trị. Thời sự tim mạch học, trang 01-12. 3. Huỳnh Văn Hải (2006). “Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của viên nang Khổ qua trên bệnh nhân ĐTĐ typ2”. Luận văn chuyên khoa cấp 1, Khoa YHCT, Đại học Y dược TP.HCM, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 254 trang 35 – 67. 4. International Diabetes Federation (2005). “Global guidelines for type2 diabetes”. Retrieved September 14, 2005 from htt://www.idf.org/ home/index.cfm? unode=B7426CCB-3A4C- 80E4-710074D74AD3. 5. Mai Thế Trạch (1996). “Y học cổ truyền và bệnh đái tháo đường”. Tạp chí Y học TPHCM, trang 13 – 19. 6. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy khuê (2007). “Bệnh Đái tháo đường”. Nội tiết học đại cương. Nhà xuất bản Y học, trang 373- 442. 7. Nguyễn Thị Bay (2007). “Bệnh đái tháo đường”. Bệnh học và điều trị nội khoa. Nhà xuất bản Y học, trang 327- 364. 8. Tạ Văn Bình (2007). Bệnh đái tháo đường- tăng glucose máu. Nhà xuất bản Y học, tr. 26- 37, tr. 240-250. 9. The Diabetes control and Complications Trial Research Group. “The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and Progression of retinopathy in the diabetes control and complication trial”. Diabetes 1995; 44: 968-983. 10. Trần Thị Huỳnh Nga (2006). “Khảo sát đặc điểm hình thái tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ type2”. Luận văn Thạc sĩ Y khoa, Đại học Y Dược TpHCM, trang 11-22. Ngày nhận bài báo : 17/10/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo : 24/10/2013 Ngày bài báo được đăng : 02/01/2014