Khảo sát đặc điểm lâm sàng và nồng độ tự kháng thể Anti-CCP trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Bệnh viện Trung ương Huế Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 83 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ TỰ KHÁNG THỂ ANTI-CCP TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Phan Thị Bé Ni1, Đinh Thị Minh Hảo1, Trần Thị Anh Thư1 DOI: 10.38103/jcmhch.2019.58.13 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một trong những bệnh viêm khớp mạn tính phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 0,5-1% dân số thế giới. Trước năm 1998 xét nghiệm huyết thanh học duy nhất có thể đóng góp cho chẩn đoán là yếu tố dạng thấp (rheumatoid factor: RF). Thực tế việc chẩn đoán sớm là khá khó khăn vì những tiêu chí lâm sàng không đủ ở giai đoạn đầu của bệnh. Năm 1998 Schelleken đã báo cáo có 1 tỉ lệ cao bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có 1 kháng thể đặc hiệu có thể tương tác với 1 peptide tổng hợp có chứa acid amine citrulline, có thể phát hiện sớm trước khi các đặc điểm lâm sàng điển hình xuất hiện, ngoài ra nó còn có giá trị tiên lượng và đánh giá kết quả điều trị. Mục tiêu: Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ tự kháng thể anti-CCP trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 32 bệnh nhân tại khoa nội Thận – Cơ Xương Khớp bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 2/2019 đến tháng 10/2019. Kết quả: nữ chiếm 75%, 65,6% bệnh nhân trong độ tuổi từ 46 – 65 tuổi, thời gian mắc bệnh chủ yếu > 12 tháng chiếm 53,1%. RF dương tính ở 90,6%, có 81,2% bệnh nhân dương tính với anti – CCP. Mức độ hoạt động bệnh theo DAS28 CRP > 5,2 chiếm 53,1%. Giai đoạn tổn thương trên X-quang chủ yếu giai đoạn I chiếm 68,7%. Không thấy mối liên quan giữa nồng độ tự kháng thể anti – CCP với mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương khớp trên X-quang. Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp (VKDT), kháng thể anti-CCP ABSTRACT STUDY THE CLINICAL CHARACTERISTICS AND DETERMINE THE CONCENTRATIONS OF ANTI-CYCLIC CITRULLINATED PEPTIDE ANTIBODIES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Phan Thi Be Ni1, Dinh Thi Minh Hao1, Tran Thi Anh Thu1 Background: Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common chronic arthritis, affecting 0,5-1% of the world population. Before 1998, the only serological laboratory test that could contribute to the diagnosis was that for rheumatoid factor (RF). The fact of early diagnosis is quite difficult because clinical criteria are not sufficient in the early stages of the disease. In 1998, Schelleken reported that a high percentage of RA 1. Khoa Nội Thận- Cơ Xương Khớp, Bệnh viện TW Huế - Ngày nhận bài (Received): 10/11/2019; Ngày phản biện (Revised): 19/11/2019 - Ngày đăng bài (Accepted): 10/12/2019 - Người phản hồi (Corresponding author): Phan Thị Bé Ni - Email: hoamoclan14072004@gmail.com; ĐT: 0977 364 803 Bệnh viện Trung ương Huế 84 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và nồng độ tự kháng thể ANTI-CCP... I. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp là một trong những bệnh khớp viêm mạn tính thường gặp nhất. Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5 – 1% dân số một số nước châu Âu và khoảng 0,17 – 0,3% ở các nước châu Á. Tỷ lệ này ở miền Bắc Việt Nam theo thống kê năm 2000 là 0,28% [5]. Có thể nói viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên vì 70-80% là nữ và 60 – 70% có tuổi trên 30. Bệnh có tính chất xã hội vì sự thường có, diễn biến kéo dài và vì hậu quả dẫn đến sự tàn phế của bệnh [2]. Việc chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy khớp, làm chậm sự tiến triển bệnh và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh. Yếu tố dạng thấp RF, là dấu hiệu miễn dịch của viêm khớp dạng thấp nhưng độ đặc hiệu không cao, vì nó được tìm thấy ở 5% người khỏe mạnh và ở 10-20% những người trên 65 tuổi. RF có giá trị thấp trong giai đoạn bệnh sớm khi chưa có chẩn đoán rõ ràng. Năm 1988 Schellekens phát hiện rằng phân tử acid amin citrulline là thành phần cấu tạo chủ yếu quyết định tính kháng nguyên của một protein là thành phần cơ bản của kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti cyclic citrullinated peptide (anti – CCP antibodies), có thể được tìm thấy sớm thậm chí nhiều năm trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng [ 10]. Tự kháng thể anti – CCP không những có giá trị chẩn đoán mà còn có giá trị tiên lượng tổn thương khớp [11]. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với mong muốn khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mối liên quan giữa nồng độ tự kháng thể anti – CCP với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm 32 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tuổi từ 29 đến 74, trong đó có 8 nam và 24 nữ điều trị tại khoa Nội Thận - Cơ Xương khớp Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 02/2019 đến tháng 10/2019. 2.2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang: bệnh nhân được hỏi tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng để chẩn đoán bệnh theo tiêu chuẩn chẩn đoán ACR/EULAR 2010. Bệnh nhân được khám để xác định thời gian mắc bệnh, số khớp bị tổn thương và đánh giá hoạt tính bệnh theo DAS 28, được làm các xét nghiệm: CRP, RF, anti – CCP, VS, X-quang bàn tay 2 bên. patients had a specific antibody that could interact with a synthetic peptide which contained the amino acid citrulline, can be detected early in RA, before the typical clinical features appear. Additionally, the titer of anti-CCP can be used to predict the prognosis and treatment outcome. Objectives: To examine some clinical features, subclinical and autoantibodies of anti-CCP in patients with rheumatoid arthritis, and to evaluate the relationship between level of anti CCP with some clinical features, subclinical. Subjects and methods: Descriptive cross-sectional study conducted in 32 patients with rheumatoid arthritis treated at rheumatology department, Hue central Hospital from February 2019 to October 2019. Results: From 32 patients, 24 patients (90.6%) were female, age range from 46 to 65 years old was 65.6%, the disease duration > 12 months accounted for 53.1%. The percentage of rheumatoid factor was 90.6 % and positive results of anti – CCP is accounted for 86%. According to DAS28, 17 patients (53.1%) had high disease activity (DAS28 >5.2). Stage of lesion on X-ray mainly in stage 1 is 68.7%. There was no association between concentration of anti-CCP autoantibodies and disease activity and joint damage on X-rays. Key words: Rheumatoid arthritis (RA), anti-CCP autoantibodies Bệnh viện Trung ương Huế Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 85 2.3. Phương pháp xử lí số liệu: theo phương pháp thống kê y học qua chương trình SPSS 20.0. III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu Biểu đồ 3.1. Dặc điểm giới tính nhóm nghiên cứu Nữ giới chiếm ưu thế với 24 bệnh nhân chiếm 75%. Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi nhóm nghiên cứu Nhóm tuổi n % 25-45 6 18,8 46-65 21 65,6 >65 5 15,6 Tổng 32 100 Tuổi bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu phân bố chủ yếu ở độ tuổi từ 45-65, với tỷ lệ 65,6%. Bảng 3.2. Thời gian mắc bệnh nhóm nghiên cứu Thời gian mắc bệnh n % < 6 tháng 6 18,8 6 – 12 tháng 9 28,1 >12 tháng 17 53,1 Tổng 32 100 Thời gian mắc bệnh chủ yếu nằm trong nhóm > 12 tháng với 53,1%. 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Bảng 3.3. Chỉ số Ritchie Chỉ số Ritchie n % <9 8 25 ≥9 24 75 Tổng 32 100 Chỉ số Ritchie ≥9 điểm chiếm 75%. Bảng 3.4. Đợt tiến triển trên lâm sàng Tiến triển n % Có 24 75 Không 8 25 Tổng 32 100 Hầu hết bệnh nhân có đợt tiến triển trên lâm sàng chiếm 75% Bảng 3.5. Chỉ số DAS 28 CRP Chỉ số DAS 28 n % <2,9 3 9.4 3,2 - ≤ 5,1 12 35 >5,2 17 53.1 Tổng 32 100 Có 17 bệnh nhân có mức độ hoạt động bệnh nặng chiếm 53,1%, có 3 bệnh nhân chiếm 9,4% đạt lui bệnh với DAS 28 <2,9. Bảng 3.6. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker Giai đoạn n % Giai đoạn 1 22 68,7 Giai đoạn 2 6 18,8 Giai đoạn 3 3 9,4 Giai đoạn 4 1 3.1 Tổng 32 100 Có 22 trong số 32 bệnh nhân (chiếm 68,7%) có tổn thương khớp trên X quang giai đoạn 1. Bệnh viện Trung ương Huế 86 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và nồng độ tự kháng thể ANTI-CCP... Bảng 3.7. Xét nghiệm RF và anti-CCP Xét nghiệm RF Anti-CCP n % n % Âm tính 3 9,4 6 18.8 Dương tính 29 90,6 26 81.2 Tổng 32 100 32 100 90,6% bệnh nhân có RF dương tính, 81,2% bệnh nhân có anti – CCP dương tính. 3.3. Mối liên quan giữa anti – CCP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Bảng 3.8. Liên quan giữa anti-CCP với mức độ hoạt động bệnh Anti- CCP DAS28 51 Tổng n % n % n % <2,9 0 0 3 9,4 3 9,4 3,2 – 5,1 3 9,4 9 28,1 12 37,5 >5,1 4 12,5 13 40,6 17 53,1 Tổng 7 21,9 25 78,1 32 100 Không có mối liên quan giữa anti – CCP với mức độ hoạt động bệnh trên lâm sàng với p<0,05. Bảng 3.9. Liên quan giữa anti-CCP với tổn thương khớp trên X quang Anti – CCP X-quang 51 Tổng n % n % n % Giai đoạn 1 6 18,8 16 50 22 68,8 Giai đoạn 2 1 3,1 5 15,7 6 18,8 Giai đoạn 3 0 0 3 9,3 3 9,3 Giai đoạn 4 0 0% 1 3,1 1 3,1 Tổng 7 21,9 25 78,1 32 100 Không có mối liên quan giữa anti – CCP với mức độ tổn thương khớp trên X-quang với p < 0,05. IV. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung Viêm khớp dạng thấp có thể xem là bệnh của nữ giới trong độ tuổi trung niên [2]. Trong nghiên cứu của chúng tôi nữ giới chiếm đến 75%, 21 trong số 32 bệnh nhân trong độ tuổi từ 45-65 tuổi chiếm 65,6%. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác như nghiên cứu của Shenavar và cộng sự về Bệnh viện Trung ương Huế Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 87 tự kháng thể anti – CCP ở Iran nữ giới chiếm 76,9%. Thời gian mắc bệnh trong nhóm nghiên cứu giao động lớn, có bệnh đến ở giai đoạn sớm, có bệnh đến ở giai đoạn muộn, nhưng phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn muộn trên 12 tháng (53,1%). 4.2. Một số đặc điểm lâm sàng Hầu hết bệnh nhân trong nhóm đều đến bệnh viện trong đợt tiến triển của bệnh chiếm 75%. Về hoạt tính bệnh theo DAS28, trung bình của DAS 28 trong nghiên cứu là 5,2, thấp nhất là 2,1, cao nhất là 8,2. Hoạt tính bệnh cao có 17 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 53,1%, hoạt tính bệnh trung bình 12 trường hợp chiếm tỷ lệ 37,5%, không có bệnh nhân có hoạt tính bệnh thấp, có 3 bệnh nhân chiếm 9,4% có DAS < 2,9, những bệnh nhân này sở dĩ có hoạt tính bệnh không hoạt động là do bệnh nhân đã đạt được lui bệnh, một số vào viện dùng thuốc sinh học theo hẹn. Theo nghiên cứu của Phạm Thị Thanh Huyền tại Khoa Nội thận Cơ Xương Khớp Bệnh viện Trung ương Huế thì chỉ số DAS28 trung bình trên bệnh nhân VKDT là 6,2 thì kết quả của chúng tôi thấp hơn [4]. Theo các nghiên cứu ở nước ngoài thì chỉ số này từ 3,9-6,2 [8]. Như vậy, kết quả của chúng tôi là tương đương. 4.3. Yếu tố dạng thấp RF và anti – CCP RF và anti-CCP là hai tự kháng thể đáng chú ý nhất trong viêm khớp dạng thấp, anti-CCP có giá trị chẩn đoán tốt hơn RF do độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn. Cả RF và anti-CCP đều là các yếu tố tiên lượng kém về phá hủy khớp [13]. Trong đó anti-CCP được xem như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán sớm bệnh viêm khớp dạng thấp [9]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có RF dương tính trong 29 trường hợp chiếm tỷ lệ 90,6%. Theo nghiên cứu của Lưu Văn Ái tỷ lệ này là 81,6%[1]. Trong nghiên cứu của Qingmei Cao và cộng sự tỷ lệ dương tính với RF là 77,1% [12]. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 26 bệnh nhân có anti – CCP dương tính chiếm 81,2%. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của Lưu Văn Ái (86,8%) [11]. 4.4. Khảo sát nồng độ anti-CCP với một số đặc điểm lâm sàng và tổn thương khớp. Y văn đã ghi nhận vai trò dự đoán tổn thương bào mòn khớp của anti-CCP [10]. Theo Nguyễn Thị Ngọc Lan sự hiện diện của Anti-CCP có giá trị dự báo nguy cơ tổn thương bào mòn xương cao gấp 3,5 lần ở bệnh nhân VKDT không có sự hiện diện của tự kháng thể này [3]. Kết quả của chúng tôi cho thấy không có sự liên quan giữa nồng độ tự kháng thể anti-CCP với hoạt tính bệnh cũng như với tổn thương khớp trên X quang. Kết quả này tương tự nghiên cứu của các tác giả khác như: Nguyễn Vĩnh Ngọc và cộng sự nghiên cứu xác định mối liên quan giữa kháng thể anti-CCP 2 và một số yếu tố trong bệnh viêm khớp dạng thấp cũng cho thấy không có sự liên quan giữa sự có mặt của anti-CCP với tình trạng viêm và giai đoạn tổn thương trên x quang [6]. Theo nghiên cứa của Alexiou Ioannis bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT) có chỉ số DAS28 cao có nồng độ kháng thể anti-CCP cao hơn (75,9%) so với bệnh nhân VKDT có điểm DAS28 thấp (31,8%). Tuy nhiên, không có mối tương quan nào được tìm thấy giữa các kháng thể anti-CCP và hoạt động của bệnh. Bệnh nhân có kháng thể anti-CCP có xu hướng tổn thương khớp trên X quang nghiêm trọng hơn, so với bệnh nhân không có kháng thể anti- CCP, nhưng xu hướng này không đạt được ý nghĩa thống kê. [7] Sở dĩ có kết quả như vậy là do nghiên cứu của chúng tôi cũng như của một số tác giả trên là một nghiên cứu cắt ngang và đã không theo dõi bệnh nhân VKDT trong nhiều năm để có thể đánh giá đầy đủ tầm quan trọng của kháng thể anti-CCP trong tổn thương khớp. V. KẾT LUẬN Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ giới là 75% nam giới là 25%. Độ tuổi nhiều nhất là từ 46-65 tuổi chiếm 65,6%. Tỷ lệ bệnh nhân VKDT có RF dương tính là 90,6%. Anti-CCP dương tính là 81,2%. Phần lớn Bệnh viện Trung ương Huế 88 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 58/2019 bệnh nhân đến trong đợt tiến triển chiếm tỷ lệ 75%. Hoạt tính bệnh cao với DAS 28 > 5,2 chiếm tỷ lệ cao nhất với 53,1%. Có 3 bệnh nhân trong giai đoạn lui bệnh với DAS 28 <2,9 chiếm 9,4%. Tổn thương khớp trên X quang theo Stein Brocker hầu hết là giai đoạn 1 với 68,7%, có 1 bệnh nhân giai đoạn 4 chiếm 3,1%. Nghiên cứu cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ tự kháng thể anti-CCP với hoạt tính bệnh cũng như tổn thương khớp trên X quang. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lưu Văn Ái, Võ Tam (2014), “Khảo sát đặc điểm lâm sàng, nồng độ tự kháng thể và cytokine trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí y dược học, tập 4, số 6, 2014, tr 86-92. 2. Trần Ngọc Ân (2007), “Các bệnh viêm khớp do thấp”, Bệnh thấp khớp, Nxb Y học, tr 117 – 138. 3. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn Thị Kim Anh (2009), “Nghiên cứu giá trị tiên lượng của kháng thể Anti-CCP và RF trong chẩn đoán bệnh VKDT”, Tạp chí Nội khoa, 4, tr. 19-26. 4. Phạm Thị Thanh Huyền (2010), Bước đầu nghiên cứu kháng thể kháng cylic citrullinated peptide 2 trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp tại Huế, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Dược Huế. 5. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2009), “Viêm khớp dạng thấp”, Bệnh học nội khoa cơ xương khớp, Nxb Giáo dục Việt Nam, tr 9-34. 6. Nguyễn Vĩnh Ngọc, Nguyễn Thị Thanh Mai, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2007), “Bước đầu xác định mối liên quan giữa kháng thể anti-CCP 2 và một số yếu tố trong bệnh viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Nội Khoa 5, tr 67-70. 7. Alexiou Ioannis, Germenis Anastasios, Ziogas Athanasios, et al (2007), “Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in Greek patients with rheumatoid arthritis”, BMC Musculoskeletal Disorders, 8 (1), pp 28-33. 8. Borcher A.T, Keen C. L., Cheema G.S, Gerswin M.E (2004), “The Use of Methotrexate in Rheumatoid Arthritis”, Semin Arthritis Rheum, 34, pp 465-483. 9. CT Chou, HT Liao, CH Chen, et al (2007), “The Clinical Application of Anti-CCP in Rheumatoid Arthritis and Other Rheumatic Diseases”, Biomark Insights 2, pp165-171. 10. Farid SSh, Azizi G., Mirshafiey A. (2013), “Anti-citrullinated protein antibodies and their clinical utility in rheumatoid arthritis”, Int J Rheum Dis, 16 (4), pp. 379-386. 11. Kim H. H., Kim J., Park S. H., et al (2010), “Correlation of anti-cyclic citrullinated antibody with hand joint erosion score in rheumatoid arthritis patients”, Korean JIntern Med, 25 (2), pp. 201-6. 12. Qingmei CAO, Yanfeng WANG, Yuanyuan JING (2015), “Clinical Significance of Combined Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid Factor Assays in Rheumatoid Arthritis Diagnosis”, Rheumatology, volume 30, issue 2. 13. Y.W.Song and E.H.Kang (2010), “Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies” QJM, 103(3), PP 139-146. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và nồng độ tự kháng thể ANTI-CCP...