Trong các hướng dẫn chuẩn cho điều trị BPTNMT, theophylline thường được xếp hạng
thứ ba thuốc gây dãn phế quản sau nhóm thuốc ức chế cholinergic dạng hít và thuốc đồng
vận β2(1,26,28). Để đạt được hiệu quả dãn phế quản quan trong, nồng độ theophylline trước
đây, theo cổ điển, phải là 10 -20 µg/ml, ổn định qua 24 giờ(18,21). Ngoài yêu cầu này,
theophylline là thuốc có thời gian bán hủy ngắn, do vậy phải uống nhiều lần trong ngày. Các
vấn đề trên làm hạn chế sử dụng theophylline dạng cổ điển trong điều trị lâm sàng. Trong
khoảng 2 thập kỷ gần đây, có nhiều dạng chế phẩm phóng thích chậm của theophylline có
mặt trên thị trường. Dạng thuốc phóng thích chậm theophylline làm tăng tính hài lòng của
bệnh nhân khi phải sử dụng thuốc lâu ngày. Tuy số lần dùng thuốc có thể giảm xuống 1-2
lần/ ngày, nhưng liều cao trong điều trị vẫn được khuyến cáo, 600-900 mg mỗi ngày, nhằm
đạt được nồng độ > 10 µg/ml(7,9,28).
Các nghiên cứu gần đây cho thấy theophylline làm giảm số lượng neutrophils và nồng độ
interleukin-8 trên đường hô hấp của bệnh nhân bị BPTNMT(8), hồi phục lại đáp ứng đối với
corticosteroid(19). Các kết quả nghiên cứu này gợi ý theophylline có tác động chống viêm (antiinflammatory effects) trên bệnh nhân BPTNMT(29). Theophylline cũng được báo cáo có tác động
ngoài phổi, như làm tăng sức co của cơ hoành và mất tính mệt cơ hoành, tuy rằng vẫn còn đang
tiếp tục bàn cãi(1). Kết hợp với tác động riêng làm dãn cơ trơn đường hô hấp trên thực nghiệm
thông qua ức chế men phosphodiesterases (PDE), theophylline tạo ra tác động tự cộng lực trên
việc gây dãn phế quản. Theo hướng dẫn của Hội Hô Hấp của Nhật (The Japanese Respiratory
Society’s guidelines) về chẩn đoán và điều trị BPTNMT hướng dẫn liều thấp theophyllineco1 thể
vẫn hiệu quả cho bệnh nhân BPTNMT, vì liều cao dễ gây độc tính(22).
Về lợi điểm trong điều trị lâm sàng, thời gian nằm viện của bệnh nhân nhóm 400 mg thì ngắn
hơn so với nhóm 200 mg. Có 32,4% (11/ 34) bệnh nhân nhóm 400 mg có TGNV ≤ 10 ngày so
với 21.1)% (4/ 19) nhóm 200 mg, và không có bệnh nhân nào có TGNV > 21 ngày ở nhóm 400
mg so với 15,8% ở nhóm 200 mg (p=0,034). Điều này cho thấy liều cao 400 mg theophylline có
thể có nhiều tác động cộng lực lên các tác động động học của các thuốc dãn phế quản khác, như
đồng vận β2-tác dụng kéo dài (như salmeterol), hoặc ngắn (như albuterol) hoặc thuốc ức chế
cholinergic (như ipratropium), và các corticosteroid dạng hít (triamcinolone, budessonide). Việc
sử dụng các thuốc gây dãn phế quản giữ vai trò quan trọng trong điều trị triệu chứng bệnh nhân
BPTNMT. Hướng dẫn GOLD năm 2006 khuyến khích các phác đồ phối hợp với các thuốc gây
dãn phế quản mạnh với nhau trong điều trị dược lý (pharmacological treatment) cho
BPTNMT(13). Liều 400 mg theophylline được ghi nhận cho kết quả điều trị lâm sàng tốt trên bệnh
nhân BPTNMT trong các phác đồ cộng lực trong vài nghiên cứu trên bệnh nhân người Nhật và
Trung Quốc(22,26).
Nghiên cứu cũng cho thấy điểm số khó thở British MRC dễ dàng và dễ thực hành trong theo
dõi lâm sàng về đáp ứng điều trị so sánh với dựa vào FEV1-sau thuốc dãn phế quản bằng phế
dung kế. Ưu điểm lâm sàng của điểm số khó thở British MRC đã được báo cáo trong nhiều
nghiên cứu(13,3,16).
12 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 07/02/2022 | Lượt xem: 132 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Hiệu quả theo Phylline liều 400 mg ngày trên bệnh nhân viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 536
HIỆU QUẢ THEOPHYLLINE LIỀU 400 MG NGÀY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI TẮC
NGHẼN MẠN TÍNH
Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Nguyễn Tuấn Dũng***, Nguyễn Ngọc Bích****, Phan Đình
Điền*
TÓM TẮT
Cơ sở: Nghiên cứu nhằm mục ñích khảo sát có phải theophylline liều 400mg/ ngày an toàn, hiệu quả
hơn liều 200 mg/ngày trên bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT).
Phương pháp: Hai nghiên cứu mở ñược tiến hành kế tiếp nhau. Đối tượng bệnh nhân: tuổi ≥ 40, nam/
nữ, ñược chẩn ñoán bị BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2006, ñộ khó thở theo thang ñiểm British MRC,
ñồng ý ñiều trị ít nhất > 5 ngày. Nghiên cứu 1st bệnh nhân ñược ñiều trị với theophylline liều 200 hoặc 400
mg/ngày tùy theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng. Nghiên cứu 2nd tất cả bệnh nhân ñược ñiều trị với liều
400 mg theophylline. Mỗi nghiên cứu 30 ca bệnh. Nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline ñược ño vào giai
ñoạn ổn ñịnh, 30 trước và 4 giờ sau uống lều thứ 7th, ngày 4th ñiều trị. Nồng ñộ theophylline trong huyết
thanh ñược ño bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA). Nồng ñộ ngưỡng ñiều trị
theophylline 5-15µg/ml. Thời gian nằm viện tính từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện.
Kết quả: Nghiên cứu 1st, có 26 bệnh nhân hợp lệ, 19 ca ñiều trị với theophylline 200 mg và 7 với 400
mg. Có 5/19 (27,3%) bệnh nhân 200 mg ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml so với 6/7 bệnh nhân 400 mg. Nghiên cứu 2nd,
có 27 bệnh nhân hợp lệ, và 77,8% ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml. Phân tích gộp 2 nghiên cứu, bệnh nhân nhóm 200
mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ ñiều trị trong ngưỡng 5-15 rất thấp, 26,3% so với 79,5% trong nhóm 400 mg
(p=0,0004), với hệ số nguy cơ tương ñối (relative risk ratio RR) là 1,8<3,6< 7,3 (RR và 95% CI). Có tương
quan rất chặt giữa nồng ñộ trũng và ñỉnh cho cả 2 liều ñiều trị theophylline, 200 và 400 mg, hệ số Pearson
là 0,88 và 0,96, với p < 0001. Không ghi nhận tính ñộng học phụ thuộc theo liều ñiều trị. Thời gian nằm viện
của nhóm 400 mg thì ngắn hơn so với nhóm 200 mg (p=0.034). Không ghi nhận tác dụng ngoại ý ñối với 2
liều theophylline.
Kết luận: Theophylline 400 mg có hiệu quả hơn 200mg trong phác ñồ hợp lực (add-on regimen) ñiều trị
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên bệnh nhân Việt Nam.
Từ khóa: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT), thang ñiểm khó thở theo British MRC,
theophylline, dược ñộng học, dược lực học, phác ñồ hợp lực.
ABSTRACTS
EFFICACY OF THEOPHYLLINE 400 MG DAILY DOSE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE
PULMONARY DISEASES
Le Ngoc Hung, Le Thi Diem Thuy, Nguyen Tuan Dung, Nguyen Ngoc Bich, Phan Dinh Dien
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 536 - 547
Backgrounds: The study is to aim to investigate whether theophylline 400 mg/day to be better than 200
mg/day in patients with chronic obstruction pulmonary diseases (COPD).
Methods: Two open studies were conducted connectively. Objective patient criteria are aged ≥ 40 yrs,
male/female, diagnosed with COPD based on GOLD 2006 guidelines, dyspnea degree following to British
MRC scales, agreement with treatment at least > 5 days. In the 1st study, patients were treated with
theophylline 200 mg or 400 mg per day depending to experience of attendant doctors. In 2nd study, all
patients were treated with 400 mg theophylline. Each study has 30 patient cases. The trough and peak
concentrations of theophylline were measured in steady-state, 30 minutes before and 4 hours after of 7th
treatment dose, on 4th day. The theophylline concentration in serum was measured by fluorescence
* Khoa Sinh Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy ** Đơn vị Dược Lâm sàng bệnh viện Chợ Rẫy;
*** Bộ môn Dược Lâm sàng khoa Dược, ĐH Y dược TP. HCM; **** Phòng Đào tạo – NCKH BVCR.
Tác giả liên hệ: TS.BS. Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913-653618, Email: lengochungan@yahoo.com.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 537
polarization immunoassay method (FPIA). The therapeutic range of theophylline is 5-15µg/ml. The length of
stay (LOS) in hospital counted from admission day to the date of discharge.
Results: In the st study, there were 26 eligible patient cases, 19 treated with theophylline 200 mg and 7
with 400 mg. There were 5/19 (27.3%) patients 200 mg having concentrations ≥ 5µg/ml compared to 6/7
patients 400 mg. In 2nd study, there were 27 eligible patients, and 77.8% of them having concentration ≥
5µg/ml. The meta-analysis for 2 studies, patients in 200 mg group had the percentage of reaching
therapeutic range, 5-15 µg/ml, so low, 26.3% compared to 79.5% in 400 mg group (p=0.0004), with relative
risk ratio of 1,8<3.6<7.3 (RR and 95%CI). There was the strictly correlation between the peak and trough
concentrations for 2 treatment doses of theophylline, Pearson correlation coefficients were 0.88 and 0.96,
with p < 0001. No record was on the dose-dependent kinetics. The length of stay (LOS) in hospital in 400 mg
group was shorter than that in 200 mg group (p=0.034). No adverse event was recorded for both doses.
Conclusion: Theophylline 400 mg was more effective than 200 mg in the add-on therapy regimens for
Vietnamese COPD patients.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), British MRC dypsnea scale, theophylline,
pharmacokinetics, pharmacodynamics, add-on therapy.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theophylline ñã sử dụng từ lâu trong ñiều trị
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) trên 70
năm(7,2). Cơ chế cổ ñiển của theophylline là gây dãn
phế quản. Để có ñược tác ñộng này theophylline
phải có nồng ñộ cao, 10 µg/ml, và phải duy trì ổn
ñịnh trong 24 giờ bằng các liều phân nhỏ. Ngoài ra
theophylline có cửa sổ ñiều trị hẹp, 10-20 µg/ml.
Các yêu cầu này là yếu tố chính làm giới hạn sử
dụng theophylline(7,4,17). Khi nồng ñộ theophylline
trong huyết tương > 15 µg/ml, tần suất các tác dụng
phụ gia tăng, như nhịp nhanh xoang, buồn nôn, run
và ăn khó tiêu(14). Thực tế lâm sàng, rất ít bệnh nhân
ñạt ñến ñược cửa sổ ñiều trị của theophylline với
liều ñiều trị thường quy, 400 mg – 800 mg mỗi
ngày, tuy rằng vẫn ñạt ñược hiệu quả ñiều trị lâm
sàng(7,22,10). Ngoài ra, khi loại bỏ theophylline, việc
kiểm soát bệnh tật sẽ xấu ñi, ñặc biệt trong
VPTNMT nặng(24). Những dữ liệu trên dẫn ñến gợi
ý theophylline có thể có các cơ chế hoạt ñộng dược
lực học khác ngoài dãn phế quản. Gần ñây,
theophylline cho thấy có tác ñộng chống viêm, như
ức chế hoạt ñộng tế bào lympho CD4 trong in vitro
và các hoạt chất trung gian phóng thích từ mast
cells, và có thể ức chế sự co thắt phế quản gây ra do
hoạt ñộng thể lực hoặc các chất kích thích(20,6).
Theophylline cũng ñược xem là chất kích hoạt men
histone deacetylase (HDAC), làm tăng sự tập trung
HDAC ở gen kích hoạt phản ứng viêm (activating
inflammatory genes) làm ức chế sự thể hiện của
gen này. Tác ñộng này làm mất ñi tính kháng
steroids của các tế bào phế quản trên bệnh nhân
VPQMT(20,6). Do vậy, khoảng giới hạn trị liệu của
theophylline hiện nay có thể thấp hơn như 5-15
µg/ml(2) hoặc thấp hơn 5 –10 µg/ml(22,8,25,19). Tuy
nhiên sinh khả dụng trong cùng cá nhân hoặc giữa
cá nhân của theophylline rất thay ñổi, việc theo dõi
nồng ñộ theophylline cần thiết ñể ñảm bảo liều
thuốc sử dụng là hợp lý, hiệu quả và an toàn. Do sự
ño nồng ñộ theophylline không luôn thuận tiện, nên
việc ñiều trị theophylline theo kinh nghiệm thường
áp dụng trên lâm sàng. Tại nhiều cơ sở ñiều trị, liều
thấp theophylline, 200 mg/ngày, thường ñược sử
dụng ñể ñảm bảo tính an toàn cho bệnh nhân. Điều
này có thể làm ảnh hưởng hiệu quả ñiều trị do nồng
ñộ theophylline dưới ngưỡng trị liệu.
Chúng tôi làm nghiên cứu này nhằm mục ñích
ñánh giá hiệu quả ñiều trị và nồng ñộ theophylline
khi ñược ñiều trị theo kinh nghiệm ở liều thấp 200
mg/ngày, và ở liều khuyến cáo 400 mg/ngày, nhằm
góp phần vào xác ñịnh liều ñiều trị hợp lý của
theophylline trên bệnh nhân VPTNMT dựa theo
khuynh hướng cơ chế mới, với phác ñồ hợp lực
(add-on therapy).
BỆNH NHÂN - PHƯƠNG PHÁP
Hai nghiên cứu mở, tiền cứu ñược thực hiện
kế tiếp nhau. Nghiên cứu 1st thực hiện trên 30
bệnh nhân VPTNMT ñược ñiều trị theophylline
theo kinh nghiệm, 200 mg hoặc 400 mg/ngày, tùy
theo bác sỹ lâm sàng, vào tháng 4 – tháng 8,
2007. Nghiên cứu 2nd thực hiện trên 30 bệnh
nhân VPTNMT ñược ñiều trị theophylline liều
400 mg/ngày, tháng 7 – tháng 10 2008. Nghiên
cứu ñược thực hiện tại khoa Phổi bệnh viện Chợ
Rẫy.
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 538
Bệnh nhân > 40 tuổi, nam hoặc nữ, ñược lựa
chọn theo tiêu chuẩn VPTNMT của hướng dẫn
GOLD(14). Chẩn ñoán ñợt cấp COPD dựa vào tiêu
chuẩn tiền sử hút thuốc lá lâu ngày hoặc các bụi
nghề nghiệp, hóa chất; ho ñàm kéo dài nhiều tháng
(> 3 tháng/ năm) trong 2 năm liên tiếp, ñã ñược
chẩn ñoán viêm phế quản mạn tính hoặc khí phế
thủng và/hoặc ñã tái nhập viện nhiều lần với chẩn
ñoán ñợt cấp VPTNMT. Các dấu hiệu lâm sàng và
triệu chứng như khó thở, dãn rộng lồng ngực, lồng
ngực dạng thùng rượu, sử dụng cơ hô hấp phụ,
giảm lực thở ra, co kéo hõm khí quản (tracheal tug),
co kéo các khoan liên sườn thấp ở thì hít vào
(Hoover’s sign), thở bằng môi (pursed lip
breathing), ñặc biệt giảm lực giãn nở lồng ngực
(expansion force). Bệnh nhân phải có chức năng
gan, thận còn trong giới hạn bình thường
(creatinine, BUN, AST, ALT và bilirubin toàn
phần). Bệnh nhân phải nằm viện và dùng thuốc
theophylline ít nhất là 5 ngày. Bệnh nhân ký tên
vào bảng ñồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu.
Bản dồng ý ñã ñược thông qua bởi Hội ñồng Đạo
ñức trong nghiên cứu Y sinh học của bệnh viện
Chợ Rẫy.
Bệnh nhân không ñược ñưa vào nghiên cứu nếu
có men gan > 3 lần giá trị giới hạn trên, bilirubin >
2 mg/dl, creatinine > 2 mg/dL, hoặc BUN > 40
mg/dL. Bệnh nhân cũng bị loại trừ nếu kèm theo
các bệnh nền khác như suyễn, viêm phổi cấp, tiểu
ñường, nhiễm trung huyết, phẫu thuật phổi, hoặc
bất kỳ bệnh ung thư nào. Bệnh nhân ñang/ñược
ñiều trị với erythromycin, clarithromycin,
rifampicin, phenytoin, cimetidine hoặc các
quinolone ñều bị loại trừ do tránh sự tương tác
thuốc. Phụ nữ mang thai, hoặc ñang cho con bú
cũng không ñưa vào nghiên cứu.
Quy trình thực hiện
Vào thời ñiểm nhập khoa, bệnh nhân ñược
hỏi bệnh sử kỹ lưỡng về tiền sử bệnh, nghề
nghiệp, hút thuốc lá và khám thực thể lâm sàng
tổng quát. Chụp phim phổi, xét nghiệm chức
năng gan, thận ñược hiện ñể kiểm tra tính hợp lệ
của bệnh nhân. Các xét nghiệm khác như ñiện
tâm ñồ, siêu âm tim, chụp CT ñược chỉ ñịnh nếu
có các nghi ngờ về bệnh lý tim, bệnh lý ác tính.
Một số bệnh nhân, ñược ñánh giá ñộ nặng của
BPTNMT với xét nghiệm phế dung kế
(spirometry test) với 100µg salbutamol, trong
khoảng 2-4 ngày ñầu sau khi nhập khoa. Độ nặng
của BPTNMT ñược phân loại theo thể tích thở ra
gắng sức trong 1 giây sau khi ñã dùng thuốc dãn
phế quản (post-bronchodilatator forced
expiratory volume in one second – FEV 1) và
dung tích sống khí gắng sức (forced vital
capacity – FVC) dựa theo hướng dẫn GOLD về
chẩn ñoán và ñiều trị BPTNM(14). Khó thở lâm
sàng ñược tính ñiểm dựa theo thang ñiểm khó thở
của Hội dồng Nghiên cứu Y khoa của Anh
(British Medical Resaerch Council dyspnea scale
- British MRC), chỉ bệnh nhân với ñộ khó thở
nặng (British MRC ñộ 3, 4 hoặc 5) mới ñược ñưa
vào nghiên cứu. MRC ñộ 3 ñược ñịnh nghĩa như
khả tốc ñộ ñi bộ chậm hơn người bình thường ở
cùng ñộ tuổi trên cùng mặt bằng (không lên dốc)
do bởi sự khó thở; ñộ 4 là phợp lệ với tiêu chuẩn
với thải ngừng lại ñể thở sau mỗi 90 m (hoặc 100
yards), và ñộ 5 là khó thở nặng không thể rời nhà
ñể ñi bộ hoặc khó thở ngay cả khi tự mặc quần
áo(13,3,12). Nếu bệnh nhân hợp lệ với tiêu chuẩn
chọn bệnh và không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ,
bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên cứu.
Thuốc và cách sử dụng: trong nghiên cứu 1,
bệnh nhân ñược ñiều trị theo kinh nghiệm của bác
sỹ lâm sàng với theophylline liều 200 mg hoặc 400
mg, chia 2 lần/ ngày, cách nhau 12 giờ, ví dụ 7 giờ
sáng và 7 giờ tối, ít nhất trong 5 ngày ñiều trị liên
tiếp. Thuốc theophylline không ñược cho sau 9 giờ
tối (21 giờ) ñể tránh ảnh hưởng nhịp sinh học
(circadian rhythm) lên dược ñộng học của
thuốc(30,5). Thuốc nghiên cứu ñược cấp trực tiếp cho
bệnh nhân bởi người nghiên cứu ñể ñảm bảo thuốc
ñược cho ñúng thời gian quy ñịnh. Nghiên cứu thứ
2, cách cho thuốc cũng tương tự nghiên cứu 1,
nhưng tất cả bệnh nhân ñều ñược cho với liều 400
mg/ ngày.
Mẫu máu ñược lấy ñể ño nồng ñộ theophylline
ở giai ñoạn ổn ñịnh (steady-state) ñược thực hiện
trước và sau khi cho liều thứ 7th của theophylline,
vào sáng ngày thứ 4 của trị liệu. Nồng ñộ trũng
(trough concentration) lấy vào 30 phút trước khi
cho thuốc và nồng ñộ ñỉnh lấy vào 4 giờ sau uống
thuốc. Mỗi mẫu 2 ml máu tĩnh mạch và tách huyết
thanh ngay sau ñó. Nồng ñộ theophylline ñược ño
bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân
cực (fluorescence polarization immunoassay
method -FPIA), thực hiện qua máy EXIM của hãng
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 539
Abbott, tại khoa sinh hóa, bệnh viện Chợ Rẫy trong
cùng ngày lấy mẫu.
Ngoài thuốc theophylline, bệnh nhân cũng
ñược yêu cầu ngưng hút thuốc, giảm tiếp xúc ñộc
chất, và ñiều trị với các thuốc khác theo phác ñồ
hiệp lực (add-on therapy) ñược áp dụng tại khoa hô
hấp như: thuốc dãn phế quản họ ñồng vận beta
(albuterol: 1 hoặc 2 lần hít/ngày), corticosteroids
(solumedrol), long-khạc ñàm (N-acetyl-cysteine,
như Mucomyst®, Mucitux), t®, Mucitux), viên bổ
sung kali, và các thuốc khác. Đối với bệnh nhân bị
nhiễm trùng thêm, cephalosporin thế hệ thứ ba, như
ceftazidim, thường ñược kê ñơn.
Nồng ñộ ñỉnh và trũng của theophylline ñược
chọn là 5 – 15 µg/ml. Nếu cả hai nồng ñộ ñỉnh và
trũng < 5 µg/ml và tình trạng lâm sàng của bệnh
nhân không cải thiện, liều theophylline ñược tăng
thêm 100 mg vào liều buổi sáng ngày kế tiếp. Sau
ñó nồng ñộ theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh ñược
ño lại vào ngày 3 sau khi ñiều chỉnh liều.
Bệnh nhân ñược khám lâm sàng mỗi ngày ñể
ñánh giá diễn tiến lâm sàng và tác dụng ngoại ý nếu
có xảy ra. Nhịp mạch ñược theo dõi 2 lần/ ngày ñể
giúp phát hiện sớm rối loạn nhịp do theophylline.
Bệnh nhân ñược cho xuất viện khi hết nhiễm
trùng bội nhiễm, khó thở ñược cải thiện, ñiểm số
khó thở British MRC ≤ 1 (ñược ñịnh nghĩa là
không khó thở trừ khi làm việc nặng). Thời gian
nằm viện (length of stay-LOS) ñược tính theo ngày,
từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện.
Mỗi nghiên cứu thực hiện trên 30 bệnh nhân.
Chọn bệnh theo kiểu thuận lợi.
Thống kê
Phân tích thống kê thực hiện riêng cho từng
nghiên cứu và phân tích gộp thực hiện chung cho 2
nghiên cứu. Tất cả các số liệu ñược trình bày dưới
dạng số trung vị (median) với giới hạn tối thiểu-tối
ña. Mức ñộ dao ñộng (fluctuation level) của
theophylline giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng ñược tính
toán: ñộ giao ñộng thực sự (true fluctuation) là hiệu
số khác biệt giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng, và ñộ dao
ñộng tương ñối (relative fluctuation) là tỷ lệ phần
trăm của ñộ dao ñộng thực sự so với nồng ñộ ñỉnh.
So sánh giữa các biến số ñịnh lượng giữa 2 nhóm
bệnh nhân, 200 mg và 400 mg, tổng hợp từ 2
nghiên cứu thăm dò ñược thực hiện với kiểm ñịnh
phi tham số Mann-Whitney U test. Kiểm dịnh chi
bình phương, χ2, với hiệu chỉnh Yates hoặc Fisher-
exact ñược áp dụng cho so sánh tỷ lệ của các biến
số ñịnh tính giữa 2 nhóm trị liệu theophylline. Hệ
số nguy cơ tương ñối (RR) và 95% khoảng tin cậy
của RR ñược dùng trong so sánh nguy cơ không ñạt
ngưỡng ñiều trị. Hệ số tương quan Pearson dùng ñể
khảo sát mối tương quan giữa 2 biến ñịnh lượng,
nồng ñộ ñỉnh và nồng ñộ trũng. Trị số xác suất p <
0.05 ñược xem là có giá trị thống kê.
KẾT QUẢ
Nghiên cứu 1
Bốn bệnh nhân bị loại bỏ khỏi phân tích sau
khi ñược ñưa vào nghiên cứu, gồm 1 nữ với bệnh
suyễn mạn tính, 2 nam với viêm phổi cấp, và 1
nữ với viêm phổi-tràn dịch màng phổi. Đặc ñiểm
lâm sàng, cận lâm sàng, nồng ñộ theophylline và
thời gian nằm viện của 26 bệnh nhân ñược trình
bày trong bảng 1. Mười chín (19) bệnh nhân
ñược ñiều trị với theophylline liều 200 mg và 7
với liều 400mg. Không có sự khác biệt về ñặc
ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa 2 nhóm, ngoại
trừ liều theophyline ở nhóm 400 mg gấp 2 lần
nhóm 200 mg (9,5 [6,8-12,5] so với 4,7 [3,5-5,6]
mg/kg theo thứ tự, p=0,0001). Kết quả cho thấy
73,7% bệnh nhân nhóm 200 mg (14/19 ca) có
nồng ñộ theophylline dưới ngưỡng ñiều trị so với
14,3% trong nhóm 400 mg (p=0,02, Fisher exact
test), RR = 2 và 95% khoảng tin cậy là (1,1 –
3,9). Mối tương quan giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng
rất chặt với theophylline liều 200 mg (hệ số
Pearson = 0,88, p=0,0001). Hệ số thay ñổi giữa
người-người ñối với theophylline liều 200 mg là
46,6%, 35,2% và 39,4% theo thứ tự nồng ñộ
trũng, ñỉnh và trung bình.
Bảng 1 – Nghiên cứu 1. Khảo sát hiệu quả trị
liệu và nồng ñộ theophylline, liều 200 mg hoặc 400
mg/ngày theo phác ñồ kinh nghiệm, trên bệnh nhân
BPTNMT
Biến số Theophylline
200 mg (n =
19)
Theophylline
400 mg (n = 7)
Tuổi (năm) 71 (41 – 86) 65 (40 – 78)
Phái tính (nam/ nữ) 12/7 6/1
Cân nặng (kg) 42 (36 – 58) 42 (32 – 60)
Độ khó thở theo
British MRC (n)
Độ 3 3 1
Độ 4 7 4
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 540
Biến số Theophylline
200 mg (n =
19)
Theophylline
400 mg (n = 7)
Độ 5 9 2
Bệnh gốc (n)
Viêm phế quản mạn 17 6
Bệnh phổi do lao 2 1
Liều theophylline
(mg/ kg)
4,7 (3,5 – 5,6) 9,5 (6,8 – 12,5)
# p=0,0001
Nồng ñộ trũng
theophylline ở giai
ñoạn ổn ñịnh (µg/ml)
3,4 (0,7 – 6,3) 5,7 (3,5 – 15,7)
# p=0,014
< 5 15 2 *(p=0,03)
5 – 9,9 4 4
10 – 15 0 1
Nồng ñộ ñỉnh
theophylline ở giai
ñoạn ổn ñịnh (µg/ml)
4,0 (1,9 – 6,6)
7,4 (2,9 – 15,4)
# p = 0,006
< 5 14 1* (p=0,01)
5 – 9.9 5 5
10 - 15 0 1
Nồng ñộ trung bình
của theophylline ở
giai ñoạn ổn ñịnh
(µg/ml)
3,7 (1,3 – 6,4)
5,9 (3,2 – 15,6)
# p = 0,01
< 5 14 1 (p=0,01)
5 – 9.9 5 5
10 - 15 0 1
Thời gian nằm viện
(ngày)
11 (5 – 20) 11,5 (7 – 15)
≤ 10 (n) 4 0
11– 20 (n) 12 7
> 20 (n) 3 0
Tác dụng ngoại ý (n) 0 0
# phép kiểm Mann-Whitney U, * phép kiểm
Chi-Square với hiệu chỉnh Fisher-exact
Nghiên cứu 2
Ba mươi bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên
cứu, nhưng chỉ có 27 bệnh nhân hợp lệ cho phân
tích số liệu. Ba bệnh nhận bị loại trừ, gồm 2 ca
với viêm phổi nặng/ tràn dịch màng phổi (1 nam,
1 nữ) và 1 bệnh nhân nam với men gan rất cao
(SGOT/ALT: 237 U/L and SGPT/AST: 87 U/L).
Đặc ñiểm bệnh nhân, nồng ñộ theophylline và
thời gian nằm viện ñược trình bày trong bảng 2.
Bảng 2 – Nghiên cứu 2. Khảo sát hiệu quả trị liệu
và nồng ñộ theophylline, liều 400 mg/ngày, trên
bệnh nhân BPTNMT
Biến số Phái
nam
(n = 23)
Phái nữ
(n = 4)
Tổng
cộng
(n = 27)
Tuổi (năm) 74 (54 –
90)
68 (52 –
70)*
71 (52 –
90)
Cân nặng (kg) 50 (35 –
65)
41 (32 –
55)
50 (32 –
65)
Số năm bị
BPTNMT (năm)
5 (2 – 14) 7.5 (2 –
20)
5 (2 – 20)
< 5 (n) 10 1 11
5-10 (n) 11 2 13
> 10 (n) 2 1 3
Độ khó thở theo
British MRC (n)
Độ 3 8 0 8
Độ 4
Độ 5
8
7
1
3
9
10
FEV1/FCV (%) (n)
< 70% 7 1 8
70% 1 / 1
Trung vị (giới hạn) 43 (29-
70)
61 45(29-70)
Độ nặng BPTNMT
theo FEV1- sau
thuốc dãn phế quản
(n)
Trung bình (50%
≤FEV1 < 80% )
3 0 3
Nặng (30% ≤FEV1
< 50% )
2 1 3
Rất nặng (30% <
FEV1)
3 0 3
Bệnh nền (n)
Viêm phế quản
mạn
17 3 20
Bệnh phổi do lao 6 1 7
SGOT (AST) (U/L) 35 (23 –
121)
38 (17 –
50)
35 (17 –
121)
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 541
Biến số Phái
nam
(n = 23)
Phái nữ
(n = 4)
Tổng
cộng
(n = 27)
SGPT (ALT) (U/L) 27 (15 –
74)
32 (16 –
46)
27 (15 –
74)
BUN (mg/dL) 17 (6 –
27)
12,5 (7 –
18)
17 (6 – 27)
Creatinine (mg/dL) 0,9 (0,6 –
1,6)
0,75 (0,6
– 1,1)
0,9 (0.6 –
1.6)
Liều theophylline
(mg/kg)
8,0 (6,2 –
11,4)
9,9 (7, 3 –
12,5)
8,0 (6.2 –
12,5)
Nồng ñộ trũng
theophylline ở giai
ñoạn ổn ñịnh
(µg/ml)
7,9 (4,0 –
13,4)
6,2 (4,2 –
12,6)
7,8 (4,0 –
13,4)
< 5 6 2 8
5 – 9,9 12 1 13
10 – 15 5 1 6
Nồng ñộ ñỉnh
theophylline ở giai
ñoạn ổn ñịnh
(µg/ml)
8,8 (4,6 –
14,4)
6,7 (5,1 –
13)
8,5 (4,6 –
14,4)
< 5 3 0 3
5 – 9,9 13 3 16
10 - 15 7 1 8
Nồng ñộ trung bình
theophylline ở giai
ñoạn ổn ñịnh
(µg/ml)
8.4 (4.4 –
13.9)
6.4 (4.7 –
12.8)
8.3 (4.7 –
13.9)
< 5 4 2 6
5 – 9.9 12 1 13
10 - 15 7 1 8
Thời gian nằm viện
(ngày)
11 (5 –
20)
11,5 (7 –
15)
11 (5 – 20)
≤ 10 (n) 10 1 11
11 – 20 (n) 13 3 16
Tác dụng ngoại ý
(n)
0 0 0
Phái nam chiếm ña số 85,2% (23/27), tuổi 71
(52-90) năm. Phế dung kế ñược ño trên 9 bệnh
nhân (nam: 8). Tất cả 9 ca có FEV1/FCV < 70%.
Độ nặng của BPTNMT xếp loại theo FEV1 sau cho
thuốc dãn phế quản (post-bronchodilatator FEV1)
là trung bình (3 ca), nặng (3 ca) và rất nặng (3 ca).
Không có sự khác biệt về liều theophylline theo
cân nặng (mg/kg) giữa bệnh nhân nam và nữ, cũng
không ghi nhân có sự khác biệt về nồng ñộ ñỉnh,
trũng và trung bình của theophylline theo phái tính.
Liều trung bình theo kg cân nặng của theophylline
là 8,0 (6,2 – 12,5) mg/kg. Tỷ lệ bệnh nhân ñạt nồng
ñộ trị liệu theophylline 5-15 µg/mL là 70,4 %
(19/27), 85,2% (23/27), và 77,78% (21/27) theo thứ
tự cho nồng ñộ trũng, ñỉnh và trung bình ở giai
ñoạn ổn ñịnh.
Có 4 bệnh nhân có cả 2 nồng ñộ ñỉnh và trũng
4 µg/ml. Tuy nhiên, các bệnh
nhân này có diễn tiến lâm sàng tốt, do vậy không có
ñiều chỉnh liều ñược áp dụng. Thời gian nằm viện
của 4 ca bệnh là 7, 11, 14 và 20 ngày.
Có mối liên hệ rất chặt chẽ giữa nồng ñộ trũng
và ñỉnh của theophylline liều 400 mg, hệ số tương
quan Pearson là r= 0,966 (p = 0,0001). Hệ số dao
ñộng giữa người-người là 40% và 34,9% theo thứ
tự cho nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline liều
400 mg.
Không ghi nhận tác dụng ngoại ý của
theophylline liều 400 mg trên 27 bệnh nhân. Thời
gian nằm viện là 11 (5 – 20) ngày, không có ca
bệnh với > 20 ngày nằm viện.
So sánh dược ñộng học và dược lực học giữa 2
liều, 200mg và 400 mg, trên bệnh nhân
BPTNMT
Gộp chung số liệu của 2 nghiên cứu, có 19
bệnh nhân ñiều trị với 200 mg và 34 bệnh nhân
ñiều trị với 400 mg theophylline. Không có sự khác
biệt về các ñặc ñiểm cơ bản giữa 2 nhóm bệnh
nhân, như tuổi, phái, cân nặng, bệnh lý nền, ñộ khó
thở theo British MRC. Sự khác biệt chính là liều
theophylline theo cân nặng của 400 mg gấp 2 lần so
với liều 200 mg, 8,7 (6,2-12,5) so với 4,8 (3,5-5,7)
mg/kg (p=0,0001) (bảng 3).
Bảng 3. So sánh giữa theophylline liều 200 mg và
400 mg
Variables Theophylline
400 mg
(n = 34)
Theophylline
200 mg
(n = 19)
P
Phái tính
(nam/nữ)
29/5 12/7 0,13
Tuổi (năm) 70 (40 - 90) 71 (41 – 86) 0,85
Cân nặng
(kg)
46 (32-65) 42 (36 – 58) 0,53
Bệnh nền
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 542
Variables Theophylline
400 mg
(n = 34)
Theophylline
200 mg
(n = 19)
P
Viêm phế
quản mạn
26 17 0,51
Bệnh phổi do
lao
8 2
Độ khó thở
theo British
MRC (n)
Độ 3 9 3 0,58
Độ 4 13 7
Độ 5 12 9
Liều
theophylline
(mg/kg)
8,7 (6,2 –
12,5)
4,8 (3,5 – 5,7) 0,001#
Nồng ñộ
trũng
theophylline
ở giai ñoạn
ổn ñịnh
(µg/ml)
7,6 (3,4 –
15,7)
3,4 (0,6 – 6,3)
0,001#
< 5 10 14
5-9.9 17 5 0,004*
10-14,9 6 0
15 – 19,9 1 0
Nồng ñộ ñỉnh
theophylline
ở giai ñoạn
ổn ñịnh
(µg/ml)
8.2 (2.9 –
15.4)
4,0 (1,9 – 6,6)
0,001#
< 5 4 14
5-9,9 21 5 0,0001*
10-14,9 8 0
15 – 199 1 0
Nồng ñộ
trung bình
theophylline
ở giai ñoạn
ổn ñịnh
(µg/ml)
8,0 (3,1 –
15,6)
3,7 (1,3 –
6,.4)
0,001#
< 5 7 14 0,0004#
Variables Theophylline
400 mg
(n = 34)
Theophylline
200 mg
(n = 19)
P
5-9,9 18 5
10-14,9 9 0
15 – 19,9 0 0
Mức dao
ñộng giữa
ñỉnh-trũng:
Khác biệt
thật ( µg/ml)
0,9 ( -0,6 –
3,2)
0,4 (-0,9 –
2,1)
0,07
Khác biệt
tương ñối (
%)
10,2 (-20,3 –
53,4)
16,5 (-33,8 –
77,1)
0,75
Tác dụng
ngoại ý của
theophylline
None None
Thời gian
nằm viện
(ngày)
12 (5 – 20) 12 (8 – 29) 0,042#
≤ 10 11 4
11 – 20 23 12 0,034*
≥ 21 0 3
# Kiểm ñịnhMann-Whitney U test, * kiểm ñịnh
Chi-Square.
Bệnh nhân với 400 mg theophylline có nồng ñộ
ñỉnh, trũng và trung bình ở giai ñoạn ổn ñịnh cũng
gấp 2 lần so với nhóm với liều 200 mg (p < 0,001)
(Table 3). Hình 1 trình bày sự phân bố nồng ñộ
trung bình theophylline ở gian ñoạn ổn ñịnh theo
liều mg/ kg, cho thấy có sự phân biệt rõ rệt về nồng
ñộ theo liều mg/ kg cân nặng của theophylline.
Hình 2 trình bày sự tương quan giữa nồng ñộ trũng
và ñỉnh ñối với liều 200 mg, 400 mg và chung cho
cả 2 nồng ñộ theophylline. Hệ số tương quan
Pearson rất cao, 0,88 – 0,96, với p < 0001. Độ dao
ñộng thật sự giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng là 0,9 (-0,6
– 3,2) và 0,44 (-0,9 – 2,1) µg (p=0,07) và ñộ dao
ñộng tương ñối là 10,2 (-20,3 – 65,8) và 16,5 (-33,8
– 65,8) % (p=0,75), theo thứ tự cho 400 và 200 mg
groups.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 543
lieu mg/kg trong luong co the cua theophylline (mg/kg)
2 4 6 8 10 12 14
N
on
g
do
th
eo
ph
yll
in
e
(µµ µµ g
/m
L)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
B
A
Hình 1. Sự phân bố giữa liều tính theo mg/kg cân nặng của trọng lượng cơ thể so với nồng ñộ trung bình
theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) giữa 2 nhóm bệnh nhân uống theophylline liều 400 mg (biểu tượng
vòng tròn-ñỏ) và liều 200 mg (biểu tượng vông-xanh dương). Chữ A biểu thị cho trung bình ± SD của liều
mg trên kg cơ thể và nồng ñộ của liều 200 mg và chữ B tương tự cho liều 400 mg. Ghi nhận khi liều mg/kg
của theophylline tăng, nồng ñộ tăng theo. Không có hiện tượng lệ thuộc theo liều ñối với theophylline dạng
phóng thích bền vững.
r = 0.966
Nong do day cua theophylline 400 mg (µg/mL)
2 4 6 8 10 12 14 16 18N
o
n
g
do
di
n
h
cu
a
th
eo
ph
yll
in
e
40
0
m
g( µµ µµ
g/
m
L)
2
4
6
8
10
12
14
16
18
A
B
r = 0.88
Nong do day cua theophylline 200 mg (µg/mL)
0 1 2 3 4 5 6 7N
o
n
g
do
di
n
h
cu
a
th
e
o
ph
yll
in
e
20
0
m
g( µµ µµ
g/
m
L)
1
2
3
4
5
6
7
Hình 2. Mối liên hệ giữa nồng ñộ trũng và nồng ñộ dỉnh của theophylline liều 400 mg (A) và 200 mg (B).
Ghi nhận hệ số tương quan Pearson rất lớn, 0,966 và 0,88, với p < 0,0001. Do dó, có thể chỉ cần ño nồng ñộ
ñỉnh có thể ñủ phản ảnh nồng ñộ theophylline ở bệnh nhân.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 544
So sánh với bệnh nhân nhóm 400 mg, bệnh nhân nhóm 200 mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ
ñiều trị trong ngưỡng 5-15 rất thấp, 26,3% so với 79,5% (p=0,0004), với hệ số nguy cơ tương
ñối (relative risk ratio RR) là 1,8<3,6< 7,3 (RR và 95% CI).
Thời gian nằm viện (TGNV) của nhóm 400 mg thì ngắn hơn rõ so với nhóm 200 mg,
32,4% (11/34) bệnh nhân nhóm 400 mg có TGNV ≤ 10 ngày so với 21,1)% (4/19) nhóm 200
mg, và không có bệnh nhân nào có TGNV > 21 ngày ở nhóm 400 mg so với 15,8% ở nhóm
200 mg (p=0,034).
BÀN LUẬN
Điểm phát hiện chính qua 2 nghiên cứu là liều ñiều trị 400 mg theophylline dạng phóng thích
bền vững, cho 2 lần trong ngày cách nhau 12 giờ, có giá trị cao hơn liều 200 mg trên cả dược
ñộng học và dược lực học ghi nhận trên 53 bệnh nhân với ñợt cấp của BPTNMT.
Về dược ñộng học, tỷ lệ cao, 79,5% (27/34), bệnh nhân trong nhóm 400 mg ñạt ñược nồng
ñộ thuốc trung bình ở giai ñoạn ổn ñịnh trong khoảng trị liệu yêu cầu, 5-15 µg/ml, so với 26,3%
(5/19) trong nhóm 200 mg (p=0,0004). So sánh với bệnh nhân nhóm 400 mg, bệnh nhân nhóm
200 mg có nguy cơ rất cao không ñạt ngưỡng ñiều trị là 4 lần, thay ñổi từ 2 ñến 7 lần (RR:
1,8<3,6< 7,3, RR và 95% CI).
Nồng ñộ trong huyết tương của 400 mg theophyllie phóng thích chậm trên 30 bệnh nhân
người Nhật bị BPTNMT (nam: 28, tuổi 71,8±8,1 năm) ở giai ñoạn ổn ñính ñược báo cáo là 8,6 ±
5,0, 8,9 ± 5,5, và 8,5 ± 4,7 µg/ml vào thời ñiểm sàng lọc trước nghiên cứu, sau 4 và 8 tuần ñiều
trị(22). Kết quả của theophylline phóng thích chậm 400 mg trên 34 bệnh nhân Việt Nam bị
BPTNMT (nam: 29, tuổi 71 ± 11 năm) trong nghiên cứu này là 8,0 ± 3,1 µg/mL. Các kết quả này
cho thấy không có ảnh tính dân tộc trên ñộng học của theophylline trong quần thể người Châu Á.
Hai nghiên cứu khác cũng báo cáo liều theophylline 400 mg cho nồng ñộ thuốc trong huyết
tương trong khoảng 5-10 µg/ml(8,19).
Bảng 3, hình 1 so sánh cho thấy nồng ñộ theophylline của liều 400 mg thì gấp 2 lần so sánh
nồng ñộ của liều 200 mg. Điều này gợi ý rằng ñộng học của theophylline có thể không có tính lệ
thuộc theo liều. Dược ñộng học lệ thuộc theo liều với liều ñơn mỗi ngày (single daily dose) của
theophylline phóng thích chậm trên bệnh nhân BPTNMT ñược báo cáo bởi Butcher và cộng sự(5).
Trong nghiên cứu ñó, theophylline ñược cho vào ban ñêm. Tác ñộng của nhịp sinh học (circadian
rhythm) ñược ghi nhận có gây ảnh hưởng làm chậm hấp thu và làm tăng ñào thải hơn so với cho
thuốc vào ban ngày(30). Do vậy có thể tạo ra hiện tượng ñộng học lệ thuộc theo liều của
theophylline. Tính ñộng học lệ thuộc theo liều của theophylline vẫn còn ñang bàn cãi(30). Nghiên
cứu của Kawayama và cộng sự 2008(22) cũng cho thấy không có tính ñộng học lệ thuộc theo thời
gian của theophylline sau 4, 8 tuần ñiều trị. Với hai ñặc ñiểm chuyển hóa này, theophylline dạng
phóng thích bền vững có thể ñược xem là loại thuốc không quá khó khăn trong theo dõi nồng ñộ
thuốc trong trị liệu. Tuy nhiên hệ số dao ñộng nồng ñộ giữa người-người (inter-individual
coefficient of variation) của theophylline rất lớn, 40% và 34,9% theo thứ tự cho nồng ñộ trũng và
ñỉnh, ñối với liều 400 mg, làm cho việc theo dõi nồng ñộ thuốc là bắt buộc cho từng cá thể ñiều
trị. Tuy vậy, nhờ sự vắng mặt của tính lệ thuộc theo liều vào theo thời gian, việc theo dõi nồng ñộ
thuốc có thể chỉ thực hiện một lần vào gian ñoạn ổn ñịnh, cho một liều ñiều trị nhất ñịnh ñã chọn
sẵn, và có thể sử dụng trong quá trình ñiều trị lâu dài, trừ khi bệnh nhân có những bệnh lý làm
thay ñổi về chức năng gan, thận, hay dùng thuốc có tương tác mạnh lên chuyển hóa theophylline,
cần phải khảo sát lại nồng ñộ thuốc trong máu.
Sự khác biệt thật sự giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng thì cao hơn trong nhóm 400 mg so với nhóm
200 mg, 0,9 (-0,6 – 3,2) versus 0,44 (-0,9 – 2,1) µg (trung vị, giới hạn) tuy nhiên chưa ñạt ñược
sự khác biệt rõ ràng (p = 0,07). Điều này có thể do số ca khảo sát còn thấp trong nghiên cứu này.
Sự vắng mặt của tính lệ thuộc theo liều của theophylline có thể giải thích cho sự khác biệt giữa
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 545
nồng ñộ ñỉnh và trũng thì cao trong nhóm 400 mg so với nhóm 200 mg. Do vậy, khi hiệu chỉnh
lại với nồng ñộ dỉnh, giá trị dao ñộng tương ñối không khác nhau giữa 2 liều ñiều trị, 10,2 so với
16,5 % theo thứ tự cho 400 và 200 mg. Độ dao ñộng tương ñối của theophylline ñược ghi nhận là
47% trong nghiên cứu của Chetty và cộng sự 1991(7). Nghiên cứu cũng cho thấy có mối liên quan
tuyến tính rất chặt chẽ giữa nồng ñộ dỉnh và nồng ñộ trũng ở cả liều 200 mg hay 400 mg, với hệ
số tương quan Pearson là 0,88 và 0,96, theo thứ tự. Điều này giúp, chỉ cần thực hiện theo dõi
nồng ñộ ñỉnh là ñủ trong theo dõi nồng ñộ thuốc trong ñiều trị.
Trong các hướng dẫn chuẩn cho ñiều trị BPTNMT, theophylline thường ñược xếp hạng
thứ ba thuốc gây dãn phế quản sau nhóm thuốc ức chế cholinergic dạng hít và thuốc ñồng
vận β2(1,26,28). Để ñạt ñược hiệu quả dãn phế quản quan trong, nồng ñộ theophylline trước
ñây, theo cổ ñiển, phải là 10 -20 µg/ml, ổn ñịnh qua 24 giờ(18,21). Ngoài yêu cầu này,
theophylline là thuốc có thời gian bán hủy ngắn, do vậy phải uống nhiều lần trong ngày. Các
vấn ñề trên làm hạn chế sử dụng theophylline dạng cổ ñiển trong ñiều trị lâm sàng. Trong
khoảng 2 thập kỷ gần ñây, có nhiều dạng chế phẩm phóng thích chậm của theophylline có
mặt trên thị trường. Dạng thuốc phóng thích chậm theophylline làm tăng tính hài lòng của
bệnh nhân khi phải sử dụng thuốc lâu ngày. Tuy số lần dùng thuốc có thể giảm xuống 1-2
lần/ ngày, nhưng liều cao trong ñiều trị vẫn ñược khuyến cáo, 600-900 mg mỗi ngày, nhằm
ñạt ñược nồng ñộ > 10 µg/ml(7,9,28).
Các nghiên cứu gần ñây cho thấy theophylline làm giảm số lượng neutrophils và nồng ñộ
interleukin-8 trên ñường hô hấp của bệnh nhân bị BPTNMT(8), hồi phục lại ñáp ứng ñối với
corticosteroid(19). Các kết quả nghiên cứu này gợi ý theophylline có tác ñộng chống viêm (anti-
inflammatory effects) trên bệnh nhân BPTNMT(29). Theophylline cũng ñược báo cáo có tác ñộng
ngoài phổi, như làm tăng sức co của cơ hoành và mất tính mệt cơ hoành, tuy rằng vẫn còn ñang
tiếp tục bàn cãi(1). Kết hợp với tác ñộng riêng làm dãn cơ trơn ñường hô hấp trên thực nghiệm
thông qua ức chế men phosphodiesterases (PDE), theophylline tạo ra tác ñộng tự cộng lực trên
việc gây dãn phế quản. Theo hướng dẫn của Hội Hô Hấp của Nhật (The Japanese Respiratory
Society’s guidelines) về chẩn ñoán và ñiều trị BPTNMT hướng dẫn liều thấp theophyllineco1 thể
vẫn hiệu quả cho bệnh nhân BPTNMT, vì liều cao dễ gây ñộc tính(22).
Về lợi ñiểm trong ñiều trị lâm sàng, thời gian nằm viện của bệnh nhân nhóm 400 mg thì ngắn
hơn so với nhóm 200 mg. Có 32,4% (11/ 34) bệnh nhân nhóm 400 mg có TGNV ≤ 10 ngày so
với 21.1)% (4/ 19) nhóm 200 mg, và không có bệnh nhân nào có TGNV > 21 ngày ở nhóm 400
mg so với 15,8% ở nhóm 200 mg (p=0,034). Điều này cho thấy liều cao 400 mg theophylline có
thể có nhiều tác ñộng cộng lực lên các tác ñộng ñộng học của các thuốc dãn phế quản khác, như
ñồng vận β2-tác dụng kéo dài (như salmeterol), hoặc ngắn (như albuterol) hoặc thuốc ức chế
cholinergic (như ipratropium), và các corticosteroid dạng hít (triamcinolone, budessonide). Việc
sử dụng các thuốc gây dãn phế quản giữ vai trò quan trọng trong ñiều trị triệu chứng bệnh nhân
BPTNMT. Hướng dẫn GOLD năm 2006 khuyến khích các phác ñồ phối hợp với các thuốc gây
dãn phế quản mạnh với nhau trong ñiều trị dược lý (pharmacological treatment) cho
BPTNMT(13). Liều 400 mg theophylline ñược ghi nhận cho kết quả ñiều trị lâm sàng tốt trên bệnh
nhân BPTNMT trong các phác ñồ cộng lực trong vài nghiên cứu trên bệnh nhân người Nhật và
Trung Quốc(22,26).
Nghiên cứu cũng cho thấy ñiểm số khó thở British MRC dễ dàng và dễ thực hành trong theo
dõi lâm sàng về ñáp ứng ñiều trị so sánh với dựa vào FEV1-sau thuốc dãn phế quản bằng phế
dung kế. Ưu ñiểm lâm sàng của ñiểm số khó thở British MRC ñã ñược báo cáo trong nhiều
nghiên cứu(13,3,16).
Kết luận, kết quả của 2 nghiên cứu cho thấy theophylline liều 400 mg, chia 2 lần/ ngày cách
nhau 12 giờ, cho hiệu quả ñiều trị rất tốt với phác ñồ cộng lực, trên bệnh nhân COPD Việt Nam,
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 546
ñược chứng minh qua dược ñộng học và dược lực học. Theo dõi nồng ñộ thuốc ñiều trị ñóng góp
tác ñộng rất lớn và hiệu quả trong thay ñổi phác ñồ ñiều trị với các bằng chứng dược lý cho bệnh
nhân bị BPTNMT.
Cảm ơn: Chúng tôi chân thành cảm ơn Sở Khoa Học và Công Nghệ TP Hồ Chí Minh về tài trợ
cho nghiên cứu. Chúng tôi ñặc biệt cám ơn PGS.TS Mai Phương Mai và PGS.TS. Phan Thị Danh
ñã hỗ trợ nghiên cứu. Chúng tôi cảm ơn SV. Trần Thị Thanh Vui và các bác sỹ khoa bệnh Hô
Hấp về sự hỗ trợ trong ñiều trị bệnh nhân nghiên cứu. Chúng tôi cảm ơn BS.CKII. Nguyễn Xuân
Bích Huyên, PGS.TS.BS. Trần Văn Ngọc, trưởng khoa Bệnh Hô Hấp về sự ñồng ý cho thực hiện
ñề tài tại khoa.
TAI LIỆU THAM KHẢO
1. Aubier M, De Troyer A, Sampson S, et al. (1981) Aminophylline improves diaphragmatic
contractility. N Engl J Med; 305: 249-52.
2. Barnes PJ. (2006) Theophylline for COPD. Thorax; 61: 742-743.
3. Bestall K, Garrot PR, Garaham R, et al.(1999). Usefulness of the Medical Research Council
(MRC) dyspnea scale as measure of disability in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Thorax; 54: 581-586.
4. Busse WW, Bush RK (1985). Comparison of morning and evening dosing with a 24-hour
sustained release theophylline, Uniphyl, for noctural asthma. Am J Med; 79S: 62-66.
5. Butcher MA, Frazer LA, Reddel HK, Marlin GE.(1982). Dose –dependent pharmacokinetics
with single daily dose slow-release theophylline in patients with chronic lung diseases. Br. J.
Clin. Pharmac, 13: 241-243.
6. Casio BG, Tsaprouni L, Ito K, et al.(2004) Theophylline restores histone deacetylase activity
and steroid responses in COPD macrophages. J Exp Med; 200: 689-695.
7. Chetty KG, Despars JA. (1991), Giron A & Light RW. Conversion of COPD patients from
multiple to single dose theophylline. Serum levels and symptom comparison. Chest; 100:
1064-1067.
8. Culpitt SV, de Matos C, Russell RE, et al. (2002). Effect of theophylline on induced sputum
inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med; 165: 1371-6.
9. Ekias-Jones AC, Higenbotram TW, Barnes ND, Godden DJ.(1984). Sustained release
theophylline in nocturnal asthma. Archives of Disease in Childhood, 59: 1159-1161.
10. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D.(1990) Theophylline
concentrations in patients with exacerbation of COPD. Am J Emerg Med; 8(4): 289-92.
11. Fairshter RD, Lowe JE, Wilson AF.(1983). A comparative study of Uniphylline Unicortin
tablets and Theo-Dur tablets in asthmatic patients. Br J Clin Pract; 23 (suppl): 68-72.
12. Fletcher CM, Elmes PC,(1959) wood CH. The significance of respiratory symptoms and the
diagnosis of chronic bronchitis in a working population. BMJ; 1: 257-266.
13. Geijer RMM, Sachs APE, Verheij TJM, Kerstiens HAM, Kuyvenhoven MM, Hoes AW.
(2007). Quality of life in smokers: focus on functional limitations rather than on lung
function? British Journal of General Practice: 57: 477-482.
14. [GOLD] Global Initative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2006. Global strategy for
the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
NHLB1/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood institute [on
line]. Assessed 11 November 2006. URL:
15. Guyatt Gh, Townsend M, Pugsley So, et al.(1987). Bronchodilatators in chronic air-flow
limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir
Dis; 135: 1069-74.
16. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, Ikeda A, Oga T and Izumi T.(1999). A comparison of
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 547
the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health-related quality of life of
patients with COPD. Chest; 116: 1632-1637.
17. Hendeles L, Massanari M, Weinberger M.(1985). Update on the pharmacodynamics and
pharmacokinetics of theophylline. Chest; 88: 103-111.
18. Hendeles L, Massanari M, Weiberger M.(1985). Update on the pharmacodynamics and
pharmacokinetics of theophylline. Chest; 88: 103-111.
19. Hirano T, Yamata T, Gohda M et al. (2006), Inhibition of reactive nitrogen species
production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and oral theophylline.
Thorax; 61: 761-6.
20. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, Barnes PJ.(2002). A molecular
mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease
inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA; 99: 8921-6.
21. Kaik G. A single dose of theophylline in the evening in chronic obstructive airway disease,
Serum concentration and lung function parameter. Fortchr Med 1984, 102(43): 1120-2.
22. Kawayama T, Hoshino T, Ichiki M, Tsuda T, Kinoshita M, Takata S, Koga T, Iwanaga T,
Aizawa H. Effect of add-on therapy of tiotropium in COPD treated with theophylline.
International Journal of COPD 2008; 3(1): 137-147.
23. Kersjens HAM. The GOLD classification has not advanced understanding of COPD. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 170: 212-213.
24. Kirsten DK, Wegner RE, Jorres RA, Magnussen H. Effects of theophylline withdrawal in
severe chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993; 104(4): 1101-1107.
25. Kobayashi M, Nasuhara Y, Betsuyaky T, et al. Effect of low-dose theophylline on airway
inflammation in COPD. Respiratory 2004; 9: 249-54.
26. Li Jing, Zheng Jin-ping, Yuan Jin-ping, Zeng Guang-qiao, Zhong Nan-shan, Lin Cai-yuan.
Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic
bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Chinese
Medical Journal 2004, 116(6): 828-834.
27. Murciano D, Auclair MH, Pariente R, et al. A randomized, controlled trial of theophylline in
patients with severe obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989, 320: 1521-5.
28. Nevenkirchen H, Wilkens JH, Oellerich M, Sybrecht GW. Nocturnal asthma: effect of once
per evening dose of sustained release theophylline. Eur J Respir Dis 1985; 66: 196-204.
29. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline
in atopic asthma. Lancet 1994; 343: 1006-8.
30. Theophylline Official FDA Information, side effect and uses.
www.drugs.com/pro/theophylline.html
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- hieu_qua_theo_phylline_lieu_400_mg_ngay_tren_benh_nhan_viem.pdf