Hoá – xạ đồng thời hỗ trợ ung thư dạ dày giai đoạn II, III

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 704 HOÁ – XẠ ĐỒNG THỜI HỖ TRỢ UNG THƯ DẠ DÀY GIAI ĐOẠN II, III Lê Thị Thu Sương* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát tác dụng phụ và thời gian sống còn không bệnh 6 tháng sau ñiều trị của phương pháp hóa-xạ ñồng thời hỗ trợ ung thư dạ dày giai ñoạn II-III. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Báo cáo loạt ca lâm sàng. Qua hồi cứu 16 bệnh nhân ñã ñược chẩn ñoán ung thư dạ dày giai ñoạn II,III tại BV Chợ Rẫy ñã phẫu thuật và ñủ tiêu chuẩn ñã ñiều trị hoá – xạ ñồng thời hỗ trợ từ 1/11/2007 ñến 30/12/2008. Kết quả: 15 bệnh nhân ñược hoàn thành tất cả chu kỳ, 1 bệnh nhân phải ngừng 1 chu kỳ hoá trị cuối do men gan cao. Tác dụng phụ cấp quan trọng nhất là mệt (81,25%), buồn nôn, nôn (50%), viêm dạ dày (43,75%). Độc tính huyết học và những ñộc tính khác vừa phải và có thể chấp nhận ñược. Các tác dụng phụ xảy ra trễ hơn bao gồm viêm dạ dày, rối loạn tiêu hoá. Đa số những triệu chứng trên ñều ñược kiểm soát bằng ñiều trị nội khoa. Trong thời gian theo dõi không có bệnh nhân tử vong do tác dụng phụ. Sống còn không bệnh 6 tháng 93, 75%. Kết luận: Có thể thực hiện an toàn hoá – xạ cho ung thư dạ dày ñã phẫu thuật, tuy nhiên cần có sự phối hợp với BS ngoại khoa ñể lựa chọn bệnh nhân trước khi ñiều trị. Từ khóa: Ung Thư dạ dày, hóa - xạ ñồng thời hỗ trợ. ABSTRACTS CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY FOR STAGE I AND STAGE II GASTRIC CANCER Le Thi Thu Suong* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 704 - 708 Objective: Study side effects and the rate relapse free survival at 6 months after the treatment of the adjuvant concurrent radiochemotherapy method for stage II, III of gastric cancer. Patients and method: Report of series of clinical cases. Retrospective study of 16 eligible patients who were diagnosed gastric cancer at stage II, III and operated at the Cho Ray hospital from 1 Nov. 2007 to 30 Dec.2008. These patients were treated by adjuvant concurrent radiochemotherapy. Results: 15 patients were completed all cycles of the regimen, 1 patient had to stop the last cycle of chemotherapy because of increased transaminase. The important acute side effects are tiredness (81.25%), nausea and vomitting (50%), stomachache (43.75%). Hematological and other toxicities are moderate and acceptable. The late side effects are gastroadenitis and gastrointestinal dysfunctions. We can control all of that conditions by medical care. No person died during the treatment because of side effects Relapse free survival at 6 months: 93.75%. Conclusions: We can safely apply the adjuvant concurrent radiochemotherapy for gastric cancer, however the most important thing is to co-operate with surgeon in selecting patients before starting adjuvant concurrent radiochemotherapy is really necessary. Keywords: Gastric cancer, adjuvant concurrent radiochemotherapy. MỞ ĐẦU Ung thư dạ dày là một trong những bệnh ung thư thường gặp tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới(1). Theo ghi nhận ung thư tại TP.HCM năm 2003, ung thư dạ dày ñứng hàng thứ tư với xuất ñộ chuẩn tuổi là 19,4/100000 dân, ñứng hàng thứ 3 trong các bệnh ung thư ở nam giới và nữ giới(1). Đối với ung thư dạ dày giai ñoạn sớm phẫu thuật vẫn là phương pháp ñiều trị triệt ñể chủ yếu. Tuy nhiên, hơn phân nửa số bệnh nhân ghi nhận hạch vùng ở thời ñiểm phẫu thuật. Tỷ lệ sông 5 năm, khoảng 10% với bệnh lý hạch N3, 10- 15 % với hạch N2 và 50% với T3N0(4) Kết quả xấu với phẫu thuật ñơn ñộc ở những bệnh nhân có hạch di căn. Điều này ñã xác lập vai trò của khuynh hướng ñiều trị hỗ trợ và/hoặc tân hỗ trợ bằng sử dụng hóa trị, xạ trị, hoặc kết hợp cả 2(Error! Reference source not found.). Chúng tôi thực hiện ñề tài này nhằm bước ñầu khảo sát các yếu tố về ñộc tính sớm và trễ, cũng như ghi nhận tình trạng tiến triển và tử vong trong thời gian theo dõi 6 tháng sau ñiều trị hướng tới việc mở rộng ứng dụng của phương pháp ñiều trị này. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Khảo sát 16 bệnh nhân ñược chẩn ñoán ung thư dạ dày giai ñoạn II –III ñã ñược phẫu thuật tận gốc nhập và ñiều * Khoa Ung Bướu, BV Chợ Rẫy Tác giả liên hệ: BS. CKI.Lê Thị Thu Sương ĐT: 090.3.868.380 Email: thusuongub@yahoo.com. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 705 trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01/06/2007 ñến tháng 30/12/2008. Phác ñồ Xạ trị: 45 Gy/25 phân liều với 5 tuần xạ trị(7). Hoá trị:1 chu kỳ 5 FU/LV trước xạ, 2 chu kỳ 5FU/LV trong thời gian xạ (liều 425 mg/m2 5FU + 20 mg/m2 LV ngày 1 ñến ngày 5 [tuần 1 và 5]. và 2 chu kỳ 5FU/LV - 4 tuần sau xạ trị(Error! Reference source not found.). Tiêu chí chọn bệnh: Giải phẫu bệnh lý là carcinôm tuyến, bệnh nhân có tổng trạng tốt (KPS 90 - 100), ñồng ý ñiều trị, không có bệnh lý nội khoa nặng hoặc mãn tính. Thời ñiểm ghi nhận kết quả là ngày 15/7/2009. Xử lý số liệu: theo chương trình STATA 8. KẾT QUẢ Đặc ñiểm bệnh học Đặc ñiểm bệnh học Số bệnh nhân (n= 16) Tỷ lệ phần trăm Nam/nữ 13/3 81,25/18,75 Nhóm tuổi cao nhất 50 - 59 Sụt cân 9 56,25 KPS > 80 16 100 Vị trí bướu 1/3 dưới 11 78,57 Dạng ñại thể Borrrmann II 10 62,5 Carcinôm tuyến 16 100 Cắt dạ dày bán phần 13 81,25 Cắt dạ dày toàn phần 3 18,75 Grad II 8 50 Giai ñoạn hạch N1,N2 8/7 50/43,75 Giai ñoạn T3 14 87,5 Bệnh giai ñoạn III 15 93, 75 - Hóa – xạ: Số chu kỳ hóa trị – xạ trị Tất cả bệnh nhân trong nhóm khảo sát ñều dùng phác ñồ Fluorouracil phối hợp Leucovorin (5-FU/FA) ñồng thời với xạ trị. Số chu kỳ hóa tri Số bệnh nhân Tỉ lệ % Đủ 5 chu kỳ 15 93,75 < 5 chu kỳ 1 6,25 Tổng cộng 16 100 Có 1 bệnh nhân không ñiều trị chu kỳ 5 vì men gan cao. Tất cả bệnh nhân ñều xạ trị ñủ liều tia qui ñịnh. Tác dụng phụ khi hóa – xạ trị: (Theo tiêu chuẩn WHO) Tác dụng phụ xảy ra trong thời gian hóa, xạ: Độc tính Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Buồn nôn/Nôn 2 (12,5%) 8 (50%) 2(12,5%) 4(25%) 0 Tiêu chảy 11 (8,75%) 4 (25%) 1 (6,25%) 0 0 Tăng men gan 0 0 1(6,25%) 1(6,25%) 1(6,25%) Giảm bạch cầu 0 0 1(6,25%) 1(6,25%) 0 Giảm hồng cầu 0 0 0 0 0 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 706 Giảm tiểu cầu 0 0 1(6,25%) 0 0 Có 9 bệnh nhân (56%) bị sụt cân khoảng 2 kg trong thời gian hóa – xạ do buồn nôn, chán ăn, mệt. Sau ñó bệnh ổn ñịnh dần ở các chu kỳ ñiều trị kế. 13 bệnh nhân than phiền mệt mỏi chủ quan trong thời gian hóa – xạ, nhưng không cần sự trợ giúp y tế. Gần phân nửa số bệnh nhân có than ñau quặn bụng trong thời gian hóa – xạ nhưng có ñáp ứng với thuốc chống co thắt hoặc giảm ñau thông thường. Độc tính huyết học ñều ñược kiểm soát ổn trước khi ñiều trị tiếp. Có 3 trường hợp tăng men gan trong ñó có 1 ca grad 4 hồi phục ít sau 6 tuần ñiều trị nội khoa, phải ngưng hóa tri ñợt cuối, Theo dõi bệnh Thời gian theo dõi bệnh Tháng Số bệnh nhân Tỷ lệ % < 6 tháng 1 6,25 6 – 12 tháng 12 75 > 12 tháng 3 18,75 Tổng cộng 16 100 Tất cả bệnh nhân ñều liên hệ ñược cho ñến thời ñiểm kết thúc bằng ñiện thoại hoặc trực tiếp khi bệnh lên tái khám. Thời gian theo dõi trung bình 8,5 tháng ±2,88. Số lần tái khám Số lần Số bệnh nhân (Tỷ lệ %) 1 0 0 2 5 31,25 3 6 37,5 4 3 18,75 > 4 2 12,5 Tổng cộng 16 100 Đa số bệnh nhân ñều tuân thủ lịch hẹn tái khám, có 1 bệnh nhân chỉ tái khám 2 lần sau khi ngưng ñiều trị khá lâu (14 tháng), hiện lâm sàng ổn theo lời khai qua ñiện thoại, chúng tôi cũng xếp vào nhóm bệnh ổn ñịnh. Độc tính xảy ra trễ Triệu chứng Số bệnh nhân Tỉ lệ % Viêm dạ dày 4 25 Rối loạn tiêu hóa 3 18,75 Đau bụng 1 6,25 Không triệu chứng 8 50 Đa số không than phiền sau ñiều trị, có 4 bệnh nhân than viêm dạ dày phải dùng thuốc thường xuyên, 3 bệnh nhân than phiền thỉnh thoảng táo bón hoặc tiêu chảy, 1 bệnh nhân thỉnh thoảng ñau quặn bụng phải sử dụng thuốc chống co thắt. Tình trạng bệnh hiện tại Tất cả 16 bệnh nhân ñều theo dõi ñược, trong ñó có 1 bệnh tiến triển < 6 tháng (6,25%), 2 trướng hợp bệnh tái phát 6 - 12 tháng (12,5%).Còn lại 13 bệnh nhân trong ñó có 10 bệnh nhân ổn ñịnh hiện theo dõi ñến thời ñiểm hiện tại (15/7/2009), có 2 bệnh nhân tử vong do tiến triển 13, 14 tháng sau ñiều trị và 4 bệnh ñang ñiều trị bước 2. Kết quả ñiều trị Tính tỷ lệ sống còn không bệnh (tái phát) theo phương pháp Kaplan-Meier: 6 tháng: 93,75%. Sống còn không tái phát trung vị ở toàn bộ dân số: 16,2 tháng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 707 Thời gian bệnh không tiến triển trung bình: 8.27 ± 3,28. Thời gian trung bình bệnh ổn ñịnh trên 6 tháng: 9,29 ± 3,12. BÀN LUẬN Trước ñây, vì xạ trị vào vùng dạ dày khó khăn về mặt kỹ thuật nên vai trò của phương pháp này chưa ñược quan tâm. Ngày nay, cùng với việc phát triển của lĩnh vực xạ trị, nhất là với kỹ thuật xạ trị sát hợp mô ñích, người ta dễ dàng xạ trị vào vùng này. Đối với ung thư dạ dày cắt ñược, tỉ lệ tái phát tại chỗ tại vùng thường cao: 3– 38% trên ghi nhận lâm sàng, 54–70% khi phẫu thuật thám sát xem lại và 52– >90% khi mổ tử thi(3).Vấn ñề xạ trị bổ túc ñã ñược ñặt ra từ rất lâu và xạ trị cho ung thư tiến triển tại chỗ, tại vùng cũng ñã và ñang ñược nghiên cứu. Theo những kết quả bước ñầu của Moertel (Mayo Clinic) và cộng sự, nhóm nghiên cứu Ung Thư Tiêu Hóa (GITSG) cũng ñã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng cho thấy hoá-xạ trị ñồng thời có ích lợi hơn hóa trị ñơn thuần, mặc dù việc kết hợp mang lại nhiều biến chứng hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau ñó của Klaassen (ECOG)(5) và của Bleiberg (EORTC) không cho thấy lợi ích về mặt sống còn. Vai trò của hoá–xạ trị ñồng thời ñối với ung thư dạ dày tiến xa tại chỗ, tại vùng còn rất hạn chế. Những nghiên cứu gần ñây chỉ nhằm vào ñiều trị hỗ trợ cho ung thư dạ dày ñã mổ với hoá-xạ trị ñồng thời mà không còn thực hiện cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa (ASCO 2006)(2). Nhóm nghiên cứu của John S Macdonald và cộng sự(Error! Reference source not found.) cho kết quả ñiều trị ung thư dạ dày trong nghiên cứu INT 0116/SWOG 9008 (NEJM 2001, ASCO 2004) giai ñoạn IB – IV M0 có thể cắt ñược với sự tham gia của 556 bệnh nhân ñã ñược cắt bỏ carcinôm tuyến của dạ dày với 54% có nạo hạch D0, và 10% có nạo hạch D2 hoặc chổ nối dạ dày - thực quản (20%) ñược hóa – xạ ñồng thời sau phẩu thuật hoặc chỉ theo dõi. MacDonald –SWOG -9008 Điều trị sau mỗ Số bệnh nhân Thờigian sống thêm trung bình (tháng) Sống còn toàn bộ (3 năm) (%) Sống còn không bệnh (%) Tái phát tại chỗ Độc tính Không ñiều trị 275 27 41 31 29 Grad 3 (41%) 5FU/LV + XTN 281 36 50 48 19 Grad 4 (30%) P=0,005 P=0,005 Trong nghiên cứu của chúng tôi, 16 bệnh nhân ñược phẫu thuật tại Bệnh viện Chợ Rẫy, do sự chọn lọc bệnh nên không ghi nhận trường hợp có biến chứng liên quan ñến phẫu thuật. Lợi ích của ñiều trị cần phải có thời gian lâu dài và cở mẫu lớn hơn ñể thống kê có ý nghĩa. Bước ñầu chúng tôi ghi nhận một số van ñề về ñộc tính ñiều trị. Theo nghiên cứu của Intergroup 116- phương pháp hoá – xạ này có ñộc tính xảy ra nhiều và có 17% không thể hoàn tất ñiều trị do tác dụng phụ. Cho ñến thời ñiểm mốc của khảo sát, chúng tôi không ghi nhận những biến chứng nặng nề gây tử vong. Biến chứng sớm ñược ghi nhận bao gồm ña số ñau quặn bụng, buồn nôn, chán ăn, và mệt mỏi. 13 bệnh nhân (81,25%) than phiền mệt mỏi chủ quan trong thời gian hóa – xạ, nhưng không cần sự trợ giúp y tế. Có 9 bệnh nhân (56%) bị sụt cân khoảng 2 kg trong thời gian hóa – xạ do buồn nôn, chán ăn, mệt. tuy nhiên thông thường các triệu 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Sống còn không bệnh ở tất cả BN nghiên cứu Tháng theo dõi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 708 chứng thường xảy ra khoảng giữa 2 chu kỳ ñiều trị lúc bệnh nhân ngoại trú, ña số bệnh nhân ñược chăm sóc tại nhà hoặc sử dụng các thuốc ñiều trị thông thường như giảm ñau, chống co thắt, an thần nhẹ, chống tiêu chảy. Sau ñó bệnh ổn ñịnh dần ở các chu kỳ ñiều trị kế. Riêng có 3 bệnh nhân rối loạn men gan, trong ñó 1 bệnh nhân bị tăng men gan nặng có tiền căn nghiện rượu ñược ghi nhận. Đây cũng là yếu tố gây ảnh hưởng ñến chất lượng ñiều trị. - Độc tính huyết học ñều ñược kiểm soát ổn trước khi ñiều trị tiếp. Độc tính xảy ra trễ hơn bao gồm những triệu chứng ñược bệnh nhân than phiền khi ñến tái khám, những trường hợp ñau dạ dày lập ñi lặp lại thường xuyên chiếm 25%,thường có kiểm tra bằng nội soi dạ dày và ghi nhận phù nề, hoặc loét nông, Rối loạn tiêu hoá 18,75% bao gồm tiêu chảy, hoặc táo bón, ñầy bụng, khó tiêu, ñược kiểm soát bằng chế ñộ ăn thích hợp, hoặc dùng thuốc ñiều trị triệu chứng. Theo dõi bệnh nhân Chúng tôi theo dõi toàn bộ bệnh nhân (100%) ñịnh kỳ bằng ñiện thoại và kết quả tại phòng khám, ña số bệnh ñều tái khám ñúng lịch hẹn. Thời gian theo dõi từ 2 ñến 14 tháng, trung bình là 8,5 tháng ± 2,88 tháng. Có 5 bệnh nhân theo dõi ñược hơn 12 tháng. Số còn lại trung bình khoảng 8 tháng. Chúng tôi biết ñược tin tức cuối cùng của tất cả bệnh nhân, trong ñó có 2 bệnh ñã tử vong. Chúng tôi ghi nhận tỷ lệ có thông tin cuối là 100%, tỷ lệ này tương ñối cao. (khi lập hồ sơ bệnh nhân và bệnh nhân ñang tiếp tục ñiều trị thì chúng tôi cố gắng duy trì liên lạc bệnh nhân qua thăm khám bệnh, liên lạc hỏi thăm tin tức,..). Toàn bộ bệnh nhân có ñiều kiện liên lạc cá nhân khá cao (> 90% số bệnh nhân) Thời gian bệnh ổn ñịnh trên 6 tháng Do nhóm bệnh trong khảo sát của chúng tôi có thời gian theo dõi ngắn nên kết quả chủ yếu ghi nhận những biến cố xảy ra gần. Thời gian theo dõi tối ña của chúng tôi là 14 tháng và tối thiểu là 6 tháng ñối với những bệnh nhân vẫn còn ñang theo dõi bệnh ổn ñịnh hoặc bệnh tái phát ñang ñiều trị bước 2. Ghi nhận của chúng tôi trung bình bệnh ổn ñịnh trên 6 tháng ở thời ñiểm này là: 9,92 ± 6,25 tháng. KẾT LUẬN Phương pháp này dù ñã có những chứng minh về lợi ích sống còn và giảm tỷ lệ tái phát tại những trung tâm ung thư lớn, nhưng tại cơ sở của chúng tôi cũng còn khá mới mẻ. Chúng tôi thực hiện khảo sát chỉ với một số lượng bệnh nhỏ mới ñưa vào ñiều trị nên chưa có ý nghĩa về mặt thống kê nhưng chúng tôi mong muốn ghi nhận ban ñầu những biến chứng xảy ra trong thời gian ñiều trị, qua một số ghi nhận trên chúng tôi nhận thấy có thể thực hiện an toàn hoá – xạ cho ung thư dạ dày ñã phẫu thuật, tuy nhiên cần có sự phối hợp với BS ngoại khoa ñể lựa chọn bệnh nhân trước khi ñiều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cabebe EC, (2008) Postdoctoral Fellow, Department of Internal Medicine, Division of Medical Oncology, Stanford University School of Medicine.“Gastric Cancer”. Updated: Jul 21. 2. Fuschs CS, (2006) “Adjuvants Chemotherapy in Gastric Cancer”, In ASCO Education Book, Sanofi Synthelabo Oncology, pp.222-225. 3. Karpeh MS, Kelsen DP., Tepper JE. (2003), “Cancer of the Stomach”, In Cancer: Principles & Practice of Oncology, edited by Devita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., Lippincott Williams & Wilkins 6th edition, Section 3, Chapter 33-3, pp.1092-1126. 4. Karpeh, MS, Kelsen, DP, Tepper, JE. (2001). Cancer of the stomach. In: Principles and Practice of Oncology, 6th ed. Devita, VT Jr, Hellman, S, Rosenberg, SA (Eds), Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia. p.1100. 5. Klaassen DJ, Maclntyre JM, Carton GE, Engstrom PF, Moertel CG. (1985), “Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil—an Eastern Cooperative Oncology Group study”, J Clin Oncol 3, pp.373–378. 6. Nguyễn Chấn Hùng, Lê Hoàng Minh, Phạm Xuân Dũng, Đặng Huy Quốc Thịnh (2008). Y học TPHCM chuyên ñề Ung Bướu – Giải quyết gánh nặng ung thư cho TPHCM –.Hội thảo Phòng Chống Ung Thư lần thứ 11, Phụ bản của tập 12, số 4,. trang iv). 7. Tepper, JE, Gunderson, LL., (2002) “ Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperation therapy of gastric cancer. Semin Radiat Oncol; 12; 187- 195.