Kết quả điều trị viêm thận Lupus tại bệnh viện Nhi đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 1 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN LUPUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Nguyễn Huỳnh Trọng Thi*, Trần Thị Mộng Hiệp **, Hoàng Thị Diễm Thúy** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ở trẻ bị tổn thương thận nặng do Lupus đỏ hệ thống tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 4/2008 đến tháng 7/2010. Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu mô tả các trường hợp bệnh (case series). Kết quả: 19 trường hợp được chẩn đoán Lupus tổn thương thận nặng. Tỉ số nữ/ nam là 5,3. Tuổi trung bình: 12,6 ± 2,03. 68,4% trường hợp mới nhập viện lần đầu; 31,6% tái phát. 100% bệnh nhân được sinh thiết thận với 84% thuộc nhóm IV theo phân loại WHO. Chỉ số hoạt động trung bình: 13,3 ± 3,1. Thời gian nằm viện trung bình : 45,7 ± 23,2 ngày. Kết quả cuối cùng: 79% hồi phục hoàn toàn; 10,5% di chứng đạm niệu và cao huyết áp; 10,5% tử vong. Kết luận: Nghiên cứu tiền cứu trên 19 trẻ bị viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi đồng 2 trong 2 năm qua cho thấy đây là bệnh nặng, thường gặp ở chuyên khoa Thận nhi, tỉ lệ tử vong còn cao. Cần có biện pháp điều trị tích cực đối với các trường hợp mới được chẩn đoán hoặc tái phát. Đối với bệnh nhân ngoại trú, cần có các biện pháp giáo dục và hỗ trợ để bệnh nhân không bỏ điều trị. Từ khóa: Lupus, tổn thương đa cơ quan, viêm thận lupus. ABSTRACT OUTCOME OF LUPUS NEPHRITIS TREATMENT AT CHILDREN’S HOSPITAL 2 Nguyen Huynh Trong Thi, Tran Thi Mong Hiep, Hoang Thi Diem Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 4 - 2010: 61 - 65 Objectives: We prospectively evaluated the clinical and histopathological features, treatment modalities, and outcome of children with lupus nephritis (LN), followed between April 2008 and July 2010. Methods: Case-series descriptive study. Results: The mean age (SD) at the time of diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) was 12.6 ± 2.03 years, the sex ratio was 5.3 for girls. 68.4% patients were hospitalized for the first time while 31.6% were on relapses. On renal biopsy, class IV nephritis (WHO) were observed in 64% patients. The mean index of activity was 13.3 ± 3,1. The mean duration for hospitalisation was 45.7 ± 23.2 days. On final evaluation 79% were on complete remission, 10.5% on partial remission and 10.5% deceased. Conclusion: Lupus nephritis still was a severe glomerulopathy in our department. In flares,it needs a close monitoring as well as specific therapy for complete recovery. Towards out-patients, care-givers should pay attention to education and social support, in order to promote the patients to continue their course. Key words: Lupus, lupus nephritis, multi-organ failure. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn gây tổn thương nhiều cơ quan do các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch gắn với mô. Tỉ lệ mới mắc hàng năm ở trẻ dưới 15 tuổi khoảng 0.53- 0.93/100.000 trẻ(12). Bệnh có tiến triển đến suy thận mạn giai đoạn cuối trong 10-20% các trường hợp(9). Tại khoa Thận – Nội tiết bệnh viện Nhi đồng 2, bệnh lupus đỏ chiếm tỉ lệ 3- 8% trẻ * Bệnh viện Nhi đồng 2, ** Trường Đại học Y Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: ThS BS Hoàng Thị Diễm Thúy, ĐT: 0908 235 287, Email: thuydiemhoang@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 2 nằm viện, và là bệnh nặng cần được chăm sóc đặc biệt. Các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tổn thương thận do Lupus đỏ thay đổi từ 40% đến 90%. Các tổn thương thận trong Lupus đỏ hệ thống xuất hiện ở trẻ em sớm và nhiều hơn ở người lớn, với tần suất 60-80%(8,12). Theo Dương Minh Điền, khảo sát trên 50 trường hợp Lupus đỏ ở trẻ em, tỉ lệ tổn thương thận là 62%(2). Tiên lượng của bệnh nhân bị viêm thận Lupus khác nhau tùy thuộc mức độ hoạt động của bệnh và thái độ điều trị. Nhìn chung, tiên lượng ở trẻ bị Lupus nhận được sự chăm sóc y tế thích hợp thường tốt. Đối với những trường hợp kết quả không mong muốn, nguyên nhân chính thường là: điều trị trễ, không đủ, không tuân thủ điều trị, các biến chứng thần kinh, nhiễm khuẩn tái phát. Tỉ lệ sống còn ở trẻ bị Lupus đỏ hệ thống gần 100% trong 5 năm và 83% trong 10 năm(12). Tỉ lệ tử vong có thể lên đến 20% ở các nước chậm phát triển(6,10). Nguyên nhân tử vong chính là tổn thương thần kinh trung ương, lupus kháng trị và các biến chứng nhiễm khuẩn(10,12,13). Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ở trẻ bị tổn thương thận nặng do Lupus đỏ hệ thống tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 4/2008 đến tháng 7/2010. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu mô tả các trường hợp bệnh (case series). Dân số nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân ≤ 15 tuổi bị tổn thương thận nặng do Lupus đỏ hệ thống được chẩn đoán và điều trị tại BV Nhi Đồng 2 từ 4 /2007 đến tháng 7/2010. Lupus đỏ hệ thống được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của hiệp hội thấp Hoa Kỳ 1982. Tổn thương thận nặng được định nghĩa khi có 1 trong 3 biểu hiện sau: - Hội chứng viêm thận cấp: suy thận cấp, cao huyết áp, tiểu máu đại thể. - Hội chứng thận hư: Albumin máu ≤ 25g/L, đạm niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ - Tiểu đạm ≥ 1g/24 giờ Thống kê bằng phần mềm STATA 4.0 KẾT QUẢ Từ tháng 4/2008 đến 7/2010, có 19 trường hợp được chẩn đoán Lupus tổn thương thận nặng được nhập vào khoa Thận- Nội tiết Bệnh viện Nhi Đồng 2. Thời gian theo dõi 1- 26 tháng. 15/19 trẻ (79%) đến từ các tỉnh. Tỉ số nữ/ nam là 5,3. Tuổi trung bình: 12.6 ± 2.03 (7-15). Cân nặng trung bình: 39.3 ± 12.4 (19-62) kg. 13/19 trường hợp (68,4%) mới nhập viện lần đầu; 6/19 trường hợp (31,6%) tái phát. Trong số bệnh nhân mới được chẩn đoán, thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng đến lúc điều trị đặc hiêụ là: 25,3 ± 10 (7-90) ngày. 100% bệnh nhân được sinh thiết thận với 16 trường hợp (84%) thuộc nhóm IV theo phân loại WHO; 3 trường hợp nhóm III. Có 1 trường hợp vừa thuộc nhóm IV vừa có xếp loại nhóm V. Chỉ số hoạt động trung bình: 13,3 ± 3,1. Chỉ số mạn tính trung bình: 2.4 ± 0.8. Bảng 1: Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm BIỂU HIỆN SỐ CA (%) Trung bình (ĐLC) BIỂU HIỆN SỐ CA (%) Trung bình (ĐLC) Tiểu máu ñại thể 6 (31,5%) Suy thận cấp 10 (52,6%) Tiểu máu vi thể 11 (64,7%) Vô niệu 4 (23,5%) Cao huyết áp HA tâm thu HA tâm trương 14 (73%) 134 ± 27 82 ± 24,4 Creatinine máu (mg/l) 45,6 ± 34 Tổn thương ngoài thận 12 (63,1%) Urê máu (g/l) 2,8 ± 1,7 Hội chứng thận hư 17 (89,5%) Rối loạn ñiện giải 17(100%) Đạm niệu 24 giờ (g/24g) 3,2 ± 3,2 Biểu hiện thần kinh 2 (10,5%) Toan ống thận 1 (5,2%) Tán huyết miễn dịch Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu 3 (15,7%) 9 (47,3%) 1(5,2%) Tổn thương gan 7(36,8%) Tổn thương phổi 1 (5,2%) Bảng 2: Bất thường miễn dịch ANA dương tính 19/19 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 3 Anti DsDNA 19/19 C3 giảm (mg/l) 12/16 (75%) 59,4 ± 29,3 C4 giảm (mg/l) 12/16 (75%) 10,8 ± 7,6 Anti cardiolipine dương 2/8 (25%) Về điều trị dẫn nhập, 100% trẻ được truyền tĩnh mạch methylprednisolone liều cao; 14 (73,6%) truyền tĩnh mạch Cyclophosphamide; 2 trường hợp (11,7%) sử dụng mycophenolate mofetil. Thời gian nằm viện trung bình: 45,7 ± 23,2 (14 - 104) ngày. Kết quả cuối cùng: 15 trường hợp (79%) hồi phục hoàn toàn; 2 di chứng đạm niệu và cao huyết áp (10,5%); 2 tử vong (10,5%). BÀN LUẬN Cũng như các nước Đông Nam Á khác, lupus là một bệnh thường gặp ở Việt Nam, tuy nhiên chưa có nghiên cứu dịch tễ học nào khảo sát tần suất của bệnh này trên trẻ em Việt Nam. Theo Dương Minh Điền, tại bệnh viện Nhi Đồng 1 và Nhi Đồng 2 từ tháng 1-2002 đến tháng 3- 2003 có 50 trường hợp trẻ bị Lupus đỏ hệ thống mới mắc. Ở 90% trẻ, bệnh thận xảy ra trong vòng 2 năm đầu khởi phát(8,12). Nghiên cứu của chúng tôi trong 26 tháng có hơn 19 trường hợp được chẩn đoán lupus, tuy nhiên chúng tôi chỉ chọn lọc các trường hợp có tổn thương thận nặng trong nghiên cứu này. Tỉ lệ trẻ bị tái phát khá cao trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số do trẻ bỏ uống thuốc. Thời gian bỏ thuốc có trẻ chỉ vài tuần, có trẻ gần 1 năm, đa số do gia đình lơ là không động viên nhắc nhở trẻ uống thuốc hoặc không có điều kiện đi tái khám. Tuổi trung bình và tỉ lệ nữ - nam trong nghiên cứu của chúng tôi khá trùng hợp với các nghiên cứu trên thế giới. Chúng tôi có 3 trẻ trai trong đó 2 trường hợp nặng phải chạy thận nhân tạo, không có tử vong. Theo Yong, trẻ trai ít bị lupus hơn trẻ gái, nhưng thường nặng hơn(1). 40% tử vong trong nghiên cứu ở nhóm trẻ trai châu Phi bị lupus(6). Các biểu hiện lâm sàng trong viêm thận lupus trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp y văn, đa số trẻ có cao huyết áp nặng phải điều trị với hơn một loại thuốc hạ áp. Ngoài ra, hội chứng thận hư cũng là biểu hiện rất thường gặp. Trên thực tế, nếu bệnh nhi có biểu hiện hội chứng thận hư hoặc hội chứng viêm thận trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành điều trị ngay bằng methylprednisolone truyền tĩnh mạch liều cao, không chờ kết quả sinh thiết thận. Nhiều tác giả đã tìm thấy mối tương quan giữa hiện hội chứng thận hư và hội chứng viêm thận với các tổn thương giải phẫu bệnh nặng trong lupus(7,15). Ngoài ra, các tác giả cũng thống nhất rằng tiên lượng của lupus có tương quan với thái độ điều trị sớm hay muộn từ lúc phát hiện(8,9). Kết quả sinh thiết thận của chúng tôi cũng phù hợp y văn. Theo Wong và cs, tỉ lệ các nhóm II, III, IV và V trong viêm thận Lupus ở trẻ em ở Hong Kong là 10%, 17%, 54% và 10%(13). Theo Cameron, sang thương nhóm IV trong viêm thận lupus chiếm tỉ lệ 2/3(12). Trong nghiên cứu của chúng tôi, có một trường hợp toan máu ống thận xa với hạ kali máu trầm trọng. Theo Kozeny, toan ống thận xa gặp trong 60% người lớn có viêm thận lupus, tuy nhiên rất ít ở trẻ em(5). Cho đến năm 1999, chỉ mới có 4 trường hợp trẻ em được báo cáo(4). Tỉ lệ bất thường kháng thể kháng nhân (ANA) và anti DsDNA gặp ở 100% trẻ có tổn thương thận nặng trong nghiên cứu của chúng tôi. Ngoài ra, chúng tôi nhận thấy mức độ dương tính của 2 xét nghiệm này rất cao, tuy nhiên chúng tôi đã không tính được số trung bình vì các kết quả dương tính mạnh hơn 300UI/l vượt quá ngưỡng định lượng của phòng xét nghiệm. Tỉ lệ bệnh nhân có bổ thể giảm chiếm 2/3, điều này cũng phù hợp với y văn(12). Do vậy, mặc dù bổ thể được đa số tác giả công nhận như là xét nghiệm giúp đánh giá độ hoạt động của bệnh, tác giả Cameron cũng đã lưu ý rằng chúng ta không nên dựa vào xét nghiệm này trên các bệnh nhân có tiền căn không giảm bổ thể. Kháng thể anticardiolipine dương tính ở 2/8 trường hợp trong đó có 1 trường hợp nặng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 4 phải chạy thận nhân tạo và thở máy. Tỉ lệ trẻ có giảm tiểu cầu khá cao trong nghiên cứu của chúng tôi, đặc biệt trên các trẻ nặng và tử vong, có thể các trẻ này có hội chứng antiphosspholipid mà chúng tôi không có điều kiện cho làm xét nghiệm anti-cardiolipine đại trà. Theo Cameron, tỉ lệ trẻ có kháng thể anticardiolipine trong lupus chiếm 50-90%, tuy nhiên không phải trẻ nào có kháng thể này cũng có tắt mạch và cần điều trị(11). Tỉ lệ tử vong trong lupus thay đổi từ 4- 17%(1,6,10,11,13,14). Tử vong có liên quan chủ yếu đến 3 yếu tố: lupus không khống chế được, thuyên tắc mạch và nhiễm khuẩn. Tần suất nhiễm khuẩn khá cao 10-45% trong đó 65% là nhiễm khuẩn nặng dẫn đến tử vong(10). Hai trường hợp tử vong của chúng tôi đều có nhiễm khuẩn nặng (1 nhiễm khuẩn huyết E.Coli và 1 trường hợp viêm phổi kén khí cấy máu âm tính) với tổn thương đa cơ quan nặng trong đó chủ yếu là hệ thần kinh trung ương, suy thận và huyết học. Ngoài ra, khả năng nhiễm nấm toàn thân cũng không hoàn toàn được loại trừ trên các cơ địa này: ức chế miễn dịch, sử dụng kháng sinh kéo dài, lupus đang hoạt động Theo Vachvanichsanong(10), các yếu tố tiên lượng tử vong khi có nhiễm khuẩn bao gồm: có sử dụng methylprednisolone, suy thận, giảm Hb, đạm niệu nhiều và có nhiễm nấm. Vấn đề lupus kháng trị và việc sử dụng Rituximab, kháng thể đơn dòng kháng CD 20 của lympho B cũng đã được đặt ra trên 1 bệnh nhân tử vong. Tuy nhiên tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân này quá nặng cùng với tổn thương thực thể tại phổi, so với một phương thức điều trị mới rất đắt tiền làm cho chúng tôi ngần ngại sử dụng. Monika và cs đã báo cáo về tác dụng của Rituximab, trong trường hợp lupus kháng trị đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có các triệu chứng nặng ngoài thận(3). Mặc dù hai trường hợp tử vong đã được điều trị thuốc ức chế miễn dịch kịp thời, nhưng còn hội chứng anti-phospholipid và nhiễm khuẩn, có lẻ là hai yếu tố mà chúng tôi chưa làm chủ được. Tuy nhiên, nhìn chung, tỉ lệ tử vong của chúng tôi phù hợp với các tác giả trên thế giới, có năm trường hợp nặng phải chạy thận nhân tạo và thở máy đã được cứu sống. Vì thời gian theo dõi còn ngắn, chúng tôi chưa có kết luận có ý nghĩa về kết quả sống còn và các di chứng. Cần có nghiên cứu quy mô hơn trong thời gian tới để khảo sát sống còn cũng như tỉ suất bệnh lupus ở trẻ em Việt Nam. KẾT LUẬN Nghiên cứu tiền cứu trên 19 trẻ bị viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi đồng 2 trong 2 năm qua cho thấy đây là bệnh nặng, thường gặp ở chuyên khoa Thận nhi. Cần có biện pháp điều trị tích cực đối với các trường hợp mới được chẩn đoán hoặc tái phát. Đối với bệnh nhân ngoại trú, cần có các biện pháp giáo dục và hỗ trợ để bệnh nhân không bỏ điều trị. Tỉ lệ tử vong trong lupus của chúng tôi phù hợp với y văn thế giới, tuy nhiên, cần tiếp tục cập nhật các phương pháp điều trị mới để khống chế tốt hơn nữa bệnh lupus. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Choi Y (2007). Clinical outcomes of childhood lupus nephritis:a single center’s experience. Pediatr Nephrol, 22: 139-144. 2. Dương Minh Điền (2004). Bệnh lupus đỏ hệ thống tại bệnh viện Nhi đồng 1 và 2-Luận văn tốt nghiệp nội trú. 3. Edelbauer M, Jungraithmayr T, Zimmerhackl LB (2005). Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression. Pediatr Nephrol, 20:811–813 4. Hataya H, Ikeda M, Ide Y, Kobayashi Y, Kuramochi S, Awazu M (1999). Distal tubular dysfunction in lupus nephritis of childhood and adolescence. Pediatr Nephrol, 13:846–849 5. Kozeny GA, Barr W, Bansal VK, Vertuno LL, Fresco R, Robinson J, Hano JE (1987). Occurrence of renal tubular dysfunction in lupus nephritis. Arch Intern Med 147:891–895 6. Lau KK (2006). Short-term outcomes of severe lupus nephritis in a cohort of predominantly African–American children. Pediatr Nephrol, 21: 655–662 7. Marks SD & Sebire NJ & Pilkington C & Tullus K (2007). Clinicopathological correlations of paediatric lupus nephritis. Pediatr Nephrol, 22:77–83. 8. Niaudet P, (2000). Treatment of lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol, 14:158–166 9. Niaudet P, Salomon R (2004). Systemic lupus nephritis. In: pediatric Nephrology, vol 8, 5th edition, pp 865-886. Lippincott Williams Wilkins, Philadelphia. 10. Prayong V, Laoprasopwattana K, Dissaneewate P. (2009). Fatal infection in children with lupus nephritis treated with Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 5 intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 24:1337– 1343. 11. Stewart CJ and Frampton G (1990). The antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant. Pediatr Nephrol 4 : 663- 678 12. Stewart CJ, (1994). Lupus nephritis in children and adolescent. Pediatr Nephrol, 8 : 230-249 13. Wong SN (2006). Lupus nephritis in Chinese children – a territory-wide cohort study in Hong Kong. Pediatr Nephrol, 21: 1104–1112 14. Wu CT, Fu LS, Wen MC, Hung SC, Chi CS (2003) Lupus vasculopathy combined with acute renal failure in lupus nephritis. Pediatr Nephrol, 18:1304–1307 15. Zappitelli M, Duffy C, Bernard C, Indra R. Gupta. (2004) Clinicopathological study of the WHO classification in childhood lupus nephritis. Pediatr Nephrol 19:503–510. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 7