Khảo sát một số rối loạn chức năng đông máu ở các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

TẠP CHÍ KHOA HỌC, Đại học Huế, Số 15, 2003 KHẢO SÁT MỘT SỐ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG ĐÔNG MÁU Ở CÁC BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Hà Thị Minh Thi, Trần Văn Khoa Trưòng Đại học Y khoa, Đại học Huế I. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus Ban đỏ hệ thống LPBĐHT là một bệnh lý gây thương tổn ở rất nhiều cơ quan. Bệnh đặc trưng bởi các bất thường về miễn dịch thể dịch cũng như miễn dịch qua trung gian tế bào. Sự hiện của các phức hợp miễn dịch lưu hành giải thích sự đa dạng của các thương tổn ở da, khớp, tim mạch, hô hấp, thận và đặc biệt là các bất thường về máu. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã mô tả một số rối loạn về chức năng đông máu - cầm máu trong LPBĐHT. Phần lớn tác giả đều nhận thấy thương tổn cổ điển và thường gặp nhất là sự giảm về số lượng và chất lượng dòng tiểu cầu. Một số nghiên cứu gần đây đã thông báo các trường hợp LPBĐHT có giảm thời gian prothrombin, đặc biệt ở những bệnh nhân có các chất kháng đông lupus lưu hành (lupus anticoagulant) [3]. Ngoài các rối loạn tiểu cầu và tỷ prothrombin, hai nghiên cứu gần đây của Viallard (Pháp) [11] và Itoh (Nhật Bản) [6] đã thông báo một số trường hợp bệnh lý Von Willebrand ở các bệnh nhân LPBĐ hệ thống Đặc biệt, Jackson và cộng sự trong một nghiên cứu ở Malaysia đã mô tả một bệnh nhân LPBĐHT không có triệu chứng lâm sàng nhưng có kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng DNA trong huyết thanh, nhập viện vì chảy máu lợi răng sau sinh [7]. Như vậy, bên cạnh các biểu hiện lâm sàng thường được nghiên cứu, các rối loạn sinh học về chức năng cầm máu - đông máu cũng bước đầu được lưu ý do ý nghĩa tiên lượng và điều trị đặc biệt của chúng. Tuy nhiên, các biến đổi này chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm mục tiêu Khảo sát một số biến đổi về chức năng đông máu ở các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Đánh giá sơ bộ mối liên quan giữa các biến đổi sinh học và các biểu hiện lâm sàng. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng: 20 bệnh nhân được chẩn đoán là LPBĐHT, gồm các bệnh nhân nhập viện ở các khoa Nội, khoa Da liễu BVTƯ Huế và một số bệnh nhân ngoại trú từ 12/1999 - 10/2001. Tiêu chuẩn chọn bệnh: [1] Sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp học Hoa Kỳ (ARA) có cải biên năm 1982. Gồm có 11 tiêu chuẩn: - Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt - Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân - Da nhạy cảm với ánh sáng - Loét miệng - Viêm đa khớp - Viêm màng tim hoặc phổi - Tổn thương thận (protein niệu trên 500 mg/24h, hoặc nước tiểu có hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, hoặc có hội chứng thận hư) - Tổn thương thần kinh, tâm thần (không do các nguyên nhân khác) - Rối loạn về máu: Thiếu máu huyết tán (tăng hồng cầu lưới) Giảm bạch cầu dưới 4000/mm3, làm 2 lần Giảm tiểu cầu dưới 100.000/mm3 làm 2 lần - Rối loạn miễn dịch: Tế bào LE hoặc kháng thể kháng DNA hoặc kháng thể kháng Sm hoặc phản ứng huyết thanh giang mai (+) giả Kháng thể kháng nhân (+): phương pháp miễn dịch huỳnh quang. Chẩn đoán xác định khi có từ 4 tiêu chuẩn trở lên. Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng và điều kiện xét nghiệm ở nước ta, một số trường hợp chúng tôi phải sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán là có 5 yếu tố sau: (theo Trần Ngọc Ân) - Sốt dai dẳng kéo dài không có nguyên nhân - Viêm nhiều khớp - Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt - Nước tiểu có protein - Tốc độ lắng máu cao Tiêu chuẩn loại trừ: Đang dùng chống đông, chống ngưng tập tiểu cầu. Có bệnh lý về máu đã biết hoặc bệnh lý gan mật khác. 2.2. Phương pháp nghiên cứu: Thăm khám lâm sàng, phát hiện các dấu chứng chảy máu trong tiền sử hoặc hiện tại (chảy máu da, niêm mạc, rong kinh, xuất huyết tiêu hóa...) Khảo sát chức năng đông máu toàn bộ , thực hiện tại Trung tâm Huyết học và Truyền máu, BVTW Huế, bao gồm: thời gian máu chảy, thời gian máu đông, tiểu cầu, thời gian Quick, tỷ prothrombin, thời gian Cephalin - Kaolin, thời gian Howell, thời gian tiêu sợi huyết, định lượng Fibrinogen... + Xử lý kết quả nghiên cứu bằng phương pháp thống kê y học, sử dụng chương trình Epitable trong phần mềm Epi-Info 6.0. Khoảng tin cậy được chọn là CI = 95%. III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 3.1. Tình hình bệnh nhân: Bảng 1 : Phân bố theo giới Giới Số bệnh nhân Tỷ lệ Nữ 17 85% Nam 3 15% Bảng 2 : Phân bố theo tuổi Tuổi Dưới 20 20-40 Trên 40 Số bệnh nhân 6 12 2 Tỷ lệ 30% 60% 10% Hai bệnh nhân trên 40 tuổi đều là nam giới Bảng 3: Các triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ Sốt 17 85% Đau khớp 16 80% Ban cánh bướm ở mặt 20 100% Ban dạng đĩa ở thân 18 90% Rụng tóc 14 70% Hạch 4 20% Tràn dịch màng phổi 3 15% Sẩy thai (đối với nữ) 0/17 0% Bảng 4 : Các triệu chứng cận lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ Tốc độ lắng máu tăng 20 100% Protein niệu (+) 11 55% Hồng cầu niệu (+) 10 50% Trụ hạt (+) 6 30% Tế bào LE (+) 4 20% Giảm hồng cầu 7 35% Giảm bạch cầu 4 20% 3.2. Các biểu hiện về chức năng đông máu: Bảng 5: Các xét nghiệm về chức năng đông máu Xét nghiệm n Tỷ lệ 95%CI Giảm tiểu cầu < 100.000/mm3 3 15% 4,.0-38,9 Giảm chức năng ngưng tập tiểu cầu 1 5% 0,3-26,9 Thời gian máu chảy kéo dài 3 15% 4,.0-38,9 Thời gian máu đông kéo dài 1 5% 0,3-26,9 Thời gian co cục máu kéo dài 0 0% Thời gian Quick kéo dài (trên chứng 2 giây) 3 15% 4,.0-38,9 Tỷ prothrombin giảm ( < 60%) 3 15% 4,.0-38,9 Thời gian Howell kéo dài 0 0% Thời gian cephalin-kaolin kéo dài (trên chứng 10 giây) 6 30% 12,8-54,3 Fibrinogen giảm 0 0% Von-kaulla 0 0% * Không có bệnh nhân nào có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng. Trong nghiên cứu này có 2 bệnh nhân tử vong và cả 2 trường hợp đều có các rối loạn đông máu. IV. BÀN LUẬN Nhìn chung, 20 bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu của chúng tôi có sự phân bố về tuổi, giới khá phù hợp với y văn (nữ giới chiếm 85%, đa số thuộc độ tuổi 20-40). Hầu hết các bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng kinh điển. Tất cả đều có ban dạng bướm ở mặt (trong đó 90% kèm ban dạng đĩa ở thân), các biểu hiện khác như sốt, đau khớp và rụng tóc chiếm tỷ lệ rất cao. Về triệu chứng cận lâm sàng (ngoài rối loạn chức năng đông máu), 100% có tốc độ lắng máu tăng. Các dấu hiệu protein niệu (+) và hồng cầu niệu (+) cũng được tìm thấy trong khoảng một nửa số bệnh nhân. Những rối loạn của các xét nghiệm cầm máu đông máu ở các bệnh nhân LPBĐHT được nghiên cứu là giảm tiểu cầu, thời gian máu chảy, thời gian máu đông, thời gian Quick, tỷ prothrombin và thời gian Cephalin-Kaolin. Trong đó gặp nhiều nhất là kéo dài thời gian Cephalin-Kaolin (chiếm 30%, 95%CI: 12,8-54,3%). Ngoài ra, kéo dài thời gian Quick cũng chiếm 15% trường hợp (95%CI: 4,0-38,9%). Tuy nhiên, không có trường hợp nào biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng. Theo nhiều tác giả như DA. Triplett, DD Zerbino, mặc dù có sự tăng đáng kể của thời gian Quick (thời gian Prothrombin), thời gian Cephalin-Kaolin (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá) ở bệnh nhân LPBĐHT nhưng hầu như không có dấu hiệu xuất huyết [10] [13]. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu đề cập đến các chất kháng đông Lupus lưu hành là một thành viên nổi bật nhất thuộc họ kháng thể kháng phospholipid. Theo DA. Triplett, nó có thể được phát hiện bằng các xét nghiệm về chức năng đông máu phụ thuộc phospholipid như thời gian Cephalin-Kaolin, thời gian đông máu Kaolin hoặc test Russell [10]. Trong đó, xét nghiệm thời gian Cephalin-Kaolin thường được sử dụng nhất do tính thuận tiện và phổ biến của nó. Theo Nguyễn Ngọc Minh, người ta có thể làm tăng tính nhạy cảm của xét nghiệm này bằng cách đun huyết tương ở 56oC và hấp phụ bằng Al(OH)3, ngoài ra cũng có thể sử dụng thời gian Prothrombin với thromboplastin pha loãng để tăng nhạy [2]. Nhiều nghiên cứu cho thấy, tuy những bệnh nhân LPBĐHT có chất kháng đông lupus lưu hành nhưng họ thường không có triệu chứng xuất huyết, trừ một số trường hợp có phối hợp giảm prothrombin hoặc các yếu tố đông máu khác [5] [10] [12]. Theo Boxer, các chất kháng đông lupus này tác động bằng cách ngăn chặn sự hoạt hóa prothrombin bởi phức hợp hoạt hóa gồm các yếu tố Xa, V và phospholipid mà không ảnh hưởng đến bất kỳ một yếu tố đông máu nào khác [4]. Tuy nhiên, DA. Triplett và DD. Zerbino cho rằng những bệnh nhân có chất kháng đông lupus lưu hành này có nhiều nguy cơ bị các bệnh lý về huyết khối hoặc sẩy thai [10] [13]. Vì thế những xét nghiệm phát hiện nói trên là không thể thiếu được đối với những bệnh nhân LPBĐHT. Trong điều kiện nước ta, xét nghiệm thời gian Cephalin-Kaolin trở nên đặc biệt quan trọng. Việc xét nghiệm chức năng đông máu thường quy cho bệnh nhân LPBĐHT mà đặc biệt là đo thời gian Cephalin - Kaolin là một cơ sở để chẩn đoán và tiên lượng cho các bệnh nhân này về các nguy cơ bệnh lý huyết khối và sẩy thai. Về xét nghiệm tiểu cầu, có 15% trường hợp (95%CI : 4,0-38,9%) giảm dưới 100.000/mm3 và các bệnh nhân này đều có thời gian máu chảy kéo dài (trên 6 phút). Bên cạnh sự rối loạn về số lượng thì chức năng của tiểu cầu cũng bị ảnh hưởng ở 1 bệnh nhân (5%, 95%CI : 0,3-26,9%). Tuy nhiên, sự giảm số lượng và chất lượng tiểu cầu trong nghiên cứu chúng tôi chưa đến mức độ nặng để có thể gây ra các biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng. Lee và nhiều tác giả cho rằng nguyên nhân của rối loạn này là do các kháng thể kháng tiểu cầu, được tìm thấy trong hầu hết các bệnh nhân LPBĐHT [9]. Kutti và cộng sự đã nghiên cứu một kỹ thuật gây thương tổn miễn dịch (immunoinjury) yếu tố 3 tiểu cầu (PF3) để phát hiện các kháng thể kháng tiểu cầu nà [8]. Sự xuất hiện các xét nghiệm chức năng đông máu bị rối loạn ở cả 2 bệnh nhân tử vong cũng là một vấn đề cần quan tâm. Điều này gợi ý rối loạn chức năng đông máu có thể là một trong những yếu tố tiên lượng nặng. Tuy nhiên, không có sự tương xứng giữa các biến đổi sinh học của chức năng đông máu với các biểu hiện trên lâm sàng. Điều này có thể giải thích do sự rối loạn sinh học này chưa ở mức độ nặng, nhưng mặc khác nó cũng cho thấy tầm quan trọng của việc khảo sát một cách hệ thống chức năng đông máu ở các bệnh nhân LPBĐHT ngay cả khi không có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng, để có thể điều chỉnh sớm, ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm. V. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu rối loạn chức năng đông máu trên 20 bệnh nhân Lupus ban đỏ từ tháng 12/1999 đến tháng 10/2001, chúng tôi rút ra kết luận như sau: Các rối loạn chức năng cầm máu, đông máu quan trọng là kéo dài thời gian Cephalin-Kaolin (30%; 95%CI: 12,8-54,3%), kéo dài thời gian Quick (15%; 4,0-38,9%) và giảm tiểu cầu (15%, 95%CI: 4,0-38,9%). Tuy nhiên, không có trường hợp nào biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng. Cần kiểm tra chức năng đông máu một cách hệ thống ở các bệnh nhân LPBĐHT (đặc biệt là thời gian Cephalin-Kaolin), ngay cả khi chưa có biểu hiện lâm sàng để có thể điều chỉnh kịp thời các rối loạn này, dự phòng các biến chứng xuất huyết nặng trên lâm sàng. TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Ngọc Ân. Các bệnh tạo keo. Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, NXB Y học (1992). Nguyễn Ngọc Minh, Nguyễn Đình Ái. Cầm máu - đông máu, kỹ thuật và ứng dụng trong chẩn đoán lâm sàng. NXB Y học (1997). Bajaj SP, Rapaport SI, Fierer DS, Herbst KD, Schwartz DB. A mechanism for the hypoprothrombinemia of the acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome. Blood Apr; 61(4), (1983) 684-92. Boxer M, Ellman L, Carvalho A.The lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 19(6) (1976) 1244-8. Erkan D, Bateman H, Lockshin MD.Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome associated with systemic lupus erythematosus: report of 2 cases and review of literature.Lupus 8(7) (1999) 560-4 Itoh T, Nakai M, Kitajima N, Kodama K, Takenaka M, Kishihara M, Inatome T, Inoh T. Acquired von Willebrand syndrome associated with late onset systemic lupus erythematosus - a case report. Rinsho Ketsueki 29(2) (1988)195-202 Jackson N, Hashim ZA, Zainal NA, Jamaluddin N. Puerperal acquired factor VIII inhibitor causing a von Willebrand-like syndrome in a patient with anti-DNA antibodies. Singapore Med J 36(2) (1995) 230 -1 Kutti J, Safai-Kutti S. Experience of a platelet factor 3 immunoinjury technique in the detection of antiplatelet antibody in systemic lupus erythematosus and other clinical disorders.Scand J Rheumatol 7(1) (1978)17 - 20 Lee SL, Miotti AB. Disorders of hemostatic function in patients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 4(3) (1975) 241-52 Triplett DA, Protean clinical presentation antiphospholipid-protein antibodies. Thromb Haemost 74 (1) (1995) 329-37 Viallard JF, Pellegrin JL, Vergnes C, Borel-Derlon A, Clofent-Sanchez G, Nurden AT, Leng B, Nurden P. Three cases of acquired von Willebrand disease associated with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol; 105(2) (1999) 532-7. Vivaldi P, Rossetti G, Galli M, Finazzi G. Severe bleeding due to acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome. Case report and review of literature. Haematologica 82(3),(1997) 345-7 Zerbino DD, Lukasevich LL, Bilynskaia OA. The antiphospholipid antibody syndrome: its pathogenesis and clinico-morphological manifestations. Arkh Patol 52(4),(1990)65-9. TÓM TẮT Lupus ban đỏ hệ thống (LPBĐHT) là một bệnh lý thương tổn đa phủ tạng với bệnh cảnh lâm sàng hết sức đa dạng và tiên lượng thường nặng. Bên cạnh các biểu hiện lâm sàng đó, các biểu hiện lâm sàng và rối loạn sinh học về chức năng cầm máu-đông máu cũng bước đầu được lưu ý do ý nghĩa tiên lượng và điều trị đặc biệt của chúng. Chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm mục tiêu : Khảo sát một số biến đổi về chức năng đông máu ở các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Đánh giá sơ bộ mối liên quan giữa các biến đổi sinh học và các biểu hiện lâm sàng. Qua nghiên cứu rối loạn chức năng đông máu trên 20 bệnh nhân Lupus ban đỏ được chẩn đoán theo tiêu chuẩn ARA 1982 và tiêu chuẩn của Trần Ngọc Ân từ tháng 12/1999 đến tháng 10/2001, chúng tôi rút ra kết luận như sau: Các rối loạn chức năng cầm máu, đông máu thường gặp là kéo dài thời gian Cephalin-Kaolin (30%; 95%CI : 12,8-54,3%), kéo dài thời gian Quick (15%; 4,0-38,9%) và giảm tiểu cầu (15%, 95%CI : 4,0-38,9%). Tuy nhiên không có trường hợp nào biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng, ngoại trừ 2 trường hợp tử vong đều có rối loạn chức năng đông máu. Cần kiểm tra chức năng cầm máu đông máu một cách hệ thống ở các bệnh nhân LPBĐHT, ngay cả khi cha có biểu hiện lâm sàng để có thể điều chỉnh kịp thời các rối loạn này, dự phòng các biến chứng xuất huyết nặng trên lâm sàng. EVALUATION OF DISORDERS OF HEMOSTATIC FUNCTIONS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Ha Thi Minh Thi College of Medicine. Hue University SUMMARY Sysyemic lupus erythrmatosus (SLE) is a multiviscereal disease with clinical polymorphological manifestations and a relatively poor prognosis. Apart from its classic manifestations, the biological and clinical changes in coagulation and hemostatic functionshave recently been paid attention to because of their value in prognosis, and especially in treatment. This study aimed at assessing some disorders hemostatic and coagulation functions and evaluating the correlation between the biological changes and the clinical manifestations in patients with SLE. Our study of the hemostatic and coagulation functions in 20 patients with SLE diagnosed at Hue Central Hospital from Dec.1999 to Oct.2001, using the criteria of the American Rheumatology Association modified by the Vietnamese Rheumatology Association of Rheumatology shows that: - The most frequent disorders in hemostatic functions are prolonged Cephalin-Kaolin time (30%; 95%Cl :4.0-38.9%). , prolonged prothrombin time (15%;95%Cl: 4.0-38.9%), and thrombopenia (15%;95%Cl:4.0-38.9%). There have been, however, no cases with clinical bleeding noted, except two dying without identified causes. - Hemostatic and coagulation functions must be checked systematically in patients with SLE, even when there have appeared no clinical signs of bleeding, so that the disorder can be corrected in time, and the severe clinical hemorrhagic complications prevented.