Kết quả sống thêm 5 năm sau điều trị triệt căn ung thư hắc tố giai đoạn I - III tại bệnh viện K

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 589 KẾT QUẢ SỐNG THÊM 5 NĂM SAU ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN UNG THƯ HẮC TỐ GIAI ĐOẠN I - III TẠI BỆNH VIỆN K Vũ Thanh Phương*, Nguyễn Đại Bình*, Bùi Diệu** TÓM TẮT Mục tiêu: (1) Đánh giá thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ và sống thêm 5 năm không tái phát di căn sau ñiều trị ung thư hắc tố. (2) Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng ñến thời gian sống thêm 5 năm. Đối tượng, phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu can thiệp không ñối chứng 101 bệnh nhân ung thư hắc tố tại Bệnh viện K giai ñoạn I, II, III ñược phẫu thuật triệt căn và theo dõi thời gian sống thêm 5 năm. Kết quả: Tỷ lệ sống thêm 1, 3, 5 năm lần lượt là 79,8%, 45,3%, 25,1%. Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 25,1% và sống thêm 5 năm không tái phát di căn là 24,4%. Di căn hạch là yếu tố tiện lượng xấu. BN chưa di căn hạch có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 32,8%, nhưng khi có di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 17,3%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P<0,05. Giai ñoạn I và II có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 47% trong khi bệnh nhân ở giai ñoạn III có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 18,7%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Kết luận: Thời gian sống thêm 5 năm sau phẫu thuật triệt căn ung thư hắc tố giai ñoạn I - III là 25,1%, sống thêm không bệnh 24,4%. Chưa di căn hạch sống thêm 5 năm 32,8%, di căn hạch sống thêm 17,3% (p<0,05). Giai ñoạn I và II sống thêm 47%, giai ñoạn III sống thêm 18,7% ( p <0,05). Từ khóa: Ung thư hắc tố, phẫu thuật triệt căn, ñiều trị hóa chất, ñiều trị miễn dịch, thời gian sống thêm 5 năm. ABSTRACT 5 YEAR SURVIVAL OUTCOMES AFTER CURATIVE TREATMANT OF STAGE I,II,III MALIGNANT MELANOMAS IN THE NATIONAL CANCER HOSPITAL Vu Thanh Phuong, Nguyen Dai Binh, Bui Dieu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 589 - 595 Aim: To evaluate the 5 year overall and free disease survival rate after the radical treatmant of stage I - III malignant melanomas, monofactorial factorial analysis of prognostic factors. Methods: A retrospective study on 101 malignant melanoma patients who underwent radical surgery with or without postoperative adjuvant therapy. Folow up during 5 years all of the patients after the treatment, evaluations of the 5 year survival rates (Kaplan – Meier) and monofactorial, analysis of prognostic factors. Results: The overall 5 year survival rates was 25.1%, the free-diease 5 year survival rates was 24.4%. The 5 year survival rate in patients negative lymph node metastasis was 32.8% meanwile with positive lymph nodes was 17.3%, respectively (p<0.05). The 5 year survival rate in stage I, II patients was 47% meanwile stage III patients was 18,7%, respectively (p<0.05). Conclusion: The outcomes of overall 5 year survival rates was 25.1%, the free-diease 5 year survival rates was 24.4%. The 5 year survival rate in N0 was 32.8%, in positive lymph nodes was 17.3%, respectively (p<0.05). The 5 year survival rate in stage I,II was 47%, stage III was 18.7%, respectively (p<0.05). Key words: Malignant melanoma, outcomes, 5 year survival, prognostic factor. * Bệnh viện K cơ sở Tam Hiệp; ** Bệnh viện K – Hà Nội Địa chỉ liên lạc: BS. Vũ Thanh Phương. Email: khthbvk@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 590 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hắc tố (UTHT) là ung thư xuất phát từ tế bào sinh hắc tố và tế bào vận chuyển hắc tố, phân bố ở lớp tế bào ñáy của da. Nguyên nhân của bệnh chưa ñược chứng minh rõ ràng. Tuy nhiên, một số yếu tố ñược coi là nguy cơ cao là tia cực tím, nốt ruồi bị chấn thương lặp ñi lặp lại lâu ngày. Bệnh thường biểu hiện bằng biến ñổi của nốt ruồi về tính chất ñối xứng, bờ không ñều, màu sắc, ñường kính, ñộ dày theo tiếng Anh viết tắt là ABCDE. Ở nước ta, do thiếu cảnh giác với căn bệnh này nên nhiều bệnh nhân không ñược chẩn ñoán kịp thời, ñến bệnh viện hầu hết ở giai ñoạn III, là giai ñoạn có di căn hạch khu vực, tiên lượng xấu. Điều trị chủ yếu là phẫu thuật cắt rộng khối u và vét hạch khu vực kết hợp với ñiều trị bổ trợ (hóa chất, miễn dịch hay cả hai) sau mổ. Những bệnh nhân ở giai ñoạn I, II chưa di căn hạch ñiều trị như trên có thể hợp lý. Hiện bàn còn nhiều bàn cãi về tác dụng của phẫu thuật và tác dụng của ñiều trị miễn dịch ñối với các bệnh nhân có di căn hạch và di căn xa. Tại Bệnh viện K, UTHT giai ñoạn I,II,III ñược phẫu thuật triệt căn bằng cắt rộng u (một số trường hợp phải cắt cụt, tháo khớp) và vét hạch khu vực. Bệnh nhân có di căn hạch ñược chỉ ñịnh ñiều trị bổ trợ sau mổ bằng hóa chất ñơn thuần hoặc phối hợp với miễn dịch. Theo dõi sau mổ từng năm, từng năm cho phép quan sát ñược tình trạng sống thêm và tử vong sau ñiều trị. Nhu cầu thực tiễn ñòi hỏi nghiên cứu ñánh giá về thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ, sống thêm 5 năm không tái phát di căn và tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê ñối với sống thêm 5 năm. Mục tiêu nghiên cứu (1) Đánh giá thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ và sống thêm 5 năm không tái phát di căn sau ñiều trị ung thư hắc tố. (2) Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng ñến thời gian sống thêm 5 năm. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ung thư hắc tố ñược ñiều trị tại Khoa ngoại – Bệnh viện K cơ sở Tam Hiệp trong thời gian từ tháng 1/2001 ñến tháng 7 năm 2010. Tiêu chuẩn chọn Chẩn ñoán mô bệnh học là ung thư hắc tố. Xếp loại giai ñoạn bệnh I, II, III. Bệnh án ghi chép ñầy ñủ lâm sàng, hình ảnh, xét nghiệm. Được phẫu thuật triệt căn. BN không mắc ung thư khác, bệnh có nguy cơ tử vong gần. Tiêu chuẩn loại trừ Không có chẩn ñoán giải phẫu bệnh rõ ràng. Giai ñoạn IV. Thể ung thư hắc tố của ung thư phần mềm. Phương pháp Hồi cứu, mô tả cắt ngang có theo dõi dọc. Nội dung nghiên cứu Đặc ñiểm bệnh nhân Tuổi, giới, nghề nghiệp, thời gian bệnh, triệu chứng ñầu tiên. Tiền sử nốt ruồi, kích thước u, vị trí u, bề mặt u, màu của u. Hạch khu vực, vị trí, kích thước, mật ñộ, hạch ñã phá vỡ vỏ xâm lấn da hay chưa, di căn hạch qua chẩn ñoán giải phẫu bệnh lý. Xếp loại TNM, xếp giai ñoạn bệnh. Mô tả phương pháp ñiều trị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 591 Phương pháp phẫu thuật: Cắt rộng u + vét hạch khu vực; cắt rộng u, vét thêm một chặng hạch khu vực; cắt cụt, tháo khớp và vét hạch khu vực; vét hạch khu vực ñơn thuần (khối u ñã phẫu thuật trước khi vào viện). Điều trị bổ trợ: Hóa chất, miễn dịch, hóa chất + miễn dịch. Theo dõi sau ñiều trị 5 năm Thời gian sống thêm tính từ ngày mổ ñến ngày chết; nếu BN còn sống, thời gian sống thêm tính từ ngày mổ ñến ngày nhận thông tin cuối cùng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm, sống thêm không bệnh, sống thêm theo tình trạng di căn hạch, theo xếp loại giai ñoạn bệnh. Xử lí số liệu: Phần mềm SPSS 16.0. KẾT QUẢ 101 BN, trẻ nhất 10 tuổi, già nhất 85 tuổi, trung bình 52 tuổi. 1 3 1 6 6 13 16 13 9 4 9 13 3 4 0 5 10 15 20 15 30 40 50 60 70 80 BIỂU ĐỒ TUỔI UNG THƯ HẮC TỐ BN Biểu ñồ 1. Phân bố tuổi Nam 53 BN 52,5%, Nữ 48 BN chiếm 47,5%. PHÂN BỐ NAM NỮ UNG THƯ HẮC TỐ 53BN, 52% 48BN, 48% NAM NỮ Biểu ñồ 2. Giới Bảng 1. Triệu chứng lâm sàng ung thư hắc tố Triệu chứng lâm sàng Số BN Tỷ Lệ % Nốt ruồi to 52 51,5 Khối u 34 33,7 Sùi loét da 11 10,9 Hạch to 3 3 Triệu chứng ñầu tiên Đi ỉa ra máu 1 1 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 592 Tổng 101 100 Đầu cổ 1 1 Thân mình 48 47,5 Chi trên (bàn tay 5BN) 6 6 Chi dưới (bàn chân 29BN) 42 41,6 Vùng sinh dục - hậu môn 4 4 Vị trí u Tổng 101 100 Đường kính 1-3 cm 53 52,5 4-6 cm 37 36,6 7-10 cm 5 5 Khó xác ñịnh 5 5 Kích thước u Tổng 101 100 Sùi 30 29,7 Loét 24 23,8 Loét sùi 30 29,7 Nốt ruồi to 11 10,9 Khối u 1 1 Khó xác ñịnh 5 5 Hình thái u Tổng 101 100 Màu ñen 74 73,3 Màu nâu sẫm 10 9,9 Không nhiễm sắc 12 11,9 Khó xác ñịnh 5 5 Màu sắc u Tổng 101 100 Hạch to < 3 cm 70 69,3 Hạch to > 3 cm 31 30,7 Hạch khu vực Tổng 101 100 Hạch bẹn 82 81,1 Hạch nách 17 16,8 Hạch chậu ngoài 1 1 Hạch cổ 1 1 Vị trí hạch to Tổng 101 100 Bảng 2. Tương quan kích thước hạch to và di căn hạch Xếp loại di căn hạch Hạch to Không di căn Có di căn Tổng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 593 ≤ 3 cm 53 17 70 > 3 cm 1 30 31 Tổng 54 47 101 p < 0,05 Bảng 3. Xếp loại TNM và giai ñoạn bệnh Xếp loại Số BN Tỷ lệ % T2N0M0 5 5,0 T2N1M0 2 2,0 T3N0M0 16 15,8 T3N1M0 4 4,0 T3N2M0 3 3,0 T4N0M0 28 27,7 T4N1M0 14 13,9 T4N2M0 8 7,9 TXN0M0 5 5,0 TXN1M0 9 8,9 TXN2M0 7 6,9 TNM Tổng 101 100 GĐ I 4 4,0 GĐ II 19 18,8 GĐ III 78 77,2 Giai ñoạn Tổng 101 100 Bảng 4. Phương pháp ñiều trị Phương pháp ñiều trị Số BN % Cắt rộng u + vét hạch khu vực 51 50,5 Cắt rộng u + vét hạch + vét chặng hạch kế tiếp 36 35,6 Cắt cụt, tháo khớp + vét hạch khu vực 11 10,9 Vét hạch khu vực (u ñã phẫu thuật trước khi vào viện) 3 3,0 Phẫu thuật Tổng 101 100 Điều trị Không chỉ ñịnh 36 35,6 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 594 Hóa chất 4 4,0 Miễn dịch 7 6,9 Hóa chất + miễn dịch 42 41,6 Từ chối ñiều trị bổ trợ 12 11,9 bổ trợ sau mổ Tổng 101 100 Bảng 5. Theo dõi sống thêm 1, 3, 5 năm BN sống BNchết BN mất theo dõi Tỷ lệ sống thêm Kapplan- Meier 1 năm 79 19 3 79,8% 3 năm 54 44 3 45,3% Thời gian sống thêm 5 năm 46 52 2 25,1% Biểu ñồ 3. Thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ 25,1% 25,1% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 595 Biểu ñồ 4. TGST toàn bộ 5 năm không tái phát di căn: 24,4% Biểu ñồ 5. Sống thêm 5 năm theo xếp loại di căn hạch Không di căn sống thêm 32,8%, có di căn sống thêm 17,3%, p < 0,05. Biểu ñồ 6. Sống thêm 5 năm theo giai ñoạn bệnh GĐ I, II sống thêm 5 năm 47%, GĐ III sống thêm 5 năm 18,7%, p <0,05. BÀN LUẬN Thời gian sống thêm 5 năm Thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ 24,4% 32,8% 17,3% 47% 18,7% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 596 Bảng 4 cho thấy phương pháp phẫu thuật và ñiều trị bổ trợ. Tất cả các BN ñược phẫu thuật triệt căn. Đối với khối u, trong số 101 BN, cắt rộng u ñược thực hiện ở 87 trường hợp, 11 trường hợp phải cắt cụt hoặc tháo khớp. Có 3 trường hợp khối u ñã ñược mổ ở bệnh viện khác nên không cần thiết phải cắt lại. Vét hạch khu vực ñược thực hiện ở tất cả các BN. 65 trường hợp ñược vét hạch khu vực, 36 trường hợp còn lại ngoài vét hạch khu vực còn ñược vét thêm 1 chặng hạch kế tiếp ví dụ như vét hạch bẹn và vét thêm hạch chậu ngoài. Do tính chất ác tính cao của UTHT, phẫu thuật cần có diện cắt xa bờ khối u, thường là 2 - 3 cm. Kiểm tra diện cắt về các phía kể cả mặt ñáy u. Khi vét hạch phải loại bỏ các cấu trúc cân cơ dính sát khối hạch, nếu tiếp cận có thể làm vỡ hạch và lan tràn tế bào ung thư. UTHT hầu như ít ñáp ứng với các phương pháp ñiều trị hóa chất và tia xạ, vì vậy vai trò của phẫu thuật ñược ñề cao, nguyên tắc phẫu thuật ung thư ñược áp dụng một cách chặt chẽ. Bảng 4 còn cho thấy ñiều trị bổ trợ sau mổ. 36/101 BN không ñược chỉ ñịnh ñiều trị bổ trợ. 65 BN ñược chỉ ñịnh ñiều trị bổ trợ, trong ñó 42 trường hợp ñiều trị hóa chất phối hợp với miễn dịch, 4 trường hợp hóa trị, 7 trường hợp ñiều trị miễn dịch, 12 trường hợp BN từ chối hoặc bỏ dỡ ñiều trị. Biểu ñồ 3 cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 25,1%. Bảng 4 cho thấy kết quả theo dõi thời gian sống thêm sau 1, 3, 5 năm sau ñiều trị. Tỷ lệ sống thêm 1, 3, 5 năm lần lượt là 79,8%, 45,3%, 25,1%. Kết quả này thể hiện tính chất ác tính cao của bệnh. Khác với một số bệnh ung thư khác, tử vong xảy ra chủ yếu ở năm ñầu và năm thứ hai sau mổ, trong ung thư hắc tố tử vong còn tiếp tục xảy ra sau 3 năm, thậm chí sau 4 năm. Thời gian sống thêm 5 năm không tái phát di căn Biểu ñồ 4 cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm không tái phát di căn là 24,4%. Nghiên cứu của Levi F và CS năm 2005 cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm với u giai ñoạn I và II là 67%(7). Khi có di căn hạch, tỷ lệ sống thêm 5 năm là 28,5%. Giai ñoạn IV tiên lượng rất xấu, sống thêm 5 năm 8%(7). Thời gian sống thêm phụ thuộc vào nhiều yếu tố, ñặc biệt là giai ñoạn bệnh. Giai ñoạn sớm, tỷ lệ ñiều trị khỏi cao. Trái lại, khi có di căn hạch, di căn xa, tỷ lệ sống thêm 5 năm rất thấp. Điều trị UTHT hiện nay bằng phương pháp phẫu thuật là hiệu quả nhất, lẽ ñương nhiên khi bệnh còn giai ñoạn tại chỗ tại vùng thì phẫu thuật mới hợp lý, hiệu quả cao còn khi bệnh vượt qua phạm vi tại chỗ tại vùng thì phẫu thuật không mấy kết quả, thậm chí là có hại. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng Di căn hạch Tình trạng di căn hạch khu vực là một yếu tố cần phân tích trước tiên. Biểu ñồ 5 cho thấy với những BN chưa di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 32,8%, nhưng khi có di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 17,3%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P<0,05. Nghiên cứu của Levis F cho thấy những BN có di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 28,5%(7). Nghiên cứu của Hancock BW năm 2004 cho thấy những BN có di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 24,5%(6). Charles M và CS (2001), nhận thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm là 49%, sống thêm 10 năm là 37%(3). Sự chênh lệch TGST giữa di căn hạch và chưa di căn hạch là rõ rệt. Trên thực tế lâm sàng, di căn của ung thư hắc tố có 4 dạng chủ yếu. Dạng thứ nhất là di căn hạch bạch huyết, thường hạch di căn phát triển nhanh, sớm phá vỡ vỏ hạch, mật ñộ căng, bên trong chứa dịch màu ñen. Khi vét hạch, nếu phẫu tích tiếp cận hạch có thể làm vỡ hạch và lan tràn tế bào ung thư. Dạng di căn thứ hai là theo ñường tĩnh mạch, các nốt di căn màu ñen xuất hiện dọc theo tĩnh mạch chẵng khác nào những con nhặng xanh bám quanh dây ñiện. Dạng di căn thứ 3 là theo tổ chức kẽ dưới da tạo nên các vệ tinh tách rời khỏi bờ u. Dạng di căn thứ tư là theo ñường máu vào gan, phổi, não tương tự như nhiều loại ung thư khác. Giai ñoạn bệnh Giai ñoạn bệnh là yếu tố cần phân tích. Biểu ñồ 6 cho thấy bệnh nhân ở giai ñoạn I và II có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 47% trong khi bệnh nhân ở giai ñoạn III có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 18,7%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Năm 2005, Levis F và CS nhận thấy bệnh nhân ung thư hắc tố giai ñoạn I và II có tỷ lệ sống thêm 5 năm 67%, trong khi bệnh nhân giai ñoạn III và IV có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 28,5% và 8%(7). Năm 2004, Hancock BW nhận thấy BN ung thư hắc tố giai ñoạn III có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 24,5%(6). Charles M và CS (2001), nhận thấy BN ung thư hắc tố giai ñoạn III có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 49%, sống thêm 10 năm là 37%(3). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 597 Sự khác biệt về thời gian sống thêm của ung thư hắc tố theo giai ñoạn bệnh là rõ ràng. Giai ñoạn càng muộn thì ñiều trị càng khó và kết quả càng hạn chế dù phương thức ñiều trị có tích cực ñến ñâu chăng nữa. Ngoài hai yếu tố có ý nghĩa thống kê vừa nêu, một số yếu tố khác ñược phân tích nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu hồi cứu 101 bệnh nhân ung thư hắc tố tại Bệnh viện K giai ñoạn I, II, III ñược phẫu thuật triệt căn và theo dõi thời gian sống thêm 5 năm có thể kết luận: Tỷ lệ sống thêm 1, 3, 5 năm lần lượt là 79,8%, 45,3%, 25,1%. Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 25,1% và sống thêm 5 năm không tái phát di căn là 24,4%. Di căn hạch là yếu tố tiện lượng xấu. BN chưa di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 32,8%, nhưng khi có di căn hạch tỷ lệ sống thêm 5 năm là 17,3%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P<0,05. Giai ñoạn I và II có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 47% trong khi bệnh nhân ở giai ñoạn III có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 18,7%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05.g TÀI LI ỆU THAM KH ẢO 1. Brown TJ, Nelson BR et al (1999): “ Malignant melanoma: a clinical review’’. Cutis. 1999 May; 63(5): 275-8, 281-4. 2. Byrd KM, Wilson DC, Hoyler SS et al (2004). “Advanced presentation of melanoma in African Americans”. J Am Acad Dermatol. Jan 2004;50(1):21-4; discussion 142-3. 3. Charles M. B, Seng-Jaw S, Jeffrey E (2001): Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, Issue 16 (August), 2001: 3622-3634. 4. Cumins DL, Pantle H, Silverman MA et al (2006): “ Cutaneous maligant melanoma”. Mayo Clin Proc. 2006 Apr; 81(4): 500-7. 5. Demierre MF, Nathanson L et al (2003): ‘‘Chemoprevention of melanoma: an unexplored strategy”. J Clin Oncol. Jan 1 2003;21(1):158-65. 6. Hancock BW, Wheatley K, Harris S et al (2004): “Adjuvant interferon in high-risk melanoma. The AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma”. J Clin Oncol. Jan 1 2004;22(1):53-61. 7. Levi F, Randimbison L, Te VC, La Vecchia C et al (2005): “High constant incidence rates of second cutaneous melanomas”. Int J Cancer. Jun 14 2005: 169-74.