Khảo sát mối tương quan giữa các đặc điểm lâm sàng và nồng độ Alpha-Fetoprotein trong 73 trường hợp Carcinôm tế bào gan

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 118 KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ ALPHA-FETOPROTEIN TRONG 73 TRƯỜNG HỢP CARCINÔM TẾ BÀO GAN Trần Minh Thông*, Lê Ngọc Hùng**, Đoàn Trọng Nghĩa*** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và nồng độ AFP trong máu của 73 người bệnh được chẩn đoán carcinôm tế bào gan tại bệnh viện Chợ Rẫy, từ tháng 12/2009 đến tháng 5/2010. Đối tượng và phương pháp: 73 người bệnh carcinôm tế bào gan được khảo sát các đặc điểm về lâm sàng. Nồng độ AFP trong máu được xác định bằng phương pháp ELISA vào thời điểm chẩn đoán. AFP<20ng/ml được xem là bình thường và AFP≥400ng/ml gợi ý nhiều đến chẩn đoán carcinôm tế bào gan. Kết quả: Đau bụng ¼ trên phải, chán ăn và gan to là các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất. 46/73 trường hợp (63,0%) có nồng độ AFP>20ng/ml, trong đó 26 trường hợp (35,6%) có nồng độ AFP>400ng/ml. AFP thường tăng cao ở những người bệnh trẻ tuổi (<50 tuổi,p=0,009), gan to (p=0,031) và vàng da (p=0,006). Kết luận: Từ những kết quả trên, chúng tôi nhận thấy AFP là một xét nghiệm không đủ độ nhạy để sàng lọc cũng như chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan. Mặc dù AFP tăng cao trên những người bệnh có yếu tố nguy cơ là một gợi ý chẩn đoán carcinôm tế bào gan, nhưng AFP không tăng cũng không thể loại trừ carcinôm tế bào gan. AFP có thể dùng như một yếu tố tiên lượng ở những người bệnh carcinôm tế bào gan. Từ khóa: Carcinôm tế bào gan, Alpha-fetoprotein (AFP), gan to, vàng da. ABSTRACT STUDY CLINICAL FEATURES AND SERUM ALPHA-FETOPROTEIN OF 73 HEPATOCELLULAR CARCINOMAS Tran Minh Thong, Le Ngoc Hung, Đoan Trong Nghia * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 118 - 123 Objective: To evaluate the correlation between clinical features and concentration of alpha-fetoprotein in serum of 73 hepatocellular carcinomas which were diagnosed at Cho Ray hospital from December 2009 to May 2010. Methods and materials: Seventy three consecutive hepatocellular carcinoma cases were diagnosed at the Cho Ray Hospital between 12/2009 and 5/2010 with clinical and histopathological data. AFP concentrations in serum of patients were analyzed ELISA method at the time of diagnosis. AFP levels below 20ng/ml were classified as normal and those above 400ng/ml were arbitrarily taken to be diagnostic of HCC. Results: Right upper quadrant pain, dyspepsia and hepatomegaly are predominant symptoms. Serum AFP levels were elevated (≥20ng/ml) in 46/73 (63.0%) of the cases, 26 of whom had levels greater than 400ng/ml, which is highly suggestive of HCC. Younger age (< 50 years p = 0.009), hepatomegaly (p = 0.031) and jaundice (p = 0.006) were significant associates of high AFP. Conclusion: These results show that serum AFP, by itself, is a relatively insensitive diagnostic test for * Khoa Giải phẫu bệnh, BVCR, ** Khoa Sinh hóa, BVCR, *** Khoa Giải phẫu bệnh, BV FV Tác giả liên lạc: BSCK2 Trần Minh Thông ĐT: 0918202941 Email: tranmthong2003@ yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 119 HCC. Although elevated levels in high risk patients provide a specific clue, a negative result does not exclude the HCC. AFP is a factor to prognosis in HCC. Key words: Hepatocellular carcinoma (HCC), Alpha-fetoprotein (AFP), hepatomegaly, jaundice. ĐẶT VẤN ĐỀ Ở Việt Nam, ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư với khoảng 70.651 nguời tử vong (2002)(12). Trong 10 loại ung thư có xuất độ cao nhất ở Việt Nam, carcinôm tế bào gan đứng hàng thứ 3 ở giới nam và hàng thứ 7 ở giới nữ(12). Nếu carcinôm tế bào gan không được điều trị thì bệnh diễn tiến rất nhanh. Phần lớn người bệnh chết trong vòng 6 tháng kể từ khi được chẩn đoán. Do đó việc chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan có vai trò rất quan trọng trong việc điều trị cũng như cải thiện chất lượng sống của người bệnh. Trong các xét nghiệm giúp chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan thì xét nghiệm định luợng alpha-fetoprotein (AFP) trong máu ngày nay gần như là 1 xét nghiệm được thực hiện thường qui ở tất cả các người bệnh theo dõi carcinôm tế bào gan. Nhưng giá trị thật sự của xét nghiệm này trong sàng lọc cũng như trong chẩn đoán carcinôm tế bào gan còn đang bàn cãi. Giả định tỉ lệ tương hợp giữa việc định lượng AFP trong máu và kết quả giải phẫu bệnh cao thì có thể dùng xét nghiệm AFP như là một xét nghiệm chẩn đoán xác định, ngược lại thì chỉ có thể xem đây là xét nghiệm sàng lọc. Nhằm góp phần vào việc xác định cụ thể hơn vai trò của AFP trong chẩn đoán và theo dõi carcinôm tế bào gan, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với các mục tiêu sau: Khảo sát các đặc điểm dịch tễ của carcinôm tế bào gan. Khảo sát các đặc điểm lâm sàng của carcinôm tế bào gan. Khảo sát các mối liên quan giữa dịch tễ và đặc điểm lâm sàng với AFP. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu và cắt ngang mô tả, với các biến độc lập là đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, các đặc điểm của u về số lượng, vị trí, và đường kính. Biến phụ thuộc là nồng độ AFP trong máu. Đối tượng nghiên cứu Các người bệnh carcinôm tế bào gan nhập vào điều trị tại khoa U gan bệnh viện Chợ Rẫy từ 12/2009 – 5/2010. Tiêu chuẩn chọn lựa - Người bệnh điều trị tại khoa U gan có hồ sơ bệnh án đầy đủ, không phân biệt giới, tuổi và nghề nghiệp. - Có kết quả giải phẫu bệnh là carcinôm tế bào gan được chẩn đoán tại khoa Giải phẫu bệnh bệnh viện Chợ Rẫy và có xét nghiệm AFP. Tiêu chuẩn loại trừ Tất cả các trường hợp không thỏa tiêu chí chọn mẫu. Phương pháp nghiên cứu Các biến nghiên cứu Các dữ liệu từ lâm sàng: Tuổi (năm), giới (nam và nữ), triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể. Các dữ liệu từ hồ sơ bệnh án: nồng độ AFP trong máu, các dữ liệu từ CT bụng và siêu âm: vị trí, số lượng và đường kính của u. Cỡ mẫu Chọn mẫu toàn bộ các trường hợp carcinôm tế bào gan phù hợp tiêu chí chọn mẫu Phương pháp xử lý số liệu Các số liệu thu thập được sẽ được xử lý trên phần mềm STATA 10. Giá trị p<0,05 là có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Về tuổi Tuổi trung bình là 52,9 (26-73), trong đó tuổi trung bình của các người bệnh nam là 52,2 (26- 73) và người bệnh nữ là 56,2 (40-71). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 120 Về giới 73 người bệnh bao gồm 60 giới nam (82,19%) và 13 giới nữ (17,81%). Các triệu chứng lâm sàng Hình 1: Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp Kết quả: Các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau hạ sườn (P), chán ăn và gan to. Nồng độ AFP trong máu Bảng 1: Tỉ lệ các khoảng nồng độ AFP trong máu AFP (ng/ml) N Tỉ lệ <20 27 37,0% 20-399 20 27,4% ≥400 26 35,6% Mối tương quan giữa đường kính u và triệu chứng lâm sàng: Bảng 2: Liên quan giữa đường kính u và triệu chứng lâm sàng: Đường kính trung bình <50 mm ≥50 mm Không có TCLS 17 (51,5%) 10 (25%) Có TCLS 16 (48,5%) 30 (75%) Tổng 33 (100%) 40 (100%) Với χ2 = 5,4546 ; p = 0,020 Kết quả: Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,020) về triệu chứng lâm sàng trong 2 nhóm u lớn và u nhỏ. Bảng 3: Đường kính u trung bình của 2 nhóm có và không có triệu chứng đau bụng ¼ trên phải Trung bình (mm) Độ lệch chuẩn (mm) Nhỏ nhất (mm) Lớn nhất (mm) Không 52,6 27,6 15 120 Có 72,0 37,8 12 170 Với t = 2,5177 ; df = 71 ; p = 0,0141 Kết quả: Đường kính u trung bình ở nhóm có triệu chứng đau bụng ¼ trên phải lớn hơn so với nhóm còn lại (p = 0,0141). Mối tương quan giữa tuổi và AFP Bảng 4: Liên quan giữa tuổi và AFP AFP (ng/ml) <50 tuổi ≥50 tuổi <400 11 (46,0%) 36 (75%) ≥400 14 (54,0%) 12 (25%) Tổng 25 (100%) 48 (100%) Với χ2 = 6,8890 ; p = 0,009 Kết quả: Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,009) về tuổi trong nhóm tăng và không tăng AFP. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 121 Mối tương quan giữa triệu chứng lâm sàng và AFP Bảng 5: Liên quan giữa từng triệu chứng lâm sàng và AFP AFP (ng/ml) Đau bụng ¼ trên phải Sụt cân Mệt mỏi Chán ăn Gan to Báng bụng Vàng da <400 22(61,1%) 1(100%) 0(0%) 8(53,3%) 5(42,9%) 0 (0%) 0 (0%) ≥400 14(38,9%) 0 (0%) 2(100%) 7(46,7%) 8(57,1%) 2(100%) 4(100%) Tổng 36 (100%) 1(100%) 2(100%) 15(100%) 13(100%) 2(100%) 4(100%) P 0,565 0,454 0,054 0,316 0,031 0,054 0,006 Kết quả: Có sự tương quan giữa AFP tăng cao và các triệu chứng gan to (p=0,031) và vàng da (p = 0,006). BÀN LUẬN Dịch tễ học lâm sàng: Về tuổi Tuổi trung bình 52,9 ± 11,69 và độ tuổi thường gặp nhất là 50-60 tuổi với tỉ lệ là 35,62%. Kết quả này tương tự như các tài liệu và nghiên cứu gần đây(7,8,12). Trước đây Việt Nam nằm trong vùng nội dịch của viêm gan siêu vi B và ở những vùng này đường lây nhiễm chủ yếu từ mẹ truyền sang con lúc sinh nên tuổi bị carcinôm tế bào gan nhỏ hơn (36-40 tuổi) phù hợp với lứa tuổi thường bị viêm gan siêu vi B (15-40 tuổi)(6), riêng Việt Nam độ tuổi trung bình của carcinôm tế bào gan trước đây là 45 tuổi(8). Nhưng hiện nay độ tuổi trung bình của carcinôm tế bào gan ở Việt Nam đã tăng và tương tự như ở các nước có tỷ lệ nhiễm viêm gan siêu vi B thấp như châu Âu và Bắc Mỹ (50- 60 tuổi)(8). Điều này có thể được giải thích do việc khuyến khích tiêm chủng viêm gan siêu vi B ở nước ta. Về giới Tỉ lệ nam/nữ: 4,5/1 cũng tương tự như các tài liệu và nghiên cứu khác(7,8,12). Carcinôm tế bào gan liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ, trong đó 2 yếu tố quan trọng nhất ở Việt Nam là nhiễm HBV và xơ gan do rượu. Giới nam có tỉ lệ nhiễm HBV cao hơn so với giới nữ (10% so với 6%)(6) và giới nam cũng có khuynh hướng uống rượu nhiều hơn so với giới nữ, do đó tỉ lệ carcinôm tế bào gan ở nam thường cao hơn ở nữ. Triệu chứng lâm sàng Qua bảng 2, chúng tôi nhận thấy khi các khối u còn nhỏ (<50mm) thì có đến 51,5% các trường hợp sẽ không có bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào. Ngược lại khi đường kính của khối u ≥50mm thì 75% các trường hợp có triệu chứng biểu hiện trên lâm sàng. Do đó, đối với các người bệnh có nguy cơ cao thì cần phải tầm soát và phát hiện sớm carcinôm tế bào gan bằng các xét nghiệm cận lâm sàng và hình ảnh học, không nên chờ đến khi có biểu hiện lâm sàng vì khi đó khối u thường đã lớn và sẽ ảnh hưởng xấu đến tiên lượng của người bệnh. Trong 73 người bệnh được khảo sát, các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là: đau bụng ¼ trên phải (49,3%), chán ăn (20,6%) và gan to (17,8%). Trong đó 2 triệu chứng đau bụng ¼ trên phải và chán ăn có tỉ lệ gần bằng các tỉ lệ được ghi nhận trong y văn(2,10). Nhưng triệu chứng gan to thì có tỉ lệ thấp hơn nhiều so với ghi nhận trong y văn. Điều này có thể được giải thích là do cả 73 người bệnh trong lô nghiên cứu đều được điều trị bằng phẫu thuật nghĩa là người bệnh phải được chẩn đoán ở giai đoạn sớm nên các triệu chứng mơ hồ ở giai đoạn đầu như đau bụng ¼ trên phải, chán ăn sẽ thường gặp hơn so với các triệu chứng ở giai đoạn muộn như gan to, báng bụng. Qua đây, chúng tôi nhận thấy triệu chứng trung thành nhất trong carcinôm tế bào gan dù ở bất kỳ giai đoạn nào đó là đau bụng ¼ trên phải. Bảng 3, cho thấy khi khối u càng lớn thì càng có nhiều trường hợp có biểu hiện đau hạ sườn (P). Nguyên nhân là khi khối u càng lớn sẽ làm càng căng vỏ bao gây ra triệu chứng đau trên lâm sàng(10). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 122 Độ nhạy của AFP trong chẩn đoán carcinôm tế bào gan Nếu chọn ngưỡng AFP (+) là ≥ 20ng/ml thì xét nghiệm có độ nhạy là 63,0%, kết quả tương tự với các nghiên cứu khác(1,4,9,11). Tuy nhiên, nồng độ AFP trong máu <400ng/ml thường gặp trong các bệnh gan khác hơn là carcinôm tế bào gan(5,3). Trong 73 trường hợp carcinôm tế bào gan nói trên thì số trường hợp có AFP tăng cao (AFP ≥ 400ng/ml) chỉ chiếm 35,6%. Trong khi đó, có 37,0% người bệnh có AFP trong giới hạn bình thường (<20ng/ml) và 27,4% người bệnh có nồng độ AFP từ 20-399ng/ml, là ngưỡng AFP thường gặp trong các bệnh lý lành tính hoặc ung thư di căn gan. Qua đây, chúng tôi nhận thấy xét nghiệm AFP đơn độc nói chung không phải là 1 xét nghiệm đáng tin cậy trong việc sàng lọc cũng như chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan. Để tăng giá trị chẩn đoán của AFP thì phải kết hợp với các xét nghiệm khác, đặc biệt là các xét nghiệm về hình ảnh học hoặc theo dõi động học của AFP theo thời gian ở những người bệnh có nguy cơ cao như các người bệnh viêm gan siêu vi B. Nếu nồng độ AFP trong máu tăng với tốc độ ≥7ng/ml/tháng kết hợp với khối u được xác định bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh sẽ có độ nhạy và độ đặc hiệu là 71,4% và 100%; còn PPV và NPV lần lượt là 98,8% và 96,92% với tỉ lệ mắc bệnh là 10%, là 97,45 và 98,52% với tỉ lệ mắc bệnh là 5%(1). Các yếu tố ảnh hưởng đến AFP trong carcinôm tế bào gan Tuổi Tỉ lệ AFP tăng cao trong nhóm người bệnh < 50 tuổi là 54%, tỉ lệ này trong nhóm người bệnh ≥ 50 tuổi là 25%. Kết quả này phù hợp với 2 nghiên cứu được tiến hành ở Đài Loan(4,9). Qua đó, ta thấy độ nhạy của AFP ở những người bệnh < 50 tuổi cao hơn gầp 2 lần so với người bệnh ≥ 50 tuổi. Nhưng độ tuổi thường gặp nhất ở người bệnh carcinôm tế bào gan là 50-60 tuổi như phần 4.1 đã nói. Trong 73 người bệnh đã khảo sát thì các người bệnh < 50 tuổi chỉ chiếm khoảng 34,25%. Điều này cho thấy vai trò của AFP trong sàng lọc carcinôm tế bào gan là thấp. Triệu chứng lâm sàng Qua bảng 5, chúng tôi nhận thấy AFP tăng cao có liên quan đến 2 triệu chứng gan to và vàng da. Những triệu chứng này thường gặp trong giai đoạn muộn của carcinôm tế bào gan. Đặc biệt là triệu chứng vàng da thường xuất hiện khi chức năng gan đã giảm ở giai đoạn mất bù do tình trạng xơ gan đi kèm hoặc khi khối u lớn xâm lấn vào đường mật, và những người bệnh này có tiên lượng rất xấu, nếu không được điều trị 90% người bệnh sẽ tử vong trong vòng 10 tuần sau khi xuất hiện những triệu chứng đầu tiên(2). Qua đó, ta thấy AFP thường chỉ tăng cao trong những giai đoạn khá muộn nên xét nghiệm có vai trò trong việc tiên lượng hơn là chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan. KẾT LUẬN Về đặc điểm dịch tễ carcinôm tế bào gan -Tuổi trung bình là 53 tuổi, độ tuổi thường gặp nhất là 50-60 tuổi với tỉ lệ 35,62%. -Nam/Nữ: 4,5/1. Về đặc điểm triệu chứng lâm sàng carcinôm tế bào gan - Triệu chứng lâm sàng thường gặp ở các khối u lớn hơn là các khối u nhỏ. - Các triệu chứng thường gặp nhất là: đau hạ sườn phải (49,3%),chán ăn (20,6%) và gan to (17,8%). - Trong các triệu chứng trên thì đau hạ sườn (P) là có mối liên quan với kích thước khối u: khi khối u càng lớn thì tỉ lệ người bệnh có biểu hiện đau trên lâm sàng càng cao. Về độ nhạy và các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ AFP trong carcinôm tế bào gan - AFP đơn độc không phải là một xét nghiệm có đủ độ nhạy để sàng lọc cũng như chẩn đoán sớm carcinôm tế bào gan do độ nhạy chỉ là 63,0% với ngưỡng ≥20ng/ml và chỉ còn 35,6 % Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 123 với ngưỡng ≥400 ng/ml. Mặt khác, do AFP tăng cao thường chỉ gặp ở những người bệnh <50 tuổi (p=0,009). - AFP có giá trị trong việc tiên lượng carcinôm tế bào gan vì AFP thường tăng cao trong giai đoạn muộn. Trong bản phân loại CLIP, các tác giả ở châu Âu cũng đã ghi nhận AFP≥400ng/ml là một yếu tố tiên lượng xấu trong carcinôm tế bào gan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arrieta O, Cacho B, Morales-Espinosa D, Ruelas-Villavicencio A, Flores-Estrada D, and Hernández-Pedro N. (2007). The progressive elevation of alpha fetoprotein for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis, from 2. Bùi Hữu Hoàng. (2009). Ung thư gan nguyên phát. Trong: Đặng Vạn Phước, Châu Ngọc Hoa (Eds.), Bệnh học nội khoa, tr. 187-201. Y học, Hồ Chí Minh. 3. Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH (1989), "Elevations in serum alphafetoprotein levels in patients with chronic hepatitis B". Cancer 64(10), pp. 2117-2120. 4. Ding-Shinn C, Juei-Low S, (1977), "Serum alphafetoprotein in hepatocellular carcinoma". Cancer, 40(2), pp. 779-783. 5. Eleftheriou N, Heathcote J, Thomas C, Sherlock S (1977), "Serum alpha-fetoprotein levels in patients with acute and chronic liver disease". J Clin Pathol, 30, pp. 704-708. 6. Nguyễn Hữu Chí. (2008). Viêm gan siêu vi cấp. Trong: Nguyễn Trần Chính (Ed.), Bệnh truyền nhiễm, pp. 326-345. Y học, Hồ Chí Minh. 7. Nguyễn Như Nghĩa, Đặng Vạn Phước (2004), "Khảo sát đặc điểm khối u trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát bằng chụp cắt lớp điện toán xoắn ốc". 8. Nguyễn Văn Thông. (2007). Ung thư gan. Trong: Nguyễn Đình Hối, Nguyễn Mậu Anh (Eds.), Bệnh học ngoại khoa tiêu hóa, tr. 213-226. Y học, Hồ Chí Minh. 9. Peng SY, Chen WJ, Lai PL, Jeng YM, Sheu JC, Hsu HC (2004), "High alpha-fetoprotein level correlates with high stage, early recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma: significance of hepatitis virus infection, age, p53 and beta- catenin mutations." Int. J. Cancer, 112, pp. 44-50. 10. Ribero D, Morris-Stiff G, and Vauthey JN. (2008). Presentation and Diagnosis. Trong: W. Y. Lau (Ed.), Hepatocellular carcinoma, pp. 143-157. World Scientific, Singapore. 11. Văn Tần, Hoàng Danh Tấn. (1998). Đặc điểm ung thư gan nguyên phát tại miền nam Việt Nam. 12. WHO. (2002). The Impact of Cancer In VietNam - Data Tables. 13. Yap SF, Path MRC, Peh SC (1991), "Alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: A serological and histochemical study in Malaysian patients ". The Malaysian Journal of PATHOLOGY, 13(2), pp. 115-118.