HS‐CRP và Fibrinogen ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 không bệnh lý tim mạch

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 53 HS‐CRP VÀ FIBRINOGEN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2  KHÔNG BỆNH LÝ TIM MẠCH  Trần Thanh Sang*, Nguyễn Thị Bích Đào**  TÓM TẮT   Mục tiêu: khảo sát hs‐CRP, fibrinogen và tìm mối liên quan của chúng với một số yếu tố ở bệnh nhân (BN)  đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 không có bệnh tim mạch lâm sàng.   Đối tượng nghiên cứu: BN ĐTĐ típ 2 đang điều trị tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ.   Phương pháp nghiên cứu: cắt ngang mô tả trên 212 BN ĐTĐ típ 2 và 33 người khỏe mạnh.   Kết quả: BN ĐTĐ típ 2 không có bệnh tim mạch lâm sàng có nồng độ hs‐CRP và fibrinogen cao hơn nhóm  người khỏe mạnh. Tỷ  lệ BN ĐTĐ típ 2 có nồng độ hs‐CRP > 3 mg/L  là 21,7%; có nồng độ  fibrinogen ≥ 375  mg/dL là 9,4%. hs‐CRP tương quan thuận với BMI (r = 0,26; p=0,000) và tương quan nghịch với dùng statin  (r= ‐0,20; p=0,003). Fibrinogen có liên quan với một số yếu tố bao gồm: tuổi, giới, hút thuốc, dùng thuốc hạ áp.  Hs‐CRP và fibrinogen không liên quan với đạt mục tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c.   Kết luận: Nồng độ hs‐CRP, fibrinogen gia tăng ở BN ĐTĐ típ 2 không có bệnh tim mạch lâm sàng. Hs‐ CRP, fibrinogen không liên quan với mục tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c nhưng có liên quan với một số  yếu tố có thể thay đổi được như béo phì, hút thuốc, dùng statin.   Từ khóa: đái tháo đường típ 2, bệnh tim mạch, hsCRP, fibrinogen  ABSTRACT  HSCRP AND FIBRINOGEN LEVEL IN TYPE 2 DIABETIC PATIENTS WITHOUT  CARDIOVASCULAR DISEASES  Tran Thanh Sang, Nguyen Thi Bich Dao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ No 4 ‐ 2014: 53 ‐ 59  Background: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) increases the risk of cardiovascular disease (CVD), a major  cause of morbidity and mortality. Central  to T2DM  is  insulin resistance, a proinflammatory, hypercoagulable  state that predisposes patients to develop CVD and that is associated with risk factors for atherosclerosis including  dyslipidemia, hypertension, inflammation, and altered hemostasis.   Objectives of  this  study  to assess  the  concentration of plasma hs‐CRP and  fibrinogen, and  evaluate  the  relationship between hs‐CRP and  fibrinogen with some risk  factors  in patients with T2DM without detectable  overt CVD.   Methods: We studied 212 patients with T2DM and 33 healthy subjects by cross‐sectional study.   Results:  plasma  hs‐CRP  and  fibrinogen  were  significantly  higher  in  patients  with  T2DM  without  detectable overt CVD than healthy subjects. Among patients with T2DM, 21.7% and 9.4% had concentration of  plasma hs‐CRP > 3 mg/L and fibrinogen ≥ 375 mg/dL, respectively. Hs‐CRP levels were significantly related to  BMI  (r=0.26; p=0,000), statin use  (r=‐0.20; p=0.003). Fibrinogen  levels correlated with some  factors: age, sex,  smoking status, antihypertention use. No significant relation was observed between hs‐CRP, fibrinogen and blood  pressure, HbA1c, LDL‐c.   Conclusions: Concentration of plasma hs‐CRP and fibrinogen elevated in T2DM patients without CVD.  No significant relation was observed between hs‐CRP, fibrinogen and blood pressure, HbA1c, LDL‐c. Hs‐CRP  and fibrinogen levels correlated with changeable factors: obesity, smoking status, statin use.  Keywords: type 2 diabetes, cardiovascular disease, hsCRP, fibrinogen * Bệnh Viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ  ** Bộ môn Nội Tiết – ĐHYD TP.HCM  Tác giả liên lạc:BS CK2 Trần Thanh Sang  ĐT: 0988225567   Email: sang91c@gmail.com   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 54 ĐẶT VẤN ĐỀ  Ngoài  các  yếu  tố  nguy  cơ  tim mạch  kinh  điển  thì yếu  tố viêm, rối  loạn chức năng  tế bào  nội mô và mất cân bằng quá trình đông máu có  vai  trò quan  trọng  trong xơ vữa động mạch và  làm tăng tử vong tim mạch ở BN ĐTĐ típ 2(11,16).  hs‐CRP và fibrinogen được xem  là yếu  tố nguy  cơ độc lập tiên đoán bệnh tim mạch(17,27).   BN ĐTĐ típ 2 có sự gia tăng nồng độ CRP,  CRP tiên lượng tử vong và tử vong do tim mạch  mạnh hơn các yếu tố nguy cơ tim mạch khác(16,21).   BN ĐTĐ có sự gia tăng nồng độ fibrinogen,  BN ĐTĐ có nồng độ fibrinogen cao thì tình trạng  ức chế tiểu cầu càng thấp hơn rõ rệt, làm BN có  nguy cơ cao biến cố tim mạch(3,7).  Đã có nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước  cho thấy hs‐CRP, fibrinogen tăng cao ở BN ĐTĐ  típ 2, đa số BN ĐTĐ típ 2 trong các nghiên cứu  có thời gian phát hiện ĐTĐ đã lâu và đã có bệnh  tim mạch lâm sàng đi kèm.   Nghiên  cứu  này  nhằm mục  tiêu: Khảo  sát  nồng độ hs‐CRP và fibrinogen trên BN ĐTĐ típ  2 không có bệnh tim mạch lâm sàng, và tìm mối  liên quan hs‐CRP và fibrinogen với yếu tố nguy  tim  mạch  dựa  trên  thang  điểm  Framingham,  BMI, huyết áp, HbA1c, LDL‐c, dùng statin.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết  kế nghiên  cứu:  cắt ngang.  Đối  tượng  nghiên cứu  là những ĐTĐ típ 2 không có bệnh  tim mạch  lâm  sàng  đang  điều  trị ngoại  trú  tại  bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ. Một  nhóm gồm 33 người khỏe mạnh đi kiểm tra sức  khỏe  định  kỳ,  được  đo  nồng  độ  hs‐CRP  và  fibrinogen dùng làm trị số tham chiếu. Thời gian  chọn mẫu từ 10/2012 đến 04/2013.  Tiêu chuẩn chọn bệnh  ‐BN  ĐTĐ  típ  2  được  chẩn  đoán  theo  tiêu  chuẩn của hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ 2011.  ‐Tuổi từ 30 đến 74.  ‐Không  có  tiền  căn hay hiện  tại  bệnh  tim  mạch  lâm  sàng:  bệnh  mạch  vành  cấp  hoặc  mạn,  bệnh mạch máu  não,  bệnh mạch máu  ngoại biên.  ‐Không có  tình  trạng nhiễm  trùng cấp hoặc  có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.  ‐Không  có  bệnh mạn  tính  khác  như  viêm  khớp dạng  thấp, bệnh hệ  thống và  các  trường  hợp sốt không rõ nguyên nhân.  ‐Không có các tình trạng làm ảnh hưởng đến  hs‐CRP và fibrinogen như phụ nữ có thai, thiếu  máu, suy gan mất bù, bệnh  thận mạn, bệnh ác  tính,  dùng  thuốc  (tuyến  giáp,  ngừa  thai,  nonsteroids).  Tiêu chuẩn loại trừ  ‐ Tất cả các trường hợp mà kết quả hs‐CRP >  10 mg/L.  ‐  Không  đo  được  BMI  (do  không  đứng  thẳng được)  Xử lý số liệu bằng phương pháp thống kê y  học ứng dụng phần mềm SPSS 16.0  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Nghiên cứu thực hiện trên 212 BN ĐTĐ típ 2  không có bệnh tim mạch  lâm sàng và 33 người  khỏe mạnh  (nhóm  đối  chiếu). Đặc  điểm  chung  của nhóm BN ĐTĐ trình bày ở bảng 1.   Bảng 1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng  nhóm nghiên cứu.  Các đặc điểm n = 212 Nữ 71,7% Tuổi (năm) 56,2±10,2 T.gian ĐTĐ (năm) 4,0(1,5-8,0) BMI (kg/m2) 24,0±3,3 HA t.thu (mmHg) 127,2±15,4 HA t.trương (mmHg) 74,5±8,6 HbA1c (%) 8,3±2,2 Total-c (mmol/L) 5,0±1,3 HDL-c (mmol/L) 1,2±0,3 LDL-c (mmol/L) 3,1±1,0 Tăng huyết áp 82,1% Tăng LDL-c 94,8% Thừa cân và béo phì 59% Hút thuốc lá (có) 14,2% Dùng statin (có) 75% Hs-CRP (mg/L) 1,00 (0,41-2,60) -Tỷ lệ hs-CRP > 3 mg/L 21,7% Fibrinogen (mg/dL) 290,8 ± 61,8 -Tỷ lệ fibrinogen ≥ 375 mg/dL 9,4% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 55 Kết quả nồng độ hs‐CRP và fibrinogen  ‐Nồng  độ  trung  bình  của  hs‐CRP  và  fibrinogen  ở nhóm  tham  chiếu  lần  lượt  là: 0,78  (0,30‐1,55) mg/L và 265,9 ± 56,3 mg/dL.  ‐So với nhóm  tham  chiếu, nồng  độ hs‐CRP  và fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 cao hơn có   nghĩa  thống kê (p = 0,036 và 0,031).  ‐Hs‐CRP  và  fibrinogen  có mối  tương  quan  thuận với trị số r‐Spearman là 0,38 (p=0,004).   ‐Với điểm cắt là > 3 mg/L đối với hs‐CRP và  ≥ 375 mg/dL đối với fibrinogen, tỷ lệ bệnh nhân  có  tình  trạng  tăng hs‐CRP và  fibrinogen ở mức  nguy cơ cao biến cố tim mạch lần lượt là 21,7%  và 9,4%.   Liên quan hs‐CRP, fibrinogen với  thang điểm  Framingham,  thời  gian phát hiện  ĐTĐ, BMI,  dùng  statin,  các mục  tiêu  điều  trị  (huyết  áp,  HbA1c, LDL‐c)  Bảng 2. Tương quan hs‐CRP, fibrinogen với thang  điểm Framingham, BMI, thời gian phát hiện ĐTĐ,  dùng statin.  Các yếu tố hs-CRP (mg/L) Fibrinogen (mg/dL) r p r p FCRS (%) 0,05 0,49 0,10 0,14 Tuổi (năm) 0,01 0,98 0,24 0,00 Giới (nam/nữ) -0,12 0,07 0,32 0,00 Total-c (mmol/L) 0,09 0,17 0,06 0,37 HDL-c (mmol/L) -0,11 0,10 -0,06 0,36 HA tthu (mmHg) 0,05 0,44 0,07 0,29 Thuốc HA (không/có) 0,07 0,29 0,17 0,01 Hút thuốc (không/có) -0,03 0,62 -0,16 0,02 T.gian ĐTĐ (năm) -0,12 0,07 -0,07 0,33 Dùng statin (không/có) -0,20 0,00 -0,07 0,31 BMI(kg/m2) 0,26 0,00 0,04 0,52 HA tâm trương (mmHg) 0,05 0,51 0,04 0,59 HbA1c (%) 0,10 0,14 0,04 0,61 LDL-c (mmol/L) 0,11 0,10 0,11 0,11 hs‐CRP có tương quan thuận với BMI và có  tương quan nghịch với dùng statin.   Nhóm bệnh nhân dùng statin có nồng độ hs‐ CRP  trung  bình  thấp  hơn  nhóm  không  dùng  statin, khác biệt có ý nghĩa thống kê (1,00 mg/L  so với 1,60 mg/L; p = 0,00).  Fibrinogen không  có  tương quan với  thang  điểm  Framingham  nhưng  có  tương  quan  với  một  số  yếu  tố  trong  thang  điểm  Framingham  bao gồm: tuổi, giới nữ, dùng thuốc huyết áp.   Bảng 3. Tương quan hs‐CRP, fibrinogen với số mục  tiêu đạt được  hs-CRP (mg/L) Fibrinogen (mg/dL) r p r p Số mục tiêu đạt được -0,127 0,064 -0,111 0,106 Không  có  tương  quan  giữa  hs‐CRP,  fibrinogen và số mục tiêu đạt được.  BÀN LUẬN  Nồng độ hs‐CRP,  fibrinogen  ở BN ĐTĐ  típ 2  không có bệnh tim mạch lâm sàng  Nồng  độ  hs‐CRP  ở BN  ĐTĐ  típ  2  không  có  bệnh tim mạch lâm sàng  Bảng 4 tổng hợp các kết quả nghiên cứu về  nồng độ hs‐CRP, cả trong và ngoài nước. Nồng  độ hs‐CRP ở BN ĐTĐ  típ 2 không có bệnh  tim  mạch  lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi  có giá trị thấp hơn các nghiên cứu trong và ngoài  nước kể  trên,  có  lẽ vì  các nhóm dân  số nghiên  cứu có đặc điểm khác nhau: dân số nghiên cứu  của chúng tôi có BMI trung bình  là 23,99 ± 3,34  kg/m2,  thấp hơn  tác giả Amanullah S., Mahajan  A., De  Jager  J.; BN có bệnh  tim mạch ở nghiên  cứu của De Jager J. là 31%, của Lê T. T. Hương là  66%; tỷ  lệ BN dùng statin của chúng tôi  là 75%  cao hơn các nghiên cứu khác. Phương pháp đo  hs‐CRP  cũng  quan  trọng,  chúng  tôi  dùng  phương  pháp  đo  độ  đục  (turbidimetry)  trong  khi  Amanullah  S.  và  Lê  T.  T.  Hương  dùng  phương  pháp  so  độ  đục  (nephelometry).  Phương pháp nephelometry phát hiện hs‐CRP ở  ngưỡng cao hơn turbidimetry(12). Các nghiên cứu  đều cho kết quả nhất quán, nồng độ hs‐CRP ở  bệnh nhân ĐTĐ típ 2 luôn cao hơn người không  đái tháo đường.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 56 Bảng 4. Các nghiên cứu hs‐CRP ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và người khỏe mạnh.  Tác giả Hs-CRP (mg/L) TB ± ĐLC / TV (25%-75%) p Người khỏe mạnh ĐTĐ típ 2 De Jager J.(12) 1,30 (0,84-1,98) 2,43 (1,63-3,56) < 0,001 Mahajan A.(23) Nam 1,11 (0,56-2,22) 1,58 (0,65-3,49) < 0,001 Nữ 1,33 (0,60-3,17) 2,68 (1,28-4,94) Amanullah S.(2) 2,50 ± 2,90 4,80 ± 3,40 < 0,001 Lê T. T. Hương(20) 1,04 ± 1,27 5,15 ± 2,79 < 0,001 Chúng tôi 0,78 (0,30-1,55) 1,00 (0,41-2,60) 0,036 Nồng độ fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 không có  bệnh tim mạch lâm sàng  Bảng 5 tổng hợp các kết quả nghiên cứu về  nồng  độ  fibrinogen.  Trong  2  nghiên  cứu  của  Ganda  O.P.  và  Kafle  D.R.  cho  thấy  nồng  độ  fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 cao hơn người không  mắc bệnh ĐTĐ, và cũng cho thấy khi kết hợp với  bệnh  tim mạch  thì nồng độ  fibrinogen cao hơn  có   nghĩa thống kê so với nhóm không có bệnh  tim mạch. Ở BN ĐTĐ  típ 2 không có bệnh  tim  mạch, nồng độ fibrinogen trong nghiên cứu của  Barazzoni R. tương đồng với chúng tôi (304 ± 31  mg/dL  so với 290,8 ± 61,8 mg/dL) và  cũng  cho  thấy nồng độ fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 không  bệnh  tim mạch  tăng cao hơn người không mắc  ĐTĐ có   nghĩa thống kê.   Bảng 5. Các nghiên cứu fibrinogen ở bệnh nhân  ĐTĐ típ 2 và người khỏe mạnh.  Tác giả Fibrinogen (mg/dL) TB ± ĐLC p Người khỏe mạnh ĐTĐ típ 2 Ganda O.P.(14) 284 ± 9,1 362 ± 9,1 < 0,001 Barazzoni R.(5) 210 ± 12 304 ± 31 < 0,05 Kafle D.R.(18) 216 ± 43 341 ± 76 < 0,01 Chúng tôi 265,9 ± 56,3 290,8 ± 61,8 0,03 Tương quan giữa hs‐CRP và fibrinogen  Cũng giống như hs‐CRP,  fibrinogen  là chất  phản ứng pha cấp của quá  trình viêm và được  sinh ra đáp ứng với quá trình viêm. Trên người  khỏe mạnh, Mora S. nhận thấy có liên quan giữa  hs‐CRP  và  fibrinogen  (r  =  0,41;  p  <  0,001).  Ở  những  người  có  cả  2  hs‐CRP  và  fibrinogen  ở  mức cao thì làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch  hơn  người  có  cả  2  ở mức  thấp  (HR  =  3,45; CI  95%: 2,60 – 4,57)(24). Tương tự, Danesh J. thấy mối  liên quan giữa hs‐CRP và fibrinogen (r = 0,47; CI  95%: 0,45 – 0,49)(10).  Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở BN ĐTĐ  típ 2  cũng  cho  thấy  có  tương quan  thuận giữa  hs‐CRP và fibrinogen (r = 0,38; p = 0,00).  Tỷ  lệ  BN  có  tăng  nồng  độ  hs‐CRP  và  fibrinogen  ở mức  nguy  cơ  cao  biến  cố  tim  mạch  BN ĐTĐ típ 2 có CRP > 3 mg/L thì nguy cơ  bệnh mạch vành cao hơn BN ĐTĐ típ 2 có CRP <  3 mg/L  và  độc  lập  với  các  nguy  cơ  tim mạch  khác(8,26).  BN  ĐTĐ  có  sự  gia  tăng  nồng  độ  fibrinogen, nếu BN ĐTĐ có nồng độ fibrinogen ≥  375 mg/dL  thì  tình  trạng  ức  chế  tiểu  cầu  càng  thấp hơn rõ rệt, làm BN có nguy cơ cao biến cố  tim mạch(3,7).   Kết  quả  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  ở  BN  ĐTĐ típ 2 không có bệnh tim mạch, có 21,7% BN  có nồng độ hs‐CRP > 3 mg/L. Kết quả của chúng  tôi thấp hơn các tác giả như Mahajan A. (36%)(23),  Soinio M.  (24,8%)(26), Amanullah  S.  (60%)(2)  và  L.T.T.Hương  (60%)(20).  Kết  quả  của  chúng  tôi  thấp hơn các nghiên cứu  trên có  lẽ do  tỷ  lệ BN  của  chúng  tôi  dùng  statin  cao  hơn  và  BN  của  chúng tôi không có bệnh tim mạch đi kèm.  Kết  quả  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  ở  BN  ĐTĐ típ 2 không có bệnh tim mạch, có 9,4% BN  có nồng độ fibrinogen ≥ 375 mg/dL. Kết quả của  chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Kafle D.R(18)  và Ang L.(3), kết quả của họ đều  lớn hơn 40%.  Trong dân  số nghiên  cứu  của họ  tỷ  lệ BN hút  thuốc cao và có bệnh tim mạch.   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 57 Các yếu  tố  liên quan  đến nồng  độ hs‐CRP và  fibrinogen  Các yếu tố liên quan đến nồng độ hs‐CRP  Liên quan hs‐CRP với BMI  CRP là một trong các protein phản ứng pha  cấp  của  viêm  được  sản  xuất  chủ  yếu  tại  gan,  nồng  độ CRP  có  thể  tăng  lên  1000  lần  khi  có  viêm cấp. Ở nồng độ 0 – 10 mg/L được xem  là  phản ứng viêm không quan trọng và gọi là viêm  ở mức độ thấp. Tuy nhiên, sự gia tăng nồng độ  CRP  ở  trong  ngưỡng mức  độ  thấp  này  được  chứng minh có liên quan đến hội chứng chuyển  hóa và bệnh tim mạch(6).  Đề  kháng  insulin  và  béo  phì  vùng  bụng  được  cho  là  yếu  tố  chính  trong  hội  chứng  chuyển hóa. Mỡ tạng sản xuất ra các yếu tố viêm  bao  gồm  PAI‐1,  TNF‐α,  IL‐6,  angiotensinogen,  CRP(15).  Trên  đối  tượng  có  đường  huyết  bình  thường nhưng có béo phì, người ta ghi nhận có  tăng CRP, IL‐6, PAI‐1, các yếu tố đông máu, các  marker của rối loạn chức năng nội mô, và giảm  adiponectin; các bất thường này tỷ  lệ thuận với  mức độ béo phì, và có  lẻ kết hợp với đề kháng  insulin  là yếu  tố chi phối chính yếu cho các rối  loạn này(16).   Nghiên cứu của chúng  tôi  ở BN ĐTĐ  típ 2  thấy có mối  tương quan  thuận giữa hs‐CRP và  BMI (r = 0,26; p = 0,00). Các nghiên cứu khác cho  kết quả  tương  tự, với hệ  số  tương quan  r  thay  đổi  từ 0,24 đến 0,255. Nghiên cứu của Mahajan  A. r = 0,24 (p = < 0,001)(23) và Lê T. T. Hương r =  0,255 (p = 0,016)(20).   Liên quan hs‐CRP với dùng statin  Nghiên cứu của chúng tôi, hs‐CRP có tương  quan nghịch với dùng statin (r = ‐0,20; p = 0,00).  Nhóm  bệnh  nhân  dùng  statin  có  nồng  độ  hs‐ CRP  trung  bình  thấp  hơn  nhóm  không  dùng  statin, khác biệt có ý nghĩa thống kê (1,00 mg/L  so với 1,60 mg/L; p = 0,00).   Statin có tác dụng giảm LDL‐c, giảm total‐c,  giảm triglyceride và làm tăng HDL‐c. Ngoài tác  dụng  làm giảm cholesterol, statin còn  làm giảm  CRP  độc  lập.  Các  nghiên  cứu  như  CARE,  AFCAPS/TexCAPS, PROVE‐IT đã cho thấy điều  trị với statin làm giảm nồng độ CRP độc lập với  làm giảm lipid máu và giảm nguy cơ biến cố tim  mạch 30%; và khi đạt cả 2 mục tiêu LDL‐c < 70  mg/dL và CRP < 2 mg/L  thì  làm giảm  tái phát  biến cố tim mạch 35%. Điều này cho thấy statin  là lựa chọn có lợi ở BN ĐTĐ típ 2(9,25).  Các yếu tố liên quan đến nồng độ fibrinogen  Tương  tự  như  CRP,  fibrinogen  là  protein  phản  ứng  của  viêm  được  sản  xuất  tại  gan.  Ở  người  khỏe  mạnh,  nồng  độ  fibrinogen  trong  khoảng 150‐350 mg/dL. Nồng độ fibrinogen tăng  100 mg/dL  trên ngưỡng bình  thường  làm  tăng  gấp đôi nguy cơ bệnh tim mạch độc lập với các  yếu  tố nguy  cơ  tim mạch  cổ  điển. Cơ  chế  liên  quan còn chưa rõ nhưng có lẽ là do tăng độ nhớt  của máu, kết tập tiểu cầu, tăng đông máu, tăng  sinh tế bào cơ trơn và nội mạc mạch máu(13).  Ngoài phản  ứng viêm, nồng  độ Fibrinogen  còn tăng cao trong các tình trạng khác bao gồm:  sự gia tăng của tuổi, giới nữ, hút thuốc, phụ nữ  mãn kinh, có thai, dùng thuốc ngừa thai(22).  Ở bệnh nhân ĐTĐ  típ 2 không có bệnh  tim  mạch  lâm sàng, nghiên cứu của chúng  tôi  thấy  fibrinogen  có  tương  quan  thuận  với  tuổi  (r  =  0,24; p = 0,00), giới nữ (r = 0,32; p = 0,00), dùng  thuốc hạ áp (r = 0,17; p = 0,01), fibrinogen tương  quan nghịch hút thuốc (r = ‐0,16; p = 0,02).  Fibrinogen  có  tương  quan  nghịch  với  hút  thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là do 100%  trường hợp hút thuốc đều là giới nam, giới nam  có  tương  quan  nghịch  với  fibrinogen,  và  có  lẽ  tương quan giữa  fibrinogen với giới mạnh hơn  với hút thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi.   Liên  quan  giữa  hs‐CRP,  fibrinogen  với  mục  tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c   Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không có  tương quan giữa hs‐CRP, fibrinogen với các mục  tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c; không  có  tương  quan  giữa  hs‐CRP,  fibrinogen  với  số  mục tiêu đạt được.  Kết quả nghiên cứu của chúng  tôi khác với  một số nghiên cứu khác, có lẽ do dân số nghiên  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 58 cứu khác nhau. Nghiên  cứu PRINCE  ở dân  số  chung không bệnh  tim mạch và chỉ có 10% BN  ĐTĐ, kết quả hs‐CRP có tương quan thuận mức  độ yếu với huyết áp  (r = 0,18 ở nam, r = 0,13 ở  nữ; p < 0,01), không có tương quan với LDL‐c(1).  Nghiên cứu bệnh chứng của Amanullah S. (50%  BN ĐTĐ) thấy hs‐CRP liên quan với HbA1c (r =  0,307, p < 0,001)(2).   Nghiên cứu của Bahru Y. ở BN ĐTĐ  típ 2  mới chẩn đoán và điều trị bằng chế độ ăn, cho  thấy có liên quan giữa fibrinogen và HbA1c và  sau  khi  kiểm  soát  đường  huyết  làm  giảm  HbA1c thì fibrinogen cũng giảm(4). Tuy nhiên,  nghiên  cứu  của  Knobl  P.  ở  BN  ĐTĐ  típ  2  kháng  sulfonylurea  thứ phát và  điều  trị bằng  insulin,  không  thấy  giảm  fibrinogen  sau  khi  điều  trị  giảm  HbA1c(19).  Nghiên  cứu  bệnh  chứng  của Kafle D.R.  thấy  fibrinogen  có  liên  quan với  tiền  sử  tăng huyết áp nhưng không  liên quan với LDL‐c(18).   Ở BN  ĐTĐ  típ  2 không  có bệnh  tim mạch  lâm  sàng  trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi  thấy  rằng hs‐CRP và  fibrinogen không  có  liên quan  với  từng  mục  tiêu  huyết  áp,  LDL‐c,  HbA1c.  Chúng tôi cũng nhận thấy rằng dù đạt cả 3 mục  tiêu điều  trị cũng không  làm giảm nồng độ hs‐ CRP hay  fibrinogen ở BN ĐTĐ  típ 2. Điều này  cho  thấy  rằng các yếu  tố nguy cơ  tim mạch cơ  bản  thì không giải  thích đầy đủ được bệnh  tim  mạch quá mức ở BN ĐTĐ típ 2; và yếu tố viêm,  rối  loạn  chức  năng  tế  bào  nội mô  và mất  cân  bằng quá trình đông máu có vai trò quan trọng  trong xơ vữa động mạch, đóng góp 43% tăng tử  vong tim mạch ở BN ĐTĐ típ 2(11,16).  KẾT LUẬN  Nồng  độ hs‐CRP  và  fibrinogen  ở BN  ĐTĐ  típ 2 không có bệnh tim mạch lâm sàng cao hơn  người khỏe mạnh có   nghĩa thống kê.  Tỷ lệ BN có hs‐CRP > 3 mg/L là 21,7%; tỷ lệ  BN có fibrinogen ≥ 375 mg/dL là 9,4%.  Hs‐CRP tương quan thuận với BMI (r = 0,26;  p = 0,00); tương quan nghịch với dùng statin (r =  ‐0,20; p = 0,00).   Fibrinogen không liên quan với FCRS nhưng  có liên quan với các yếu tố trong FCRS: tuổi (r =  0,24; p = 0,00), giới nữ (r = 0,32; p = 0,00), dùng  thuốc hạ áp  (r = 0,17; p = 0,01), hút  thuốc  (r =  ‐ 0,16; p = 0,02).   Hs‐CRP và  fibrinogen không  liên quan với  mục tiêu điều trị (huyết áp, HbA1c, LDL‐c).  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Albert M. A., et al (2003), “Plasma concentration of C‐reactive  protein  and  the  calculated  Framingham  Coronary  Heart  Disease Risk Scoreʺ. Circulation, 108 (2), 161‐5.  2. Amanullah S,  Jarari A,  et  al  (2010),  “Association of hs‐CRP  with Diabetic and Non‐diabetic individuals ʺ. Jordan Journal of  Biological Sciences, 3 (1), p.7‐12.  3. Ang  L.,  Palakodeti  V.,  et  al  (2008),  “Elevated  plasma  fibrinogen  and  diabetes mellitus  are  associated with  lower  inhibition of platelet reactivity with clopidogrelʺ. Journal of the  American College of Cardiology, 52 (13), 1052‐9.  4. Bahru  Y.,  Kesteven  P.  (1993),  “Decreased  plasminogen  activator  inhibitor‐1  activity  in  newly  diagnosed  type  2  diabetic  patients  following  dietary  modificationʺ.  Diabetic  medicine: a journal of the British Diabetic Association, 10 (9), 802‐6.  5. Barazzoni R., et al (2000), “Increased fibrinogen production in  type  2  diabetic  patients  without  detectable  vascular  complications:  correlation  with  plasma  glucagon  concentrationsʺ.  The  Journal  of  clinical  endocrinology  and  metabolism, 85 (9), 3121‐5.  6. Black  Steven,  Kushner  Irving,  Samols  David  (2004)  ʺC‐ reactive proteinʺ. The journal of Biological Chemistry, 279, 48487‐ 48490.  7. Ceriello A. (1997), “Fibrinogen and diabetes mellitus: is it time  for intervention trials?ʺ, Diabetologia, 40 (6), 731‐4.  8. Coppola G., Corrado E., et al  (2006), “Increased  levels of C‐ reactive protein and fibrinogen influence the risk of vascular  events  in  patients  with  NIDDMʺ.  International  journal  of  cardiology, 106(1), 16‐20.  9. Dandona  P.  (2008),  “Effects  of  antidiabetic  and  antihyperlipidemic agents on C‐reactive proteinʺ. Mayo Clinic  proceedings. Mayo Clinic, 83 (3), 333‐42.  10. Danesh J., et al. (2005), “Plasma fibrinogen level and the risk  of major  cardiovascular diseases and nonvascular mortality:  an individual participant meta‐analysisʺ. JAMA: the journal of  the American Medical Association, 294 (14), 1799‐809.  11. De  Jager  J.,  et  al  (2006),  “Endothelial dysfunction  and  low‐ grade  inflammation  explain  much  of  the  excess  cardiovascular mortality  in  individuals with type 2 diabetes:  the  Hoorn  Studyʺ.  Arteriosclerosis,  thrombosis,  and  vascular  biology, 26(5), 1086‐93  12. Dominici R., et al (2004), “Measurement of C‐reactive protein:  two  high  sensitivity methods  comparedʺ.  Journal  of  clinical  laboratory analysis, 18 (5), 280‐4.  13. Fort A., et al  (2010)  ʺRegulation of  fibrinogen production by  microRNAsʺ. Blood, 116 (14), 2608‐15.  14. Ganda  O.P.,  Arkin  C.F.  (1992),  “Hyperfibrinogenemia.  An  important risk factor for vascular complications  in diabetesʺ.  Diabetes care, 15 (10), 1245‐50.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học 59 15. Gelaye B., et al (2010) ʺAssociation between insulin resistance  and c‐reactive protein among Peruvian adultsʺ. Diabetology &  metabolic syndrome, 2 (1), 30.  16. Goldberg  R.B.  (2009),  “Cytokine  and  cytokine‐like  inflammation  markers,  endothelial  dysfunction,  and  imbalanced  coagulation  in development  of diabetes  and  its  complicationsʺ.  The  Journal  of  clinical  endocrinology  and  metabolism, 94 (9), 3171‐82.  17. Haffner  S.  M.  (2006),  “The  Metabolic  Syndrome:  Inflammation,  Diabetes  Mellitus,  and  Cardiovascular  Diseaseʺ. Am J Cardiol, Elsevier Inc, 97 (Suppl), 3A‐11A.  18. Kafle DR, Shrestha P (2010), “Study of fibrinogen in patients  with diabetes mellitusʺ. Nepal Med Coll J 12 (1), p.34‐37.  19. Knobl  P.,  et  al  (1994),  “Haemostatic  abnormalities  persist  despite  glycaemic  improvement  by  insulin  therapy  in  lean  type  2  diabetic  patientsʺ.  Thrombosis  and  haemostasis,  71  (6),  692‐7.  20. Lê Thị Thu Hương  (2010), Nghiên cứu nồng  độ hs‐CRP huyết  thanh và một  số yếu  tố nguy  cơ  tim mạch  ở bệnh nhân  đái  tháo  đường type 2, Luận án chuyên khoa cấp II, Trường Đại Học Y  Dược Huế, tr. 1‐84.  21. Linnemann  B.,  et  al  (2006),  “C‐reactive  protein  is  a  strong  independent predictor of death in type 2 diabetes: association  with multiple facets of the metabolic syndromeʺ. Experimental  and  clinical  endocrinology  &  diabetes:  official  journal,  German  Society of Endocrinology and German Diabetes Association, 114 (3),  127‐34.  22. Mackie  I.J.,  et  al  (2003)  ʺGuidelines  on  fibrinogen  assaysʺ.  British journal of haematology, 121 (3), 396‐404.  23. Mahajan A., et al (2009), “High‐sensitivity C‐reactive protein  levels and type 2 diabetes in urban North Indiansʺ. The Journal  of clinical endocrinology and metabolism, 94 (6), 2123‐7.  24. Mora S., Rifai N., Buring  J.E., Ridker P M.  (2006), “Additive  value  of  immunoassay‐measured  fibrinogen  and  high‐ sensitivity  C‐reactive  protein  levels  for  predicting  incident  cardiovascular eventsʺ. Circulation, 114 (5), 381‐7.  25. Ridker P.M., et al (2005), “Relative efficacy of atorvastatin 80  mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low‐ density  lipoprotein  cholesterol  <70  mg/dl  and  C‐reactive  protein <2 mg/l: an analysis of  the PROVE‐IT TIMI‐22  trialʺ.  Journal of the American College of Cardiology, 45 (10), 1644‐8.  26. Soinio M.,  et  al  (2006),  “High‐sensitivity  C‐reactive  protein  and coronary heart disease mortality  in patients with  type 2  diabetes: a 7‐year follow‐up studyʺ. Diabetes care, 29 (2), 329‐ 33.  27. Woodward M.,  Tunstall‐Pedoe H.,  Rumley  A.,  Lowe  G.D.  (2009), “Does  fibrinogen add  to prediction of cardiovascular  disease?  Results  from  the  Scottish  Heart  Health  Extended  Cohort Studyʺ. British journal of haematology, 146 (4), 442‐6.  Ngày nhận bài báo:       11/07/2014  Ngày phản biện đánh giá bài báo:   24/07/2014   Ngày bài báo được đăng:     30/08/2014