Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh lupus đỏ có tổn thương thận ở trẻ em (2001-2008)

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011 138 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LUPUS ĐỎ CÓ TỔN THƯƠNG THẬN Ở TRẺ EM (2001-2008) Phan Hoàng Yến*, Lã Thị Phượng*, Nguyễn Thanh Hiệp*, Hoàng Thị Diễm Thúy**, Trần Thị Mộng Hiệp** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Tỉ lệ tổn thương thận ở trẻ Lupus đỏ khá cao so với người lớn, và độ nặng trên lâm sàng ở bệnh nhân bị Lupus đỏ có tổn thương thận có liên quan đến các nhóm sang thương giải phẫu bệnh. Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ở trẻ bị Lupus đỏ có tổn thương thận. Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả các trường hợp bệnh được thực hiện ở tất cả trẻ ≤ 15 tuổi được chẩn đoán Lupus đỏ, có tổn thương thận, nhập khoa Thận Máu–Nội tiết bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2001 đến 12/2008. Kết quả: 53 trường hợp được chẩn đoán Lupus đỏ có kèm tổn thương thận. Tuổi trung bình: 12,1 ± 2,3, nhóm bệnh nhi lớn hơn 10 tuổi chiếm 77%; tỉ lệ nam/nữ là 0,06. Trong các tổn thương cơ quan, tổn thương về huyết học (70%) chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đến tổn thương da niêm (51%), cơ xương khớp (33%), và tổn thương thần kinh (6%) chiếm tỉ lệ thấp nhất. Bệnh nhi được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn nặng nhóm IV (45%). Tiểu máu và tiểu đạm là hai triệu chứng thường gặp nhất trong tổn thương thận. Triệu chứng cao huyết áp, giảm C4, tiểu máu vi thể thường gặp ở nhóm tổn thương thận nặng (III, IV, V) nhiều hơn ở nhóm nhẹ (I, II). Methylprednisolone và Cyclophosphamide là hai loại thuốc chính yếu trong điều trị tổn thương thận do Lupus. 21% trường hợp có biến chứng, trong đó nhiễm trùng chiếm đa số (45%). Kết luận: Bệnh được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn nặng (nhóm IV). Cao huyết áp, tiểu máu vi thể, giảm C4 thường gặp ở nhóm tổn thương nặng (nhóm III, IV, V). Tử vong chủ yếu do nhiễm trùng. Từ khóa: Tiểu máu, tiểu đạm, bổ thể, sinh thiết thận. ABSTRACT CLINICAL CHARACTERISTICS IN LUPUS CHILDREN WITH RENAL INVOLVEMENT (2001-2008) Phan Hoang Yen, La Thi Phuong, Nguyen Thanh Hiep, Hoang Thi Diem Thuy, Tran Thi Mong Hiep * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 137 - 141 Background: Lupus with renal involvement is more common in children than in adults. Anatomopathological aspects were related with severe clinical presentation in children with lupus nephritis. Objectives: The aim of the study was to describe the clinical signs, laboratory findings and treatment in Lupus children with renal involvement. Methods: We received from January 2001 to December 2008, the records of 53 children under 15 years of age with lupus nephritis hospitalized in pediatric hospital n0 2. Results: There were 53 lupus cases with renal involvement. The average of age was 12.1 ± 2.3 years, 77% were aged more than 10 years. Male/female ratio was 0.06. Mucocutaneous and hematologic abnormalities were mostly found respectively in 51% and 70% of the cases. There were 45% patients with class IV proven by initial biopsy. Methylprednisolone and Cyclophosphamide are the two main drugs used. Hematuria and proteinuria * Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch ** Bộ môn Nhi - Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch; Khoa Thận – Máu- Nội Tiết BV Nhi Đồng 2 ĐT:0983.380.332 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011 139 were the most common symptoms of lupus nephritis. Hypertension, decreased C4 complement, microscopic hematuria were more common in class III, IV, V than in class I, II. Infection was the most common complication.. Conclusions: At diagnosis, lupus nephritis was already at severe stage (class IV). Hypertension, decreased C4 complement and microscopic hematuria occurred in severe lupus nephritis (class III, IV, V). Mortality was almost due to infection. Key words: Hematuria, proteinuria, complement, renal biopsy. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus đỏ là một bệnh tự miễn gây tổn thương tế bào các cơ quan do các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch gắn với mô. Theo một nghiên cứu tại Mỹ của Lehman JA, tần suất bệnh ở trẻ dưới 10 tuổi là 12,1/100.000 và trên 10 tuổi là 57/100.000(1). Theo một nghiên cứu ở Nhật của Masahiko Okuri, tỉ lệ Lupus đỏ là 47/100.000 trẻ(2). Tỉ lệ mới mắc hàng năm ở trẻ dưới 15 tuổi khoảng 0,53-0,6/100.000 trẻ(3,4,5). Ở Tp HCM, tại bệnh viện Nhi Đồng 1 và 2 từ tháng 1-2002 đến tháng 3-2003 có 50 trường hợp trẻ bị Lupus đỏ mới mắc(6). Lupus đỏ gây tổn thương cơ quan ngoại biên như da niêm lông tóc móng và cơ quan nội tạng như thận, thần kinh, tim, phổi, hệ võng nội mô; trong đó tổn thương cơ quan nội tạng là yếu tố chính quyết định tiên lượng. Các nghiên cứu cho thấy tỉ suất hiện mắc của bệnh thận có bằng chứng về lâm sàng ở bệnh nhân bị Lupus đỏ thay đổi từ 40% đến 70%. Các tổn thương thận trong Lupus đỏ ở trẻ em thường xảy ra nhiều hơn ở người lớn, 60-80% trẻ em bị Lupus đỏ xuất hiện sớm các bất thường về chức năng thận(1). Ở Tp HCM, theo Dương Minh Điền khảo sát trên 50 trường hợp Lupus đỏ tại bệnh viện Nhi Đồng 1 và 2 tỉ lệ bệnh thận trên bệnh nhi là 62%(6). Ở Việt Nam có khá nhiều công trình nghiên cứu về Lupus đỏ nhưng đa số tập trung ở người lớn và có ít công trình nghiên cứu ở trẻ em. Trong khi đó tỉ lệ tổn thương thận ở trẻ Lupus đỏ khá cao so với người lớn, và tử vong trong viêm thận có liên quan đến các nhóm sang thương, đặc biệt phải kể đến nhóm IV- viêm thận tăng sinh lan tỏa(6). PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn mẫu Từ tháng 1/2001-12/2008, nghiên cứu hồi cứu trên 53 trường hợp bệnh nhân dưới 15 tuổi, được chẩn đoán Lupus đỏ (theo tiêu chuẩn của Hiệp hội thấp Hoa kỳ) có tổn thương thận (đạm niệu > 0,5g/24 giờ hoặc tổng phân tích nước tiểu có hồng cầu dương tính hoặc soi cặn lắng trên quang trường 40 có > 5 hồng cầu) tại khoa Thận- Nội tiết bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 1/2001- 12/2008, nhập viện lần đầu, chưa điều trị đặc hiệu ở tuyến dưới. Các chỉ số về dịch tể (tuổi, giới, nơi ở), đặc điểm lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng được thu thập từ hồ sơ bệnh án. Xử lý thống kê Các tham số về dịch tễ, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng được biểu diễn dưới dạng tần số, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn. Phép kiểm Chi bình phương (χ2) được dùng để khảo sát mối tương quan giữa đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, và cận lâm sàng với 2 nhóm sang thương giải phẫu bệnh qua sinh thiết thận là nhóm tổn thương thận nhẹ (I, II) và nhóm tổn thương thận nặng (III, IV, V). Phép kiểm chính xác Fisher được sử dụng khi tần suất xuất hiện mong muốn trong một phần giao nhau giữa hai biến trong bảng nhỏ hơn 5. Ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác định khi p < 0,05. KẾT QUẢ Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Tuổi trung bình: 12,1± 2,3 tuổi. Bệnh nhi nhỏ tuổi nhất là 6, lớn nhất là 15. Lứa tuổi 12, 13, 14 chiếm tỉ lệ cao nhất. Trong đó nhóm bệnh nhi lớn hơn 10 tuổi chiếm 77 %. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011 140 Đa số là trẻ gái (50/53; 94%). Trẻ chủ yếu đến từ các tỉnh (41/53; 77%). Thời gian từ khởi bệnh đến khi được chẩn đoán, trung bình 4,3±7,2 tháng. Ngắn nhất 4 ngày, dài nhất 32 tháng, trong đó có 81% bệnh nhi được chẩn đoán trước 6 tháng. Các đặc điểm trên lâm sàng và cận lâm sàng Tổn thương các cơ quan ngoài thận Tổn thương về huyết học (70%) và da niêm (51%) chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đến là triệu chứng cơ xương khớp (33%), rụng tóc (23%), bất thường hệ võng nội mô (19%), triệu chứng đường hô hấp (15%), tiêu hóa (10%), tim mạch (10%) và triệu chứng thần kinh ít được ghi nhận nhất (6%). Đặc điểm tổn thương thận: Tiểu máu được tìm thấy nhiều nhất và trong 85% các trường hợp. Kế đến là tiếu đạm (75%), phù (60%), tăng huyết áp (49%), hội chứng thận hư (40%) và giảm độ lọc cầu thận được ghi nhận trong 19% các trường hợp. Phân bố sang thương giải phẫu bệnh cầu thận Tất cả 53 trường hợp đều được sinh thiết thận, kết quả sinh thiết lần 1 cho thấy nhóm IV chiếm tỉ lệ cao nhất (45%), kế đến là nhóm II (25%), nhóm III ( 20%), nhóm I (6%) và nhóm V ít gặp nhất (4%). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận không có sang thương nhóm VI. Chỉ số hoạt động ở các nhóm sang thương giải phẫu bệnh được ghi nhận trong bảng 1. Chỉ số hoạt động trung bình cao nhất trong nhóm IV. Bảng 1. Chỉ số hoạt động ở các nhóm sang thương giải phẫu bệnh Nhóm I (n=3) II (n=13) III (n=11) IV (n=24) V (n=2) Số ca ghi nhận độ hoạt động 0 5 8 17 2 Chỉ số hoạt động trung bình - 7/24 6,5/24 12,2/24 12,5/24 Các đặc điểm cận lâm sàng khác Về huyết học, 37/53 (70%) trường hợp có các triệu chứng huyết học trên công thức máu, trong đó, thiếu máu được ghi nhận trong 66% các trường hợp (62% đẳng sắc đẳng bào, 38% hồng cầu nhỏ nhược sắc). Giảm bạch cầu được ghi nhận trong 15% các trường hợp (100% giảm bạch cầu hạt và lymphô bào). Giảm tiểu cầu trong 13% các trường hợp. Tỉ lệ giảm C4 máu nhiều ở nhóm III, IV, V, giảm đạm máu và giảm albumin máu phân bố rải rác ở tất cả các nhóm. Kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính trong 89% các trường hợp, tế bào LE (56%), Anti ds-DNA (40%) và test de Coombs dương tính trong 11% các trường hợp. Các thuốc điều trị Methylprednisolone được sử dụng trong 64,15% các trường hợp, Cyclophosphamide (56,6%), ức chế men chuyển được sử dụng trong 10 trường hợp, chủ yếu là nhóm IV và II. Thuốc lợi tiểu được sử dụng trong 13 trường hợp, trong đó nhóm IV chiếm 7/13, và nhóm II chiếm 3/13. Albumin được truyền cho 2 trường hợp (nhóm V, II). Không có trường hợp nào cần truyền tiểu cầu và có 10 ca được truyền máu. Có 1 trường hợp được chạy thận nhân tạo (nhóm IV). Biến chứng và tử vong Nhiễm trùng chiếm đa số, trong đó viêm phổi được ghi nhận trong 5 trường hợp, 3 trường hợp bị viêm mô tế bào, 2 trường hợp viêm phổi kèm nhiễm trùng huyết, 1 trường hợp viêm da, 1 trường hợp bị viêm phúc mạc. Có 4 trường hợp tử vong, tất cả đều là nữ, 1 trường hợp tử vong tại bệnh viện, 3 trường hợp bệnh nặng người nhà xin về. Trong đó chúng tôi ghi nhận 3 trường hợp tử vong do suy hô hấp/viêm phổi. Một trường hợp suy thận giai đoạn cuối không có điều kiện điều trị. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011 141 Mối tương quan giữa các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với các nhóm sang thương giải phẫu bệnh (nhóm nhẹ: I, II và nhóm nặng: III, IV, V) Tăng huyết áp được tìm thấy ở nhóm nặng nhiều hơn nhóm nhẹ (p= 0,02) (bảng 2). Tương tự, giảm C4 (p= 0,03) và tiểu máu vi thể (p= 0,01) được tìm thấy ở nhóm nặng nhiều hơn nhóm nhẹ (bảng 2). Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các nhóm sang thương giải phẫu bệnh Nhóm Nhẹ (n=16) Nặng (n=37) P Phù 9 23 0.5 Tăng huyết áp 4 22 0.02 Tiểu máu đại thể 2 10 0.2 Giảm đạm máu 9 14 0.2 Giảm Albumin 8 11 0.1 Giảm GFR 1 9 0.1 ANA 12 35 0.06 Giảm C3 7 25 0.1 Giảm C4 7 26 0.03 Giảm C3 và C4 7 25 0.1 Tế bào LE 6 17 0.1 Tiểu máu vi thể 9 33 0.01 Đạt ngưỡng thận hư 8 13 0.2 BÀN LUẬN Tuổi trung bình của bệnh nhân là 12,1 ± 2,3 tuổi, tương tự với kết quả nghiên cứu của các tác giả Dương Minh Điền 12,8 tuổi(6) và Fish AJ 12,9 tuổi(7). Bệnh đa số khởi phát sau 10 tuổi, chiếm 77%. Không có trường hợp nào dưới 5 tuổi trong lô nghiên cứu của chúng tôi, điều này giống với hầu hết của các tác giả. Chỉ có tác giả Fish AJ(7) ghi nhận một trường hợp 2 tuổi và Sultan Bahabri(8) ghi nhận trẻ nhỏ nhất bị Lupus đỏ là 1,6 tuổi. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, tất các các cơ quan từ ngoại biên đến nội tạng đều có thể bị tổn thương trong Lupus đỏ. Các cơ quan bị tổn thương nhiều nhất là huyết học (70%), da niêm (51%), cơ xương khớp (33%). Tỉ lệ tổn thương thần kinh thấp nhất chiếm 6%.Triệu chứng tổn thương thận thường gặp nhất là tiểu đạm, tiểu máu, phù. Triệu chứng huyết học xảy ra ở 70% trường hợp bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, chiếm tỉ lệ cao nhất so với các cơ quan khác. Tế bào LE dương tính trong 56,1% trường hợp nghiên cứu của chúng tôi. Hầu hết các nghiên cứu gần đây(8,9,10) không thấy đề cập đến tế bào LE trong Lupus đỏ, vì các xét nghiệm kháng thể kháng nhân chuyên biệt như kháng thể kháng DNA, kháng Sm thực hiện được và có ý nghĩa hơn. Kháng thể kháng nhân dương tính trong 88,7% trường hợp nghiên cứu của chúng tôi. Xét nghiệm Coombs dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,5%, thấp hơn so với Dương Minh Điền 14%(6), Sultan Bahabri 38%(8). Hầu hết các trường hợp xét nghiệm Coombs dương tính của chúng tôi đều có thiếu máu tán huyết, tương tự như tác giả Dương Minh Điền, Fish AJ(6,7). Giảm C3, C4 máu liên quan đến độ hoạt động của bệnh, nhất là tổn thương thận(1). Giảm C3 máu trong nghiên cứu của chúng tôi là 65,3%. Tỉ lệ này tương tự như Dương Minh Điền 77,4%, Cameron JT 75%, Glidden RS 52%(6, 10, 11). Theo phân loại WHO 1982, chúng tôi nhận thấy trong các trường hợp được sinh thiết thận, sang thương nhóm IV gặp nhiều nhất 45,3%, tiếp đó là sang thương nhóm II, III, ít gặp nhất là sang thương nhóm V. Kết quả giống hầu hết các tác giả khác là nhóm IV chiếm tỉ lệ cao nhất, như tác giả Dương Minh Điền 33,3%(6) và Glidden RS 52,9%(10). Trong nghiên cứu của nhóm chúng tôi, Methylprednisolone và Cyclophosphamide là hai thuốc chính yếu trong điều trị tổn thương thận do Lupus. Trong thời gian theo dõi, chúng tôi ghi nhận biến chứng nhiễm trùng đứng hàng đầu. Ghi nhận này tương tự các nghiên cứu khác(1, 3, 10, 12, 13, 14). Nhiễm trùng trong Lupus đỏ do nhiều yếu tố gây nên bao gồm cơ địa suy giảm miễn dịch và do điều trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài. Trong lần sinh thiết đầu tiên, chúng tôi ghi nhận ở nhóm II, III độ hoạt động Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011 142 7/24, ở nhóm IV, V độ hoạt động là 12-12,5/24. Nhóm V là nhóm bệnh thận màng với dày màng đáy lan tỏa được quan sát trên nền kính hiển vi huỳnh quang và thường có độ hoạt động thấp; nếu kết quả sinh thiết thận có chỉ số hoạt động cao, bệnh nhi vẫn phải được điều trị tích cực với các loại thuốc ức chế miễn dịch(15). Cao huyết áp khác nhau giữa các nhóm sang thương giải phẫu bệnh, nhiều nhất ở nhóm III- IV (60-65%), I-II (25-30%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,02). Tiểu máu có hầu hết ở các nhóm sang thương giải phẫu bệnh, chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm sang thương giải phẫu bệnh với tiểu máu vi thể. Cần tầm soát sớm tiểu máu vi thể bằng phương pháp que nhúng nước tiểu. Nên làm que nhúng nước tiểu đối với tất cả học sinh cấp 2, 3 định kỳ hàng năm để phát hiện sớm những bất thường trong nước tiểu. Những trường hợp có bất thường khi thử que nhúng nước tiểu cần được gửi lên bệnh viện để thực hiện các xét nghiệm chuyên khoa hơn. Những trẻ nhập viện với triệu chứng tiểu máu vi thể, cao huyết áp, giảm C4 cần được điều trị đặc hiệu sớm trước khi có kết quả sinh thiết. KẾT LUẬN Bệnh được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn nặng đa số là nhóm IV (45%). Các triệu chứng thường gặp nhất ở những trẻ có tổn thương thận là tiểu máu vi thể và tiểu đạm. Triệu chứng lâm sàng cao huyết áp và cận lâm sàng giảm C4, tiểu máu vi thể thường gặp ở nhóm tổn thương nặng (III, IV, V) nhiều hơn ở nhóm nhẹ (I, II). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lehman JA, Deborah MC, Bram HB, et al. (1989): “Systemic Lupus erythematosus, in the first decade of life” J Pediatrics 83 (2), pp. 235-238. 2. Masahiko. (1997): “Japan collagen diseases” Acta Paedietrica Japonica 39, pp. 241 3. Cassidy JT. (1995): “Systemic Lupus erythematosus, Textbook of Pediatric Rheumatology” 3rd ed, W.B.Saunders, pp. 260-301. 4. Cassidy JT. (2001): “Systemic Lupus erythematosus, Juvenile dermatomyositis, Scleroderma and Vasculitis, Kelly’s Textbook of Rheumatology” 6th ed, W. B. saunders, pp. 1316-1318. 5. Tucker LB, Miller LC, Schaller JG, et al. (1996): “Rheumatic disorders, Lupus erythematosus, Immunologic disorders in infants and children”, 4th ed, W. B. Saunders, pp. 742-770. 6. Dương Minh Điền. (2003): “Đặc điểm bệnh Lupus đỏ hệ thống tại bệnh viện Nhi đồng 1 và 2”, luận văn tốt nghiệp nội trú, chuyên ngành Nhi, trường đại học Y dược TPHCM. 7. Fish AJ, Blau AB. (1977): “Systemic Lupus erythematosus within the first two decades of life”, The American Journal of medicine 62, pp.99-115. 8. Sultan B, Esam AS. (1997): “Juvenile systemic Lupus erythematosus in 60 Saudi children”, Ann Saudi Med 17(6), pp. 612-615. 9. Shahid I, Mandel RS. (1999): “Diversity in presenting manifestations of systemic Lupus erythematosus in children”, J Pediatr 135, pp. 500-505. 10. Glidden RS. (1983): “Systemic Lupus erythematosus in childhood: clinical manifestations and improved survival in fifty- five patients”, Clin Immunol Immunopathol 29(2), pp. 196-210. 11. Cameron JS. (1994): “Lupus nephritis”, Journal of the American Society of Nephrology 11(12), pp. 413-423. 12. Lehman JA, Janet AM. (1999): “Systemic Lupus erythematosus”, Pediatric nephrology, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 793-808. 13. Platt JL, Burke BA, Fish AJ, et al. (1982): “Systemic Lupus erythematosus in first two decades of life”, American Journal of Kidney Diseases 11 (1), pp. 212-221. 14. Trevisani VFM, Castro AA, Neves Neto JF, et al. (2001): “Cyclophosphamide versus methylprednisolone force treating neuropsychiatric involvement in systemic Lupus erythematosus”, The Cochrane library (2). 15. Sylvie N, Remi S, Bruno R, et al. (2006): “Prognosis of Lupus membranous nephropathy in children”, Pediatr Nephrol 21, pp. 1113-1116.