Hiệu quả và tính an toàn của Azithromycin trong điều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn ở người lớn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 288 HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA AZITHROMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM MŨI XOANG CẤP DO VI KHUẩN Ở NGƯỜI LỚN Lâm Huyền Trân* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: ñánh giá hiệu quả và tính an toàn của trị liệu Azithromycin 500mg /ngày x 3 ngày trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiền cứu có thử nghiệm lâm sàng. -Bệnh nhân nam, nữ trên 16 tuổi, có các triệu chứng viêm mũi xoang cấp kéo dài hơn 7 ngày. -Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: triệu chứng kéo dài hơn 28 ngày, ñã phẫu thuật mũi xoang 3 tháng trước ñó, viêm xoang có biến chứng, viêm xoang nhiễm khuẩn bệnh viện, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy chức năng gan. -Bệnh nhân ñược hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, nội soi và lấy mủ khe mũi giữa xét nghiệm vi khuẩn vào ngày ñầu tiên, ngày kết thúc ñiều trị (ngày thứ 3), ngày sau khi ñiều trị (ngày 5, ngày 7), ngày kiểm tra sự khỏi bệnh (ngày 10, ngày 14). Kết quả: AZM bắt ñầu có hiệu quả vào ngày thứ 3 và tác dụng kéo dài ñến ngày thứ 14. Tỷ lệ thành công trên lâm sàng là 85%. Tỷ lệ thành công về mặt vi khuẩn học là 82,5%. Tác dụng phụ của thuốc là 13,4% chủ yếu là các tác dụng phụ trên ñường tiêu hoá (tiêu chảy, buồn nôn, ói mửa, ñau bụng). Tuy nhiên các triệu chứng này tự khỏi trong vòng 1-2 ngày. Mức ñộ tuân thủ ñiều trị là 98,55%. Kết luận: Azithromycin liệu pháp 3 ngày có hiệu quả và an toàn trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn. Từ khoá : viêm mũi xoang cấp do vi trùng, Azithromycin SUMMARY EFFICACY AND SAFETY OF AZITHROMYCIN -3 DAY FOR THE TREATMENT OF ACUTE BACTERIAL RHINOSINUSITIS IN ADULTS Lam Huyen Tran * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 288 - 293 Objective: Assessment of efficacy and safety of Azithromycin 500mg/day x 3 days for the treatment of acute bacterial sinusitis (ABRS). Study design and setting: prospective clinical trial study. Male and female outpatients, 16 years of age or older, provided that they had sinusitis’ signs and symptoms at least 7 days’ duration. Key exclusion criteria included the following: symptoms lasting for more than 28 days, nasal or sinus surgery in the preceding 3 months, complicated sinusitis and nosocomial sinusitis, pregnancy or liver’ dysfunction. Patients were assessed at baseline (day 1), the end of the treatment (day 3), post treatment (day 5, day 7) and test of cure (day 10-14) after the 1st dose. The criteria included medical history, physical examination, nasal endoscopy and middle meatus bacterial cultures. Result: AZM- efficacy begins at day 3 and lasts until day 14, -Clinical cure rate was 85%. Bacterial success rate was: 82.5%. Treatment- related adverse effects in (13.04%), included gastrointestinal disturbances (diarrhea, vomit, nausea, abdominal pain). However, all of them resolved in 1-2 days. Compliance: 98.55%. Conclusions: In this study, Azithromycin-3 day is effective and safe for the treatment of cute bacterial sinusitis in adults. Keywords : acute bacterial sinusitis, Azithromycin. MỞ ĐẦU Viêm mũi xoang cấp -tình trạng viêm cấp của niêm mạc các xoang cạnh mũi, là 1 bệnh lý thường gặp tại các phòng khám tai mũi họng. Hầu hết viêm mũi xoang cấp xảy ra sau ñợt viêm nhiễm ñường hô hấp trên. Viêm mũi xoang cấp có thể do siệu vi hoặc do vi khuẩn (ABRS). Viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn ñứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ñược * Bộ môn TMH- ĐHYD- TP HCM Địa chỉ liên hệ: TS. BS. Lâm Huyền Trân ĐT: 0913120599, Email : huyentranent@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 289 kê toa sử dụng kháng sinh. Nếu không ñược ñiều trị tốt, viêm mũi xoang cấp có thể có những biến chứng nguy hiểm ñe doạ sinh mạng. Chỉ tính riêng tại Hoa kỳ, hàng năm có khoảng 30 triệu người Mỹ mắc bệnh, 25 triệu lượt khám. Chi phí ñiều trị cho bệnh này chiếm khoảng 6 tỷ USD$ hàng năm. Mặc dù ≤ 40 % viêm mũi xoang cấp có khả năng tự khỏi. Tuy nhiên, ñiều trị bằng kháng sinh tác ñộng trực tiếp lên tác nhân gây bệnh, giúp bệnh nhân khỏi nhanh các triệu chứng. Theo kinh ñiển, hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp theo kinh nghiệm trước ñây gồm beta-lactams hoặc trimethoprim- sulfamethoxazole như là sự chọn lựa ban ñầu, cho thuốc 2- 3 lần / ngày trong thời gian từ 7 – 14 ngày, hoặc erythromycine 500 mg x 2 lần /ngày x 7 ngày. Ở Châu Âu, Azithromycine ñược chấp thuận trong ñiều trị viêm ñường hô hấp trên cấp và viêm mũi xoang cấp. Ơ Hoa Kỳ, Azithromycine ñược chấp thuận cho ñiều trị nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn không phải hô hấp ở người lớn(1). Trước ñây trị liệu kháng sinh ngắn nhất ñược FDA công nhận là 10 ngày. Từ sau năm 2004, FDA công nhận trị liệu 3 ngày của Azithromycin ñối với bệnh viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn. Trên thế giới, ñã có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Azithromycin trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp(1,2,3). Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu về vấn ñề này. Chỉ sử dụng với 3 ngày ñiều trị kháng sinh, liệu có hiệu quả không? Mức ñộ an toàn khi sử dụng kháng sinh này như thế nào? ñó chính là mục tiêu mà chúng tôi muốn nghiên cứu. Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Azithromycine trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân >=16 tuổi, ñột ngột có các triệu chứng của bệnh mũi xoang kéo dài hơn 7 ngày, chưa sử dụng bất kỳ loại kháng sinh nào kể từ khi mắc bệnh. Tiêu chuẩn chẩn ñoán viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn của hiệp hội tai mũi họng và phẫu thuật ñầu cổ Hoa Kỳ (AAOHNS) bao gồm : - các triệu chứng chính: sổ mũi, nghẹt mũi, nặng mặt trán, giảm hoặc vô khứu. - các triệu chứng phụ: ho, nhức ñầu, hôi miệng, ñau nhức tai, sốt, mệt, nhức ê răng Về mặt lâm sàng chẩn ñoán viêm xoang do vi khuẩn nếu có:2 triệu chứng chính hoặc 1 triệu chứng chính và 2 triệu chứng phụ. Tiêu chuẩn loại trừ Bao gồm: - Triệu chứng kéo dài hơn 28 ngày. - Viêm mũi xoang mạn. - Đã phẫu thuật mũi xoang trong vòng 3 tháng trước. - Viêm xoang có biến chứng, viêm xoang do nhiễm khuẩn bệnh viện. - Đã sử dụng kháng sinh trong vòng 2 tuần trước. - Phụ nữ có thai - Suy gan. Cách tiến hành Bệnh nhân ñược chẩn ñoán viêm mũi xoang cấp dựa vào lâm sàng và nội soi. -Ngày ñầu tiên: nội soi lấy mủ khe giữa làm xét nghiêm vi khuẩn học. Bắt ñầu ñiều trị từ ngày này. Uống Azithromycin (BINOZYT- Sandoz ) mỗi ngày 1 viên 500 mg trong 3 ngày liên tiếp. Khám lâm sàng ñánh giá lại các triệu chứng và nội soi lấy mủ khe giữa xét nghiệm vi khuẩn vào các ngày thứ 3,5,7,10,14. Đánh giá kết quả Tính hiệu quả: tiêu chí ñánh giá *Tiêu chí Lâm sàng Đánh giá lâm sàng: thành công hay thất bại Thành công ñược ñịnh nghĩa là hết các triệu chứng cơ năng và thực thể của viêm mũi xoang cấp hoặc cải thiện trên lâm sàng ñến nỗi không cần dùng thêm kháng sinh khác. Thất bại ñược ñịnh nghĩa khi các triệu chứng kéo dài hoặc tệ hơn hoặc xuất hiện thêm các triệu chứng mới ñòi hỏi phải sử dụng kháng sinh khác hỗ trợ. *Tiêu chí Cận lâm sàng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 290 Tiêu chuẩn thứ hai ñánh giá ñáp ứng về mặt vi khuẩn học- kết quả nuôi cấy vi khuẩn trước và sau khi sử dụng kháng sinh. Dựa trên 3 mức ñộ sau -Triệt căn vi khuẩn (eradication): không còn sự hiện diện của tác nhân gây bệnh. -Giả ñịnh triệt căn (presumed eradication): không còn sự hiện diện của tác nhân gây bệnh, nhưng có sự hiện diện của vi khuẩn thường trú ở vùng mũi xoang. -Còn sự hiện diện của vi khuẩn gây bệnh. Tính an toàn Tính an toàn tính cho tất cả các bệnh nhân ñã uống ít nhất là 1 viên thuốc. Tác dụng phụ của thuốc: bản chất, tần suất, mức ñộ nghiêm trọng của tác dụng phụ. KẾT QUẢ Đặc ñiểm của mẫu nghiên cứu Tổng số: 69 ca. Nam: 33, nữ 36, (47,8%; 52,17%). Dấu hiệu lâm sàng Bảng 1. Tần suất các triệu chứng Triệu chứng lâm sàng Số lượng Tỷ lệ % Nghẹt mũi 61 88,4% Sổ mũi mủ (nước mũi có màu vàng, xanh ) 62 89,95% Nặng mũi mặt 53 76,8% Đau hàm, ñau răng 32 46,37 % Giảm khứu 35 50,7% Dấu hiệu nội soi Bảng 2. Dấu hiệu nội soi mũi Nội soi Số lượng Tỷ lệ Mủ khe giữa 58 84,05 % Phù nề, sung huyết khe giữa 60 86,95 % Mủ khe giữa + khe trên 4 5,79 % Phân lập vi khuẩn Nuôi cấy vi khuẩn dương tính: (54/69= 78,26%) Nuôi cấy vi khuẩn âm tính: (15/69 = 21,73%) Bảng 3. Tác nhân gây bệnh Tên vi khuẩn Số lượng Tỷ lệ Hemophilus Influenza 11 20 % Streptococcus pneumonia 19 35 % Staphylococcus aureus 6 11% Staphylococcus coagulase negative 8 15 % Moraxella catarrhalis 8 15 % Pseudomonas aeruginosa 2 4 % Tổng cộng 54 100 Mức ñộ tuân thủ ñiều trị -Tỷ lệ tuân thủ ñiều trị : 68/69 = 98,55% (Có 1 bệnh nhân tự ý ngưng thuốc sau 2 ngày dùng thuốc, do bị tiêu chảy. Mức ñộ tiêu chảy là nhẹ không cần phải nhập viện, bệnh nhân không cần dùng thêm các thuốc khác ñể ñiều trị tiêu chảy cũng như không dùng thêm thuốc khác ñể ñiều trị viêm mũi xoang do các triệu chứng lâm sàng ñã hết.) - Tỷ lệ tuân thủ lịch tái khám: 40/54= 79,71%. Hiệu quả ñiều trị Diễn tiến các triệu chứng lâm sàng sau ñiều trị bằng kháng sinh ngắn ngày Azithromycin Thành công: 34/40= 85% Thất bại: 6/40= 15% 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 N 1 N 3 N 5 N 7 N 1 0 N 1 4 n g h e t m u i s o m u i n h u c m u i m a t Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 291 Diễn tiến về mặt vi khuẩn học: Bảng 4. Diễn tiến về mặt vi khuẩn học Thời gian Âm tính Chuyển vi khuẩn thường trú Sạch khuẩn gây bệnh (cộng dồn) Ngày 3 13 6 19 (47,5%) Ngày 5 2 5 26 (65 %) Ngày 7 2 2 30 (75 %) Ngày 10 0 1 31 (77,5%) Ngày 14 0 0 33 (82,5%) Từ ngày thứ 3 sau khi dùng thuốc, ñã thấy xuất hiện khả năng diệt khuẩn của AZM và tác dụng này tiếp tục kéo dài ñến ngày thứ 14. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 N 1 N 3 N 5 N7 N 10 N14 ty le sach khuan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 292 Triệu chứng lâm sàng cũng như vi sinh học ñều cho thấy khả năng tác dụng kéo dài của AZM. Diễn tiến qua nội soi Ngày 1 Ngày 3 Ngày 5 Ngày 7 Ngày 10 Tính an toàn trong ñiều trị An toàn trong ñiều trị ñược ñánh giá qua các biểu hiện tác dụng phụ của thuốc, bao gồm Bảng 5: tác dụng phụ của AZM Tác dụng phụ Số lượng Tỷ lệ Dị ứng, ngứa, nổi mẩn 0 0 % Buồn nôn, ói 3 4,34 % Đau bụng 5 7,24 % Tiêu chảy 1 1,44 % Tổng cộng 9 13,04% BÀN LUẬN Về hiệu quả của Azithromycin Bảng 6: So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu của các tác giả khác Năm Tác giả Quốc gia Thuốc % thành công AZM-3 (158) 87,5 % 1998 Clement Belgium Amoxi- clav (82) 83,8 % AZM-3 (312) 88,88% AZM-6 (311) 89,93% 2003 Henry US Amoxi-clav (313) 84,9 % 2008 Chúng tôi TpHCM Việt Nam AZM-3 (Binozyt– Sandoz) 82,5 % Azithromycin là kháng sinh Azalide trong nhóm Macrolide, phổ rộng dùng trong ñiều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn ñường hô hấp, kể cả viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn. Hiệu quả của nó trong ñiều trị viêm mũi xoang cấp ñã ñược chứng minh qua hàng loạt các thử nghiệm lâm sàng với liều ñiều trị 1 lần/ mỗi ngày trong 3 hoặc 6 ngày. Tỷ lệ thành công trên lâm sàng là 87% (trị liệu 3 ngày) so với 89,93% trị liệu 6 ngày. Như vậy giữa trị liệu 3 ngày và trị liệu 6 ngày vẫn cho kết quả không có sự khác biệt. Azithromycin tích tụ trong nhiều loại tế bào, bao gồm các nguyên bào sợi, tế bào biểu mô, ñại thực bào, bạch cầu ñơn nhân, bạch cầu ña nhân trung tính, nó có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 293 khả năng xuyên thấu và tập trung ở trong các tế bào, ñiều này giải thích cho ñặc tính dược ñộng học khác biệt của nó, thời gian bán huỷ cực kỳ dài án chừng khoảng 60 giờ, ñộ tập trung trong mô cao và kéo dài liên tục. Chính những ñặc tính này cho phép rút ngắn liều dùng hơn là các kháng sinh khác có ñời sống bán huỷ ngắn. So với Amoxicilline và Amoxiclav, hiệu quả 83,8% -84,9% tuy nhiên kháng sinh nhóm này phải dùng với thời gian từ 10-14 ngày(3), ñòi hỏi mức ñộ tuân thủ ñiều trị cao hơn. Về tính an toàn của Azithromycin Bảng 7: So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu của các tác giả khác Năm Tác giả Quốc gia Thuốc Tác dụng phụ AZM-3 (158) 12,65% 1998 Clement Belgium Amoxi-clav (82) 28 % AZM-3 (312) 27,6 % 1998 Haye Norway Giả dược 18,3 % 2008 Chúng tôi ĐHYD TpHCM- Việt Nam AZM-3 (Binozyt– Sandoz) 13,4 % So sánh với công trình nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ tác dụng phụ không có sự khác biệt ngay cả trong trường hợp dùng giả dược vẫn có những tác dụng phụ. Tuy nhiên xét về bản chất thì kháng sinh nhóm Bêta-lactam thường có tác dụng phụ là dị ứng (ngứa, nổi mẫn ..) nhiều hơn, còn nhóm Macrolide thì có tác dụng phụ trên ñường tiêu hoá như ñau bụng, buồn ói, tiêu chảy Các tác dụng phụ này thường nhẹ thoáng qua và không cần phải ñiều trị ñặc hiệu(3). KẾT LUẬN Tác nhân gây bệnh viêm mũi xoang ñã ñược nghiên cứu nhiều nơi trên thế giới. Hút dịch xoang là phương pháp xác ñịnh tác nhân gây bệnh ñã ñược báo cáo. Tuy nhiên phương pháp này ít ñược sử dụng trong thực tế thực hành lâm sàng hàng ngày bởi vì nó là 1 phương pháp xâm lấn. Do ñó việc ñiều trị trước ñây chủ yếu là theo kinh nghiệm, dựa vào các triệu chứng lâm sàng như chảy mủ mũi, sung huyết mũi, sốt kèm theo căng ñau ở mặt kéo dài. Ngày nay nhờ có nội soi mũi xoang, việc lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi khuẩn học có thể thực hiện dễ dàng hơn, góp phần tăng cường chất lượng trong chẩn ñoán và ñiều trị. Liệu pháp kháng sinh ngắn ngày với Azithromycin– 3 ngày trong trị liệu viêm mũi xoang cấp có hiệu quả lâm sàng như trong ñiều trị chuẩn, hiệu quả thể hiện cả về lâm sàng-nội soi và kết quả nuôi cấy vi khuẩn. Ưu ñiểm của AZM là có thể sử dụng ngắn ngày giúp cải thiện mức ñộ tuân thủ ñiều trị, giảm tác dụng phụ, hạ thấp tỷ lệ thất bại và giảm giá thành. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Girard D, Finegan SM. , Dunne MW. and M.E. Lame, (2005) “ Enhanced efficacy of single dose versus multi dose azithromycin regimens in pre- clinical infections models “ , Journal of Antimicrobial Chemotherapy 56, 365-371. 2. TellezI, Alba LMD, Reyes MG, (2006)” Microbiology of acute sinusitis in Mexican patients” , Archives of Medical Research 37 395- 398. 3. MurrayJJ , EmparanzaP , LesinskasE, (2005) “Efficacy and safety of a novel , single dose Azithromycin microsphere formulation versus 10 days of Levofloxacin for the treatment of acute sinusitis in adults ”, Otolaryngology Head and Neck Surgery 133, 194-201.