Kết quả điều trị đa u tủy bằng Bortezomib kết hợp mp tại bệnh viện chợ rẫy

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 548 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY BẰNG BORTEZOMIB KẾT HỢP MP TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Lê Hoàng Oanh* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của Bortezomib trên bệnh nhân ña u tủy về lâm sang, cận lâm sang (Tỷ lệ ñáp ứng hoàn toàn, một phần hay không ñáp ứng, tỷ lệ sống xót, thời gian và tỷ lệ tái phát). Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu ñoàn hệ. Kết quả: Từ tháng 12/2006 ñến tháng 12/2007, chúng tôi ñiều trị 17 bệnh nhân ña u tủy, kết quả có 06 bệnh nhân ñiều trị 8 chu kỳ (35,29%), 01 bệnh nhân ñiều trị 6 chu kỳ (5,88%), 03 bệnh nhân ñiều trị 5 chu kỳ (17,65%), 02 bệnh nhân ñiều trị 3 chu kỳ (11,76%), 04 bệnh nhân ñiều trị 2 chu kỳ (23,53%), 01 bệnh nhân ñiều trị 1 chu kỳ (5,88%). Trong ñó, ñáp ứng lâm sàng 94,22% hồi phục hoàn toàn, không ñáp ứng 5,88%, 100% trường hợp bệnh nhân ñáp ứng về cận lâm sàng. Về tác dụng phụ, 24% bệnh nhân có biểu hiện tiêu chảy và nôn mửa, 12% nhiễm trùng; 8,82% giảm tiểu cầu, 5,88% giảm bạch cầu. Thuốc hầu như không có tác dụng ñộc trên chức năng gan và thận. Kết luận: Bortezomib có thể ứng dụng trong ñiều trị ña u tủy cho kết quả ñáp ứng khá tốt, tuy nhiên số lượng nghiên cứu còn quá ít, cần phải nghiên cứu thêm. Từ khóa: Đa u tủy, bortezomib. ABSTRACT THE RESULT OF MULTIPLE MYELOMA TREATMENT BY BORTEZOMIB WITH MP AT CHO RAY HOSPITAL Le Hoang Oanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 548 - 552 Purpose: Assessing the effectiveness of Bortezomib in multiple myeloma patients on clinical, clinical (rate of complete response, partial response or not, survive rate, time and recurrence rate). Method: Cohortstudy. Results: From 12/2006 to 12/2007, we treated 17 patients with multiple myeloma including: 06 patients with 8 cycles (35.29%), 01 patients with 6 cycles: (5.88%): 03 patients with 5 cycles (17.65%), 02 patients with 3 cycles (11.76%), 04 patients with 2 cycles (23.53%), and 01 patient with 1 cycle (5.88%). Clinical response: 94.22% completed remission, 5.88% uncompleted remission, 100% paraclinical response. Side effects: 24% diarrhea and vomiting, 12% infection; 8.82% thrombocytopenia, 5.88% neutropenia, almost no effect on the function of kidney and liver. Conclusions: Bortezomib can be applied in the treatment of multiple myeloma to meet quite good results, but the amount is too little research, more research is needed. Keyword: Multiple myeloma, bortezomib. ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy (Multiple myeloma) là một bệnh ác tính của dòng tương bào 553. Bệnh nhân thường ñau nhức xương, loãng xương, trường hợp nặng có thể gãy xương. Về xét nghiệm, bệnh nhân thường có γ globulin tăng, can xi máu tăng, tăng tương bào trong máu và tủy xương, một số trường hợp suy thận mạn (Bun và Creatinin trong máu tăng cao)(1,4). Về ñiều trị trước ñây chủ yếu là phác ñồ MP hoặc CP. Kết quả còn nhiều hạn chế trong những năm gần ñây. Các nước trên thế giới và trong khu vực Đông Nam Á bắt ñầu sử dụng Bortezomib ñiều trị ña u tủy có hiệu quả. Do ñó chúng tôi bước ñầu ứng dụng Bortezomib trong ñiều trị ña u tủy tại Bệnh viện Chợ Rẫy nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của Bortezomib trên bệnh nhân ña u tủy về lâm sàng và cận lâm sàng. Thời gian ñáp ứng, tỷ lệ ñáp ứng hoàn toàn, một phần hay không ñáp ứng, tỷ lệ sống sót. Thời gian và tỷ lệ tái phát. Các tác dụng phụ và ñộ an toàn của Bortezomib. Tổng quan tài liệu Đa u tủy ñược mô tả lần ñầu tiên vào những năm 1840. Org. F. và cs, 1997: tần suất chung ở Hà Lan là 16/100.000 dân, ở Iceland là 10/100.000 dân (1). Theo các tác giả thì nam bị ña u tủy nhiều hơn nữ và người da ñen gấp 2 lần người da trắng(2,3,4). Ries, L.A. và cs: Về tuổi: 1995 – 1999 ở Mỹ tuổi trung bình của bệnh nhân ña u tủy là 71 tuổi và ña u tủy rất hiếm khi gặp ở bệnh nhân < 35 tuổi. Tác giả cũng cho rằng tần suất ña u tủy tăng theo tuổi: tuổi càng cao thì tỷ lệ ña u tủy càng cao, 80 – 84 tuổi thì tỷ lệ ña u tủy là 40,3/100.000 dân(9). 1958, các tác giả phát hiện Sarcolysin ñược dùng ñiều trị ña u tủy. Từ Sarcolysin người ta ñiều chế ñược Melphalan và * Trung tâm Truyền máu Chợ Rẫy Tác giả liên hệ: * TS. BS Lê Hoàng Oanh ĐT: 0903699480, Email: LHO_HHTM1962@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 549 năm 1962 Daniel Bergsagel là người ñầu tiên sử dụng Melphalan ñể ñiều trị bệnh nhân ña u tủy có hiệu quả. 1969, Alexanian kết hợp Melphalan và Prednison ñể ñiều trị ña u tủy ñã làm cải thiện ñược thời gian sống và chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân MM và MP ñược nhiều tác giả sau này sử dụng cho ñến những năm 1970(7,10). Về sau các tác giả sử dụng các thuốc ñộc tế bào ñể ñiều trị ña u tủy. Tuy nhiên các phác ñồ phối hợp của các thuốc này ít làm cải thiện thời gian sống dư của bệnh nhân ña u tủy so với Melphalan và Prednison(7,10). Sử dụng liều cao các thuốc ñộc tế bào, ñặc biệt là Melphalan làm cải thiện thời gian sống dư so với liều chuẩn, nhưng phương pháp này cuối cùng dẫn ñến kháng thuốc và bệnh nhân thường tử vong do bệnh tiến triển. Do ñó vấn ñề kháng thuốc ở bệnh nhân ña u tủy ñược các tác giả quan tâm(10). 1994, người ta sản xuất ñược Bortezomib, từ ñó cho ñến năm 2000 ñã có rất nhiều công trình nghiên cứu về Bortezomib trên bệnh nhân ña u tủy. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tất cả bệnh nhân ña u tủy ñược ñiều trị bằng Bortezomib tại Khoa Huyết học- Truyền máu Bệnh viện Chợ Rẫy. Tiêu chuẩn chẩn ñoán ña u tủy (1): Tiêu chuẩn chính: U tương bào Plasma cell/tủy ≥ 30% IgG ≥ 3,5g/dl hoặc IgA ≥ 2g/dl hoặc chuỗi nhẹ/nước tiểu 1g/24 giờ Tiêu chuẩn phụ: Plasma cell/tủy 10 – 30% IgG < 3,5g/dl hoặc IgA < 2g/dl Hủy xương Các Ig giảm ∆ (+): 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc tất cả các tiêu chuẩn phụ. Đánh giá giai ñoạn theo Durie Salmon. Giai ñoạn Dấu hiệu I II III Hemoglobin > 10g/dl < 8,5 g/dl Calcium 12 mg/dl Ổ hủy xương ≤ 1 > 3 Protein M IgG 7g/dl IgA 5g/dl Protein Bence Jones 12g/dl Plasma cell/tủy 1,2 x 1012 Dưới nhóm: A : Creatinin < 2mg% B : Creatinin ≥ 2mg% Phương pháp nghiên cứu: ñoàn hệ. Phác ñồ ñiều trị Bortezomib 1 2 3 4 5 8 11 21 22 25 29 32 42 Ngày Nghỉ Nghỉ Mel 9mg/m2 Pred (PO) 40mg/day Mỗi 6 tuần Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 550 Đánh giá ñáp ứng ñiều trị CR (Complete Response) PR (Partial Response) MR (Minimal Response) ↓ ≥ 50% Paraprotein Giảm 25% Paraprotein/HT Biến mất hoàn toàn Paraprotein trong HT và trong nước tiểu ↓ ≥ 90% Paraprotein nước tiểu hoặc còn < 200mg/24 giờ Giảm 50% Paraprotein/ nước tiểu < 5% plasma cell/tủy Ổn ñịnh hoặc cải thiện bệnh lý xương Ổn ñịnh hoặc cải thiện bệnh lý xương Ổn ñịnh hoặc cải thiện bệnh lý xương Không còn u tương bào U tương bào giảm ≥ 50% U tương bào giảm ≥ 25% Blade và cs, BS J. Haemtol, 1998, 102 (5): 1115-23 Ghi nhận số liệu và xử lý bằng phương pháp thống kê y học. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Tổng số 17 bệnh nhân ñược ñiều trị bằng Bortezomib, trong ñó: nam 06 ca (35%), nữ 11 ca (65%). Tuổi trung bình 53,7. Ries LAG và cs (2003): tuổi trung bình 71 tuổi, nữ nhiều hơn nam và người da ñen có tỷ lệ cao hơn người da trắng cả nam lẫn nữ(9). Mateo và cs (2006): 74 tuổi(5). Đặc ñiểm lâm sàng 100% 6% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Ñau xöông U töông baøo Thieáu maùu Đặc ñiểm cận lâm sàng 35.29% 100% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Suy thaän SGOT bình thöôøng SGPT bình thöôøng Suy thaän SGOT bình thöôøng SGPT bình thöôøng Đặc ñiểm miễn dịch Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 551 88.23% 11.77% IgG IgA Chu kỳ Chu kỳ 8 6 5 3 2 1 6 35,29% 1 5,88% 3 17,65% 2 11,76% 4 23,53% 1 5,88% Richardson và cs Blood (2005) : Thời gian ñáp ứng trung bình 1 – 2 tháng (chu kỳ 2) 86% bệnh nhân ñáp ứng hoàn toàn hay một phần sau 4 chu kỳ ñiều trị (8). Đánh giá ñáp ứng ñiều trị về lâm sàng 100% 0% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Ñau xöông U töông baøo Thieáu maùu - CR: 94,22%, NR: 5,88% Đáp ứng ñiều trị về cận lâm sàng Richardson và cs (2006): 100% M protein giảm; 20% bệnh nhân ñáp ứng với Bortezomib có M protein giảm tối ña sau 8 chu kỳ(8). 100% trường hợp suy thận có chức năng thận trở về bình thường. Không có trường hợp nào bị tăng men gan trong suốt quá trình ñiều trị. Các tác dụng phụ của Bortezomib về lâm sàng 100% 100% 100% 100% Hct C reatin ine Calc ium Mβ2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 552 24% 24% 12% Tieâu chaûy Noân möûa Nhieãm truøng Mateo (2006)(5): Nôn 4% Tiêu chảy: 16 – 17% Nhiễm trùng: 25% Kết quả về cận lâm sàng 100% bệnh nhân 8.82% 5.88% Giaûm tieåu caàu Giaûm baïch caàu Mateo (2006): + Giảm tiểu cầu: 50% + Giảm bạch cầu: 36 – 50% Thời gian sống còn Richardson: 80% bệnh nhân ñiều trị Bortezomib sống sót sau 1 năm. Mateo (2006): tỷ lệ này là 90%. KẾT LUẬN Bệnh nhân ña u tủy ñược ñiều trị bằng Bortezomib kết hợp với Melphalan và Prednison có tỷ lệ ñáp ứng khá cao về lâm sàng và cận lâm sàng: bệnh nhân cảm thấy bớt ñau nhức xương và tình trạng thiếu máu ñược cải thiện rõ rệt, ñối với bệnh nhân suy thận, chức năng thận hồi phục gần như hoàn toàn 100% trường hợp và không có trường hợp nào có biểu hiện tăng suy chức năng gan do thuốc. Về tác dụng phụ, ñiều trị bằng Bortezomib có thể gặp một số tác dụng phụ: Về lâm sàng: hầu hết bệnh nhân ñều bị tiêu chảy thường xảy ra sau 1 – 2 chu kỳ ñiều trị, một số bệnh nhân có cảm giác buồn nôn và nôn. Về cận lâm sàng chỉ có 5,88% giảm tiểu cầu, 8,82% giảm bạch cầu trung tính. Điều này cho thấy Bortezomib có thể kết hợp với MP ñể ñiều trị bệnh nhân ña u tủy có hiệu quả. TÀI LIỆU THAM KHẢO Cycl % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 7 8 94% 88% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 553 1. Bataille, R, Harousseau, J.L: Multiple Myeloma, N. Engl J med 1997; 336:1657-63. 2. Bethesda, M.D: National Cancer Institute, 2002, Available from URL: 1973 – 1999, Accessed on June 3, 2003. 3. Harousseau et al. ASH 2006 (abstract 403). 4. Kyle, R.A et al: Cancer, 2006; 106: 1958-66. 5. Mateos et al. blood 2006; 108:2165-72. 6. Niesvizky et al. blood 2006; 108 (abstract 3529). 7. Owen, R.G, Morgan, G.J: Evolution of treatment strategies in multiple myeloma. Clin Lab Haematol 1998; 20:199-206. 8. Richardson et al. Blood 2006; 106 (abstract 2547). 9. Ries, LAG & cs: SEER cancer statistics review, 1973 – 1999. 10. Wang et al. Blood 2006; 106 (abstract 403).