Hiệu quả kích thích buồng trứng bằng clomiphene citrate và human menopausal gonadotrophin trong điều trị hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Sản Phụ Khoa 203 HIỆU QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG CLOMIPHENE CITRATE VÀ HUMAN MENOPAUSAL GONADOTROPHIN TRONG ĐIỀU TRỊ HIẾM MUỘN CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Trần Thị Lợi*, Bùi Trúc Giang** Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng bằng Clomiphen Citrate và hMG trong điều trị hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghieân cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng Dân số nghiên cứu: tất cả bệnh nhân hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang được chỉ định điều trị bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo tại khoa Hiếm Muộn BV Từ Dũ.. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên chia vào hai nhóm: - Clomiphene Citrate 100mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 vòng kinh tự nhiên hoặc nhân tạo: - hMG tiêm bắp, liều đầu 75 IU/ngày trong 10 ngày, sau đó tăng thêm 37,5 IU/ngày trong mỗi 7 ngày, nếu chưa có nang vượt trội, liều tối đa là 225 IU/ngày. Siêu âm đầu dò âm đạo đánh giá sự phát triển của nang noãn, hCG 5000IU tiêm bắp khi có ít nhất 1 nang noãn kích kích thước #18mm và bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) được tiến hành 36 giờ sau đó. Kết quả: 245 bệnh nhân PCOS được chọn vào nghiên cứu với hai phác đồ. Chúng tôi nhận thấy khi sử dụng hMG số lượng có nang noãn trưởng thành nhiều hơn 3,13 lần so với CC, tình trạng nội mạc tử cung mỏng < 10mm ở nhóm hMG thấp hơn 25 lần so với CC. Tỷ lệ thai lâm sàng và đa thai ở nhóm hMG 28,1% và 11,6% trong khi nhóm CC là 10,5% và 4%. Tỷ lệ quá kích buồng trứng là 3,3% khi dùng hMG, không có quá kích buồng trứng nặng trong khi nhóm CC hoàn toàn không có quá kích buồng trứng. Kết luận: Phác đồ hMG tăng liều dần với liều đầu 75 IU hiệu quả hơn phác đồ CC trong kích thích buồng trứng và có tỷ lệ thụ thai cao hơn ở bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang. ABSTRACT EFFICIENCY OF CLOMIPHENE CITRATE AND HUMAN MENOPAUSAL GONADOTROPIN FOR OVULATION INDUCTION IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME PATIENTS Tran Thi Loi, Bui Truc Giang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 – Supplement of No 1 – 2007: 203 – 208 Objective: To assess the efficiency of Clomiphene Citrate (CC) and human Menopausal Gonadotropin (hMG) for ovulation induction in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) patients. Methods: Design: Randomized controlled trial. Population: PCOS patients underwent infertility treatment by artificial insemination at Department of Infertility, Tu Du Hospital. The patients were randomly divided into two groups: CC: 100mg per day for 5 days orally starting since the 2 nd day of the cycle. hMG: starting dose of 75IU (IM) per day for 10 days, increasing 37.5IU per day for every 7 days if there was no developing follicle up to the maximum dose of 225IU. Endovaginal ultrasound was performed to evaluate the development of follicles. hCG 5000UI (IM) was administered when the leading follicle was ≥ 18mm and IUI was performed 36 hours after hCG administration. Results: 245 PCOS patients were recruited. The number of mature follicles was 3.13 times more and the endometrial thickness < 10mm was 25 times less (OR = 0.04) when hMG was compared with CC. The clinical pregnancy rates and multiple pregnancy rates were 28.1% and 11.6% in hMG group respectively and these rates in CC group were 10.5% and 4% respectively. The ovarian hyperstimulation rate in hMG group was 3.3%, no case of severe ovarian hyperstimulation, no case of hyperstimulation in CC group. Conclusion: in PCOS patients, the step up protocol with a starting dose of hMG of 75IU is more effective for ovulation induction and has a higher pregnancy rate than the CC protocol. * Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Bệnh viện Từ Dũ TP. Hồ Chí Minh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Bà Mẹ – Trẻ Em 204 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những nguyên nhân chính thường gặp của hiếm muộn. do không rụng trứng. Cho đến thời điểm hiện tại, hội chứng buồng trứng đa nang vẫn chưa được hiểu một cách thấu đáo. Tuy nhiên có một điểm chung các nhà nghiên cứu cũng như các bác sĩ lâm sàng thống nhất ý kiến là hội chứng này làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai ở bệnh nhân điều trị hiếm muộn. Ngoài ra, về lâu dài, hội chứng buồng trứng đa nang làm tăng nguy cơ tiểu đường, ung thư nội mạc tử cung, bệnh lý tim mạch.... Kích thích buồng trứng đã được sử dụng từ lâu trong điều trị vô sinh với những phác đồ khác nhau, trong đó 2 nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất là nhóm kháng estrogen, tiêu biểu là Clomiphene Citrate (CC), và nhóm kích thích tố hướng sinh dục, bao gồm hMG (human menopausal gonadotrophin) và FSH (follicle stimulating hormone) chiết xuất từ nước tiểu hoặc sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp gen, trong đó hMG được ưu tiên sử dụng trong thụ tinh nhân tạo do giá thành thấp hơn FSH tái tổ hợp. CC tuy gây được tỷ lệ rụng trứng cao nhưng khả năng có thai của bệnh nhân buồng trứng đa nang lại không tăng tương ứng, một số bệnh nhân hoàn toàn không đáp ứng với kích thích buồng trứng bằng CC. Ngược lại, chi phí điều trị của gonadotrophin khá cao nhưng đi kèm với tỷ lệ có thai cao hơn. Nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng CC và hMG để kích thích buồng trứng kèm với bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở bệnh nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang, tỷ lệ có thai khoảng 6,8-28% (1,2,3,4,5,) đối với hMG và 8-17% đối với CC (6,7,8,9) . Ơû Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị kích thích buồng trứng trên bệnh nhân buồng trứng đa nang có bơm tinh trùng vào buồng tử cung cũng như khảo sát về mối tương quan giữa các phác đồ điều trị. Do đó, chúng tôi được thực hiện đề tài nghiên cứu này nhằm hai mục đích: - So sánh hiệu quả của hai phác đồ CC và hMG điều trị bệnh nhân hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang - Đánh giá độ an toàn của thuốc qua việc tổng kết các biến chứng trong quá trình điều trị. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng được thực hiện tại khoa Hiếm Muộn Bệnh viện Từ Dũ trong thời gian từ tháng 5/2005 đến tháng 4/2006 trên 254 bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. Tiêu chuẩn chọn mẫu (I) dưới 40 tuổi, (II) được chẩn đoán PCOS theo tiêu chuẩn của Rottedam 2005 (có hai trong ba triêu chứng): (1) Kinh thưa hoặc vô kinh (< 6 lần/ năm), (2) triệu chứng cường Androgen (béo phì: theo tiêu chuẩn BMI Châu Á 1999, rậm lông tính theo điểm số Ferriman Gallwey 1961, mụn...tăng nồng độ Testosterone trong máu (> 1,5 nmol/l), LH/FSH > 2 ), (3) Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm (> 12 nang, kích thướng từ 2-9 mm ở một hoặc hai buồng trứng), (III) Có chỉ định điều trị hiếm muộn bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo, (IV) Kết quả tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO 1999 (V)ø đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại Tiền căn phẫu thuật trên buồng trứng, vòi trứng hay phẫu thuật vùng chậu, các bệnh lý phụ khoa kèm như khối u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung trên siêu âm, kết quả pap’s bất thường, HSG kết quả bất thường, tiền căn điều trị hiếm muộn bằng thụ tinh nhân tạo hay thụ tinh trong ống nghiệm trước đó, bệnh lý nội khoa: tiểu đường, tăng sản tuyến thượng thận, hội chứng Cushing, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Sản Phụ Khoa 205 rậm lông vô căn, tăng Prolactin trong máu, tiền căn sử dụng nội tiết trong vòng 3 tháng trước đó. Tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu được khảo sát tính chất kinh nguyệt, cân nặng, chiều cao, vòng bụng, vòng eo, siêu âm vào lần khám đầu tiên, đo nồng độ FSH, LH, Estrogen, Testosterone vào ngày thứ 2 vòng kinh tự nhiên hoặc nhân tạo. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: Nhóm 1: Phác đồ sử dụng CC: 100mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu ngày thứ 2 vòng kinh tự nhiên hoặc nhân tạo và hẹn siêu âm đo nội mạc tử cung, kích thước các nang noãn, đếm số lượng nang noãn vào ngày thứ 7 vòng kinh, tuỳ tốc độ phát triển nang noãn siêu âm lại, khi có ít nhất 1 nang trưởng thành đạt kích thước ≥ 18 mm sẽ được tiêm hCG 5000UI để kích thích rụng trứng. Nhóm 2: Bệnh nhân được tiêm bắp hMG 75 UI/ngày trong 5 ngày, bắt đầu ngày thứ 2 của chu kỳ kinh tự nhiên hoặc nhân tạo, hẹn siêu âm đo độ dày nội mạc tử cung, đếm số lượng và kích thước nang noãn vào ngày 7 vòng kinh và tiếp tục cho hMG 75 UI/ngày đến ngày thứ 10 của vòng kinh thì siêu âm kiểm tra. Sau ngày thứ 10 của chu kỳ kinh nếu chưa có nang vượt trội, liều hMG sẽ tăng 37,5 IU mỗi 7 ngày đến khi có nang vượt trội và duy trì đến khi có ít nhất 1 nang đạt kích thước ≥ 18 mm, sẽ được kích thích rụng trứng bằng hCG 5000UI . Bơm tinh trùng vào buồng tử cung: (IUI) được tiến hành vào thời điểm 36 giờ sau khi kích thích rụng trứng. KẾT QUẢ Nghiên cứu được thực hiện trên 254 trường hợp từ 5/2005 đến 4/2006 tại khoa Hiếm Muộn Bệnh Viện Từ Dũ, chia ngẫu nhiên vào hai nhóm. Mỗi nhóm gồm 127 bệnh nhân, có 9 trường hợp mất dấu theo dõi (sau khi bắt thăm sử dụng thuốc bệnh nhân không trở lại) trong đó 3 trường hợp thuộc nhóm sử dụng thuốc CC và 6 trường hợp thuộc nhóm sử dụng thuốc hMG, tỷ lệ mất dấu là 3,5%. Tỷ lệ thai lâm sàng và đa thai 10,5% và 4% với nhóm sử dụng CC , 28% và 11,6%, với nhóm sử dụng hMG. Khả năng có thai ở nhóm hMG cao hơn nhóm CC 3 lần (OR = 3,34 (1,58-7,13), đồng thời nguy cơ quá kích buồng trứng cũng cao hơn khi dùng hMG (p<0,05) và nguy cơ phải hủy chu kỳ điều trị do không có nang vượt trội cũng thấp hơn CC 29%, nhóm hMG 11,6%,(p=0,001). Với phác đồ sử dụng hMG khả năng cho ít nhất một nang noãn trưởng thành cao hơn nhóm CC 3,13 lần (OR= 3,13 (1,51-6,13)) và với phác đồ dùng hMG nguy cơ cho nội mạc tử cung dưới 10 mm vào ngày cho hCG thấp hơn 25 lần so với nhóm CC (OR = 0,04 ( 0,02-0.09)) Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu: T-test Nhóm sử dụng CC Nhóm sử dụng hMG Tuổi trung bình 28,5 ± 3,9 29,11 ± 3,6 t = -1,21; p = 0,2 Thời gian vô sinh trung bình 2,8 ± 2,3 3,7 ± 2,7 t = -1,1; p = 0,3 Vô sinh nguyên phát 71,8% 77,7% t = -2,1; p = 0,2 Vô sinh thứ phát 28,2% 22,3% t = -2,1; p = 0,2 Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi trung bình, thời gian vô sinh, lọai vô sinh nguyên phát và thứ phát giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05). Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng PCOS (T-test) Nhóm sử dụng hMG Nhóm sử dụng CC Đặc điểm CK kinh nguyệt Kinh thưa Vô kinh Kinh đều 81% 18,1% 14,9 60,9% 16,5% 22,6% t= -1,05; p = 0,3 t= 1,02; p = 0,3 t= -0,14; p Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Bà Mẹ – Trẻ Em 206 Nhóm sử dụng hMG Nhóm sử dụng CC = 0,8 Hình ảng buồng trứng đa nang trên siêu âm 2 buồng trứng 1 buồng trứng không có 78,6% 6,5% 14,9% 80,5% 6,6% 12,9 t= -0,6; p = 0,6 t= 0,4; p = 0,7 t= -0,1; p = 0,9 BMI: < 18,5 18,5 - 22,9 23 - 24,9 25 - 29,9 >/= 30 23,1% 45,5% 20,6% 9,1% 1,7% 39,5% 29,8% 14,5% 9,7% 6,5% t= 0,4; p = 0,7 t= -0,01; p = 0,9 t= 1,7; p = 0,08 t= -1,9; p = 0,2 t= -1,2; p = 0,3 Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các triệu chứng lâm sàng của PCOS giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05) Bảng 3: Triệu chứng nội tiết PCOS (T-test) hMG CC Tăng LH > 10 (IU/L) 24,8% 33,1% t = -0,6; p = 0,6 Tăng Testosterone (> 3,5 nmol/L) 76,9% 84,7% t = 1,7; p = 0,08 Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các triệu chứng nội tiết PCOS giữa hai nhóm nghiên cứu ( p > 0,05) Bảng 4: So sánh kết quả nghiên cứu hMG (N = 121) CC (N= 124) Số ngày theo dõi 11,2 ± 4,8 11,7 ±8 X 2 = 18,3; p=0,001 Số lượng nang noãn trưởng thành trung bình 2,7 ± 2,8 1,1 ± 0,7 X 2 = 11,49; p=0,001 Độ dày NMTC ngày cho hCG (mm) a 11 ± 2 7,9 ± 1,7 X 2 = 93,04; p= 0,001 hMG (N = 121) CC (N= 124) Tỷ lệ có nang trưởng thành (%) b 88,2% 71% X 2 = 11,49; p=0,001 Tỷ lệ không có nang vượt trội (%) 11,6% 29% X 2 = 11,49; p=0,001 Tỷ lệ có rụng trứng (%) 78,5% 55,6% X 2 = 11,9; p=0,001 Tỷ lệ có thai (%) c 28,1% 10,5% X 2 = 12,2; p= 0,001 Tỷ lệ đa thai (%) 11,6% 4% X 2 = 4,86; p=0,027 Tỷ lệ quá kích buồng trứng (%) 3,3% 0 X 2 = 4,1; p =0,048 a: Χ2 = 93,07; p = 0,001; OR = 0,04 (0,02 < OR < 0.09). b: Χ2 = 11,49; p = 0,001; OR = 3,13 (1,51- 6,13). c: Χ2 = 12,2, p = 0,001, OR = 3,34 (1,58 < OR <7,13). BÀN LUẬN Khi đánh giá số nang noãn trưởng thành, chúng tôi nhận thấy có đến 29% trường hợp trong nhóm sử dụng CC không có nang trưởng thành so với 11.6% ở nhóm sử dụng hMG, sự khác biệt không có nang trưởng thành giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, số nang noãn có kích thước từ 18 mm trở lên vào ngày cho hCG ở nhóm sử dụng CC cũng thấp hơn 3 lần so với nhóm sử dụng hMG, có ý nghĩa thống kê , OR = 3,13. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các tác giả khác, có khoảng 25% trường hợp buồng trứng đa nang không có nang trưởng thành khi kích thích với CC (10) Nhóm bệnh nhân sử dụng hMG, độ dày nội mạc tử cung cao hơn có ý nghĩa về mặt thống kê so với nhóm sử dụng CC (11 ± 2 mm so với 7,9 ± 1,7 mm). Ngoài ra, sử dụng hMG khả năng cho độ dày nội mạc tử cung < 10mm ít hơn 25 lần so với dùng CC (Χ2 = 93,07;p = 0,001; OR = 0,04 (0,02 – 0,09)). Điều này do cơ chế tác dụng của CC là cạnh tranh chiếm các thụ thể estrogen ở vùng hạ đồi, tạo nên tình trạng thiếu hụt estrogen giả tạo trong cơ thể; từ đó, kích thích vùng hạ đồi tăng tiết GnRH. Dưới tác động của GnRH, FSH nội sinh sẽ được chế tiết và kích thích sự phát triển của nang noãn. Một điểm đáng lưu ý là khi tác động làm mỏng nội mạc tử cung của CC được ghi nhận ngay từ chu kỳ đầu tiên, thì những chu kỳ điều trị tiếp theo tác động này sẽ tiếp tục xuất hiện. Trong Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Sản Phụ Khoa 207 nghiên cứu của chúng tôi, có đến 22,6% phụ nữ sử dụng CC có độ dày nội mạc tử cung dưới 7 mm – ngưỡng tối thiểu thường được ghi nhận để phôi có khả năng bám vào làm tổ – so với 0% ở nhóm sử dụng hMG. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khả năng có thai của phụ nữ nhóm sử dụng hMG cao gấp hơn 2 lần so với nhóm sử dụng CC (28,1% so với 10,5%). Các kết quả tìm thấy trong nhóm sử dụng hMG cũng tương tự các tác giả khác, khi ghi nhận tỷ lệ có thai và sự thay đổi dao động từ 30-35% (11, 12, 8) . Tỷ lệ có thai thấp trong nhóm CC so với nhóm sử dụng hMG có thể được lý giải bởi tình trạng tăng LH khi sử dụng CC đã được nhiều tác giả ghi nhận, và cho thấy có thể làm trứng trưởng thành sớm, dẫn đến chất lượng trứng giảm; do đó, tỷ lệ có thai sẽ thấp đi (13,14) Để đánh giá độ an toàn của một phác đồ kích thích buồng trứng, người ta thường dựa vào tỷ lệ đa thai, tỷ lệ quá kích buồng trứng. Nghiên cứu của chúng tôi có 3.3% trường hợp trong nhóm sử dụng hMG có quá kích buồng trứng, so với 0% ở nhóm sử dụng CC (p< 0,05). Một điểm cần lưu ý là cả 4 trường hợp này đều thuộc phân nhóm quá kích buồng trứng độ I, bệnh nhân không cần điều trị và chỉ cần hướng dẫn theo dõi tại nhà. Một tiêu chuẩn khác được chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu để đánh giá tính an toàn cho các phác đồ kích thích buồng trứng là tỷ lệ đa thai. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 5 trường hợp có đa thai với nhóm CC tỷ lệ là 4%, trong khi đó, con số này ở nhóm hMG là 14 tỷ lệ 11,6% (với 12 song thai và 1 trường hợp 3 thai và 1 trường hợp 4 thai). Tỷ lệ đa thai khi sử dụng CC theo một số tác giả khác ghi nhận là 8-12% (15, 16, 17) .Sự khác biệt này có thể do khác biệt về tuổi của dân số nghiên cứu cũng như liều thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng khác nhau. Trong một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại Pháp thực hiện trên 103 bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang, kết quả có thai là 33.3% với tỷ lệ đa thai là 14% (18) . Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng nằm trong khoảng giới hạn cho phép. Tuy nhiên, điểm đáng chú ý là trong 14 trường hợp đa thai của nhóm sử dụng hMG, có đến 85% trường hợp là song thai. Trong điều kiện theo dõi chăm sóc thai kỳ và chăm sóc sơ sinh tại Bệnh viện Từ Dũ hiện nay, các trẻ sinh ra từ các thai kỳ song thai đều an toàn. Ngoài ra, với tâm lý của người Á Đông nói chung và người Việt Nam nói riêng, đặc biệt khi bệnh nhân phải chi trả toàn bộ chi phí điều trị thì song thai thường được bệnh nhân xem là một thành công. Tuy nhiên, xu hướng hiện nay trong kích thích buồng trứng điều trị vô sinh ở phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang là đạt được một nang trưởng thành và rụng trứng. Với tiêu chí đó, có thể trong tương lai chúng tôi sẽ tiến hành nghiên cứu sử dụng liều khởi đầu thấp hơn để hy vọng có được một nang noãn trưởng thành mà thôi. Khi đó, tỷ lệ đa thai sẽ được giảm tối đa, và như vậy, tính an toàn của phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng hMG sẽ được tăng cao. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 254 trường hợp hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang.được kích thích phóng noãn bằng một trong hai phác đồ hMG 75 IU tăng liều dần và CC, chúng tôi ghi nhận các kết quả sau: 1. Sử dụng hMG số lượng có nang noãn trưởng thành nhiều hơn 3,13 lần so với CC: OR = 3,13 (1,51- 6,13). 2. Tình trạng nội mạc tử cung mỏng < 10mm ở nhóm hMG thấp hơn 25 lần so với CC: OR = 0,04 (0,02 < OR < 0.09). 3. Tỷ lệ thai lâm sàng và đa thai ở nhóm hMG 28,1% và 11,6% trong khi nhóm CC là 10,5% và 4%. 4. 4. Tỷ lệ quá kích buồng trứng là 3,3% khi dùng hMG, trong khi nhóm CC hoàn toàn không có quá kích buồng trứng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Coelingh Bennink HJ, Fayser BC and Out HJ. Recombinant follicle stimulating hormone (FSH;Puregon) is moer efficient than urinary FSH (Metrodin) in women with clomiphene citrate-resistant, nomorgonadotropic, chronic anovulation: a prospective, muticenter, assessor-blin, randomized, clinical trial. European Puregon Collaborative Anovulation Study Group. Fertil Steril 1998;(69):19-25. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 11 * Phụ bản Số 1* 2007 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Bà Mẹ – Trẻ Em 208 2. Dale O, Tanbo T, Henrikson T, Magnus O and Abyholm T. Gonadotrophin therapy of female infertility. Acta Endocrinol (Copenh)1989 120; 395. 3. Ecochard R, Mathieu D, Royere D, Blache G, Rabillound M and Czyba C. A randomized prospective study comparing pregnancy rates after clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin before intrauterine insemination. Fertil steril 2000;(73):90-93. 4. Eijkemans MJ, Habbena JD and Fauser BC. Charateristics of the best pronotistic evidence: an example on rediction of outcome after clomiphenne citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Semin Reprod Med 2003;2139-47. 5. Ekousta, DM White and S Franks. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Human Reproduction 1997 Vol 3 (4);359-365. 6. Filicori M, Graciela E, Cognigni D, Pocognoli P, Tabarelli C, Ferlini F, Perri T, Parmegiani B. Comparison of controlled ovarian stimulation human menopausal gonadotropin or recombinant follicle stimulating hormone. Fertil steril 2003 VOL 80(2);390-397. 7. Guzick D, Sullivan M, Adamson G, Cedars MI, Falk RJ, Petrson EP and Steinkampf MP. Efficacy of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril 1998;(70):207-213. 8. Hamilton-Fairley, S.Franks. Low-dose gonadotrophin therapy for induction of ovulation in 100 women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., September 1991; 6: 1095 - 1099. 9. Homburg R, Weissglas and Goldman J. Improved treatment for anovulation in polycystic ovarian disease utilizing the effect of progesterone on the inappropriate gonadotrophin release and clomiphene respone. Hum Reprod 1988b: 3285- 288. 10. Homburg. R and CM Howles. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rational, results, reflections refinements. Hum. Reprod. Update, Sep 1999; 5: 493 - 499. 11. Homburg. R and CM Howles. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rational, results, reflections refinements. Hum. Reprod. Update, Sep 1999; 5: 493 - 499. 12. Kousta E, White DM, Cela E, McCarthy MI and Franks S. The prevalence of polycystic ovaries in women with infertility. Hum Reprod 1999;2720-2723. 13. Kousta E, White DM, Cela E, McCarthy MI and Franks S. The prevalence of polycystic ovaries in women with infertility. Hum Reprod 1999;2720-2723. 14. Lunenfeld B and Eshkol A. induction of ovulation with gonadotrophins. In Rolland R, Van Hall EV, Hillier SG, McNatty, KP and Shoemaker J. follicular Maturation and Valuation. Proceedings, IV Reiner de Graaft Symposium. Amsterdam : Excerpta Medica 1982 Vol 650;361. 15. Richar D Dickey, Steven N Taylor, David N Curole, Phillip H Rye, Peter Y Lu and Roman Pyrzak. Relationship of clomiphene dose and patient weight to successful treament. Human Reproduction 1997 Vol 12 (3);449-459. 16. Scialli AR. The reproductive toxicity of ovulation induction. Fertil Steril 1986;45315-323. 17. Shoham Z, Borenstein R, Lunenfeld B and Pariente C. Hormonal profile following clomiphene citrate theraphy in conception and nonconception cycles. Clin Endocrinol (Oxf) 1990:33271-278. 18. Van Wely M, Bayram N and Van der Veen F. recombinant FSH in alternative doses or versus urinary gonadotrophins for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome: a systematic reiew based on a Cochrane review. Hum Reprod 2003;(18):1143-1149.