Khảo sát nồng độ 1,25-Dihydroxycholecalciferol huyết thanh trên bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối trước điều trị thay thế thận

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 270 KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ 1,25-DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI TRƯỚC ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN Vũ Lệ Anh*, Trần Thị Bích Hương* Mở đầu: Nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh giảm dần theo sự suy giảm chức năng thận. Giảm 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh bắt đầu khi độ lọc cầu thận dưới 60ml/phút/1,73 m2 và biểu hiện rõ khi bệnh nhân vào suy thận giai đoạn cuối. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh ở 51 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối trước điều trị thay thế thận. Phương pháp nghiên cứu: cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận, nhập khoa Thận, bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả: 51 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối có độ thanh lọc creatinin 7 ± 3,2 ml/phút/1,73 m2. Trung vị của nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh 3,6 pg/mL [1,1; 13,7 pg/mL]. 42 bệnh nhân (82% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) có giảm 1,25-dihydroxycholecalciferol và 9 bệnh nhân có nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh bình thường. Nhóm bệnh nhân có nồng độ 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh bình thường không có sự khác biệt với nhóm bệnh nhân giảm 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh về một số đặc điểm lâm sàng như giới tính, nghề nghiệp, có hay không có đái tháo đường, độ thanh lọc créatinine ước đoán, tình trạng giảm calci, tăng phosphor và tăng PTH huyết thanh. Kết luận: Nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh giảm thấp trong 82% bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối. Từ khóa: suy thận mạn giai đoạn cuối, 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh, rối loạn về xương và khoáng chất. ABSTRACT TO EVALUATE SERUM 1.25 DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL CONCENTRATION IN END STAGE RENAL DISEASE PREDIALYSIS PATIENTS Vu Le Anh, Tran thi Bich Huong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 270 - 277 Background: Serum 1.25-dihydroxycholecalciferol decreases as the deterioration of kidney function. This process starts when GFR below 60 mL/min/1.73m2 and becomes more common in end stage renal disease (ESRD) patients. Objective: To investigate serum 1.25-dihydroxycholecalciferol in ESRD predialysis patients. Method: A cross–sectional study was conducted in 51 ESRD predialysis patients in Nephrology Ward, Cho Ray hospital. Results: With the mean estimated Cockcroft Gault creatinin clearance 7 ± 3.2 ml/min/1.73 m2, half of our population had serum 1.25-dihydroxycholecalciferol 3.6 pg/mL [1.1; 13.7 pg/mL]. Serum 1.25- dihydroxycholecalciferol decreased (less than 17 pg/mL) in majority of patients (42 patients, 82%) and was * Bộ Môn Nội, Đại Học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: BS. Vũ Lệ Anh ĐT: 0908828916 email: vuleanh@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 271 normal in 9 patients. No difference in sex, indoor or outdoor working, diabetes mellitus, estimated creatinine clearance, hypocalcemia, hyperphosphatemia, and hyperparathyroidism between two groups of decreased and normal serum 1.25-dihydroxycholecalciferol. Conclusion: Serum 1.25-dihydroxycholecalciferol decreased in 82% predialysis ESRD patients. Key words: End Stage Renal Disease, serum 1.25-dihyd roxycholecalciferol, mineral and bone disorders. ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn chuyển hóa khoáng chất xương được xem là một trong các biến chứng của bệnh thận mạn, bắt đầu xuất hiện khi độ lọc cầu thận < 60mL/phút/1,73m2 da và biểu hiện càng rõ ở nhóm bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối đang điều trị thay thế thận. KDIGO 2005 định nghĩa rối loạn về xương và khoáng chất do bệnh thận mạn bao gồm không chỉ loạn dưỡng xương, mà còn các rối loạn khác như giảm canxi, tăng phosphor, cường tuyến cận giáp thứ phát và giảm vitamin D huyết thanh (bao gồm 25- hydroxy cholecalciferol và 1,25- dihydroxycholecalciferol)(14). Các rối loạn khoáng chất xương này có thể gây vôi hóa thành mạch máu cũng như van tim, làm tăng tử vong do nguyên nhân tim mạch cũng như tử vong toàn bộ trên bệnh nhân bệnh thận mạn(0,7,15). Theo y văn, bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối do thận giảm khả năng chuyển từ 25- dihydroxycholecalciferol sang 1,25- dihydroxycholecalciferol, nên thường có giảm 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh. Câu hỏi nghiên cứu chúng tôi đặt ra là liệu tỷ lệ giảm và mức độ giảm của 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh có khác trên đối tượng này ở nước ta, là một nước nhiệt đới nơi có nắng hầu hết trong năm, và người lao động chủ yếu là nông dân. Chúng tôi nghiên cứu khảo sát nồng độ 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh trên bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối giai đoạn trước chạy thận nhân tạo, là đối tượng chịu ảnh hưởng nhiều nhất của rối loạn này, cũng như vì tính khả thi của việc điều trị sẽ góp phần giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong, không chỉ trong giai đoạn trước thận nhân tạo, mà còn hiệu quả ngay cả khi bệnh nhân đã vào thận nhân tạo định kỳ(13,16). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang, mô tả. Mục tiêu Khảo sát nồng độ 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối trước khi điều trị thay thế thận. Dân số nguồn Bệnh nhân điều trị khoa Thận BV Chợ Rẫy 2007-2008. Tiêu chuẩn nhận và loại bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối theo K/DOQI 2002 với độ thanh lọc créatinine dưới 15 mL/phút/1,73m2. Tiêu chuẩn loại trừ: đã hoặc đang được điều trị thay thế thận, cường tuyến cận giáp nguyên phát, suy thận cấp, đang được điều trị với canxi, vitamin D hoặc chất gắn phosphat. Định lượng creatinin huyết thanh bằng phương pháp Jaffé. Độ thanh lọc creatinin ước đoán từ công thức Cockcroft Gault: ĐTLcre = (140-tuổi) x cân nặng/(72 x creatinin máu) (mL/phút) x 0,85 nếu là nữ. Trong đó tuổi tính bằng năm; cân nặng tính bằng kg; creatinin máu tính bằng mg/dL. Hiệu chỉnh ĐTLcre theo diện tích da cơ thể (DTDCT) bởi công thức ĐTLcre hiệu chỉnh = ĐTLcre x 1,73/DTDCT (mL/phút/1,73 m2 da). Định lượng 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-D) huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 272 men cạnh tranh (competitive Enzyme-Immuno- Assay: EIA) với kháng thể đơn dòng nhận diện 1,25-D (kháng thể phát hiện-detection antibody). Xét nghiệm làm đồng thời bốn mẫu: chuẩn (standard), NSB (Non Specific Binding), mẫu chứng (Control) và mẫu của bệnh nhân, gồm 3 giai đoạn: Chiết tách: qua 2 cột chromabound và silica để tách 1,25-D từ mẫu thử Giai đoạn tiền ủ (pre-incubation): ủ với kháng thể kháng 1,25-D (kháng thể phát hiện). Xét nghiệm định lượng 1,25-D: sản phẩm của giai đoạn tiền ủ được cho vào các giếng có lượng 1,25-D huyết thanh bám sẵn trên thành giếng. 1,25-D huyết thanh trong mẫu thử và lượng 1,25-D huyết thanh có sẵn trong giếng cạnh tranh nhau để gắn với kháng thể phát hiện. Các giếng thử này được ủ với anti-detection antibody có gắn peroxydase. Đo độ hấp thu ở bước sóng 450 ŋm và 620 ŋm. Bộ xét nghiệm của hãng DRG – Đức. Ngưỡng bình thường của phòng xét nghiệm là 17-54 pg/Ml. Định lượng intact PTH huyết tương bằng phương pháp miễn dịch men (ELISA). Bộ xét nghiệm ACTIVE i-PTH ELISA của hãng DSL. Định lượng phospho huyết thanh bằng phương pháp (U.V method). Định lượng canxi toàn phần bằng phương pháp so màu. Canxi hiệu chỉnh được tính bằng công thức: Canxi hiệu chỉnh (mEq/L) = Canxi đo được (mEq/L)+ 0,8 x (4- albumin huyết thanh(g/dL)). Chúng tôi lấy ngưỡng bình thường của canxi, phospho và PTH huyết tương theo khuyến cáo của K/DOQI đối với bệnh thận mạn giai đoạn cuối: ngưỡng bình thường của canxi là 8,4-9,5 mg/dL. Ngưỡng bình thường của phospho là 3,5-5,5 mg/dL. Ngưỡng PTH bình thường là 150-300 pg/mL(8). Dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn nếu biến có phân phối chuẩn; hoặc trung vị [tứ phân vị 25%; 75%] nếu biến không có phân phối chuẩn. Đối với biến có phân phối chuẩn, kiểm định sự khác biệt giữa các số trung bình bằng phép kiểm định phương sai ANOVA. Kiểm định Krukall-Wallis dành cho các biến không có phân phối chuẩn. Mức ý nghĩa p<0,05. Các phép kiểm thống kê sử dụng phần mềm SPSS 16.0 for Windows. KẾT QUẢ Chúng tôi nghiên cứu 51 bệnh nhân (bn) suy thận mạn giai đoạn cuối trước lọc máu, trong đó có 32 nam, 36 bn có tiền căn bệnh thận, 12 bn đái tháo đường, 20 bn tăng huyết áp. Tuổi trung bình 49,6 ± 15,4 tuổi [17-76 tuổi]. Chỉ có 8 bn sống tại Tp Hồ Chí Minh, còn lại 43 bn từ các tỉnh chuyển đến. Hầu hết các bn (37 bn, 72,5%) làm việc hoặc sinh hoạt chủ yếu trong nhà. Cân nặng trung bình 55,67 ± 9,9 Kg, chiều cao trung bình 159,63 ± 7,2 cm. BMI trung bình 21,68 ± 2,83 kg/m2, trong đó chỉ có 6 bn (11,8%) BMI <18 kg/m2, 29 bn (56,9%) BMI 18-23 kg/m2 và 16 bn (31,4%) BMI >23 kg/m2. Lý do bn nhập viện hoặc đến khám chù yếu là mệt và khó thở (31 bn, 60,8%), phù (8 bn,15,7%). Creatinin huyết thanh 11 ± 4,9 mg/dL [3,9-22,8 mg/dL), tương ứng độ thanh lọc creatinin ước đoán (ĐTLcre) 7 ± 3,2 mL/phút/1,73m2 [2,72-14,42 ml/ph/1,73m2]. Bảng 1: Kết quả của các biến số liên quan rối loạn chuyển hóa khóang chất Các đặc điểm Kết quả Albumin huyết thanh(g/dL) 3,6 ± 0,5 Canxi HT hiệu chỉnh (mEq/L) 7,8 ± 1,3 Phospho HT (mg/dL) 91,8 ± 33,4 Tích số CaxP (mg2/dL2) 142 ± 56 PTH huyết thanh (pg/mL) 537,5 ± 401,4 Nồng độ 1,25-D huyết thanh của 51 bn không có phân phối chuẩn với số trung vị là 3,6 pg/mL [25%-75%: 1,1; 13,7 pg/mL], dao động từ 0,01 – 40,7 pg/mL. Phần lớn (42 bn, 82%) có nồng độ 1,25-D huyết thanh giảm dưới 17 pg/mL.Trong nhóm 42 bn này, có 2/3 bn (30 bn) có nồng độ ≤5 pg/ml, trong đó có 10 bn nồng độ cực thấp dưới 0,1 pg/mL). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 273 Bảng 2: Liên quan giữa 1,25-D huyết thanh và một số đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu Phân tầng nồng độ 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh Các đặc điểm Nồng độ 1,25-D huyết thanh Thấp (<17 pg/mL) (n=42) Bình thường (>17 pg/mL) (n=9) p Có (n=12) 2,9 [0,5; 4,9] 12 (100%) 0 (0%) Không (n=39) 4,4 [1,7; 16,1] 30 (76,9%) 9 (23,1%) 0,07 Đái tháo đường p 0,109 Làm trong nhà (n=37) 3,6 [1,15; 13,7] 31 (83,8%) 6 (16,2%) Làm ngoài trời (n=14) 3,45 [0,01; 16,7] 11 (78,6%) 3 (31,4%) 0,473 Nghề nghiệp p 0,907 Nam (n=32) 5 [2,2; 15,8] 25 (78,1%) 7 (21,9%) Nữ (n=19) 2,8 [0,5; 7,6] 17 (89,5%) 2 (10,5%) 0,264 Giới tính p 0,064 Bảng 3: So sánh giữa 3 nhóm nồng độ 1,25-D huyết thanh: bình thường, thấp và rất thấp Nồng độ 1,25 dihydroxycholecalciferol (pg/mL) Các biến số Rất thấp (<1) (n=10) Thấp (1-<17) (n=32) Bình thường (>17) (n=9) p Tuổi 50 ± 18 51 ± 14 42 ± 13 0,26 Giới nữ 6 (60%) 11 (34,4%) 2 (22,2%) 0,202 Cân nặng 51 ± 11 56 ± 9 55 ± 9 0,357 Chiều cao 155 ± 6 160 ± 7 160 ± 7 0,101 BMI 21 ± 3 21,6 ± 2,7 21,5 ± 2,7 0,835 Đái thao đường 3 (30%) 9 (28,1%) 0 0,185 Làm việc ngòai trời 4 (40%) 7 (21,9%) 3 (33,3%) 0,485 Créatinine huyết thanh 13 ± 6 10,7 ± 4,8 9,9 ± 3,8 0,314 DTLcreatinine 5,6 ± 2,5 7,2 ± 3,4 7,8 ± 2,9 0,285 Albumin máu <=3g/dL 1 (10%) 4 (12,5%) 1 (11,1%) 0,975 Canxi máu < 8,4 mEq/L 5 (50%) 20 (62,5%) 6 (66,7%) 0,720 Phosphor máu > 5,5 mg/dL 9 (90%) 27 (84,4%) 7 (77,8%) 0,765 PTH > 300 pg/mL 9 (90%) 25 (78,1%) 5 (55,6%) 0,197 Chú thích: kết quả được trình bày bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, hoặc số ca (tỉ lệ %). Hình 1: Biểu đồ tần suất 1,25- dihydroxycholecalciferol Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 274 Bảng 4: Tương quan giữa 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh với ĐTLcre, canxi, phosphor và PTH: Tương quan giữa 1,25- dihydroxycholecalciferol với thông số Hệ số tương quan Spearman p ĐTLcre 0,194 0,172 Canxi huyết thanh -0,054 0,705 Phosphor huyết thanh -0,191 0,18 PTH huyết thanh -0,233 0,05 Nồng độ 1,25-D huyết thanh giữa các nhóm bệnh nhân có/không có đái tháo đường, giữa nhóm làm việc trong nhà/làm việc ngoài trời, hoặc giới nam/nữ đều không khác biệt có ý nghĩa. Chỉ có 9 bệnh nhân nồng độ 1,25-D huyết thanh trong giới hạn bình thường (17-54 pg/mL). Các đặc điểm lâm sàng như giới tính, nghề nghiệp, tiền sử bệnh đái tháo đường trên nhóm bệnh nhân nông độ 1,25-D huyết thanh bình thường và nhóm có nồng độ 1,25-D huyết thanh giảm đều không khác biệt có ý nghĩa. (Bảng 2) Phần lớn (42/51, 82%) bệnh nhân của chúng tôi có nồng độ 1,25-D huyết thanh dưới 17 pg/mL, trong đó có 10 bệnh nhân nồng độ 1,25-D huyết thanh rất thấp dưới 0,1 pg/mL. Chúng tôi so sánh một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, BMI, có bệnh đái tháo đường, creatinin huyết thanh, ĐTLcre, giảm albumin huyết thanh < 3g/dL) cũng như các rối loạn khoáng chất xương (giảm canxi, tăng phosphor và PTH) giữa các nhóm: nồng độ 1,25-D huyết thanh rất thấp (0-0,1 pg/mL), thấp (1-17 pg/mL) và bình thường (>17 pg/mL). Không có sự khác biệt nào về lâm sàng và cận lâm sàng giữa các nhóm có nồng độ 1,25-D huyết thanh rất thấp, thấp và bình thường. (Bảng 3). Nghiên cứu được thực hiện trên đối tượng suy thận mạn giai đoạn cuối, các rối loạn khoáng chất xương biểu hiện rõ với giảm canxi (31/51 bệnh nhân, chiếm 60,8%), tăng phosphor huyết thanh(43/51 bệnh nhân, chiếm 84%) và cường tuyến cận giáp thứ phát với PTH tăng cao (39/51 bệnh nhân, chiếm 76,5%). Chúng tôi phân tích thêm về mối tương quan giữa các thông số 1,25-D huyết thanh và ĐTLcre, canxi, phosphor và PTH. Không tìm thấy mối tương quan giữa 1,25-D huyết thanh và các thông số trên. (Bảng 4). BÀN LUẬN Về xét nghiệm định lượng 1,25- dihydroxycholecalciferol huyết thanh(19) Chất 1,25-D huyết thanh là sản phẩm của sự hydroxyl hóa 25-hydroxy cholecalciferol tại thận. Với những đặc điểm như: thời gian bán hủy tương đối ngắn (4-6 giờ); nồng độ trong máu thấp (bằng 1/1000 nồng độ của 25- hydroxy cholecalciferol); ái tính với mỡ cao; không bền vững; làm hạn chế việc sử dụng xét nghiệm định lượng 1,25-D huyết thanh như là một xét nghiệm thường quy để đánh giá nồng độ vitamin D trong máu. Tuy nhiên, 1,25-D huyết thanh là dạng tác dụng trực tiếp của vitamin D, các phương pháp định lượng dạng vitamin D hoạt động này vẫn được phát triển nhằm đáp ứng 3 tiêu chí để có thể sử dụng trên lâm sàng. Đó là những tiêu chí: (1) chính xác. (2) Đơn giản và dễ thực hiện. (3) Dễ được bệnh nhân chấp nhận. Các phương pháp được dùng để định lượng 1,25-D huyết thanh cho đến nay bao gồm(19): Phương pháp RRA (Radio Receptor Assay – thử nghiệm thụ thể có đánh dấu phóng xạ): Mặc dù hiện nay chưa có xét nghiệm nào được công nhận là tiêu chuẩn vàng, những nghiên cứu về độ chính xác của xét nghiệm định lượng 1,25-D huyết thanh đều dựa trên so sánh với phương pháp định lượng bằng RRA. Kỹ thuật xét nghiệm này cần receptor từ tế bào biểu mô ruột gà hay tế bào tuyến ức bê, khó ứng dụng được trên lâm sàng, lượng huyết thanh cần để xét nghiệm lên đến 20mL nên khó được bệnh nhân chấp nhận. Mặc dù RRA với kỹ thuật sắc ký lỏng cao áp (High Performance Liquid Chromatography - HPLC) giúp giảm lượng huyết thanh xét nghiệm còn 1 mL, nhưng kỹ thuật phức tạp và tốn kém chỉ dành cho nghiên cứu cận lâm sàng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 275 Phương pháp RIA (Radio Immuno Assay – thử nghiệm miễn dịch phóng xạ): dễ cho kết quả quá đáng (overestimated) vì bị nhiễu với các chất chuyển hóa khác của 1-α hydroxylase vitamin D như 1,25-(OH)2-26.23-lactone; 1,24,25- (OH)3 cholecalciferol; 1,25,26-(OH)3 cholecalciferol, mà số lượng những chất này có thể chiếm đến 30% lượng 1,25-D huyết thanh đo được. Phương pháp ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay): là một phương pháp đơn giản, dễ được chấp nhận với lượng huyết tương hay huyết thanh cần để xét nghiệm chỉ là 1 mL, xét nghiệm tương đối đặc hiệu (phản ứng chéo với các sản phẩm chuyển hóa khác của vitamin D <0,1 %), và chính xác với hệ số dao động <10%. Xét nghiệm định lượng 1,25-D huyết thanh bằng phương pháp ELISA sẵn có tại phòng xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Chợ Rẫy và được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi. Bảng 5: Các phương pháp định lượng 1,25-D huyết thanh. Phương pháp Tên bộ xét nghiệm Chiết tách Ngưỡng phát hiện Ngưỡng phát hiện tối thiểu (pg/mL) HSDĐ trong 1 lần chạy HSDĐ giữa các lần chạy DiaSorin Acetonitril, NaIO4, cột C18OH 12-480 ≤4,8 9% 16% RIA IDS Kháng thể đơn dòng pha rắn 15-533 ≤5 <8% <10% RRA Immuno-diagnostic Hệ thống 2 cột 12-481 ≤4,8 ELISA Immuno- diagnostic Hệ thống 2 cột 12-480 4,8 6,6% 9% Chú thích: HSDĐ: hệ số dao động (Coefficient of Variation). Nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết thanh trong nghiên cứu của chúng tôi Nồng độ 1,25-D huyết thanh bắt đầu giảm khi độ lọc cầu thận bé hơn 60 ml/phút/1,73 m2 và giảm dần theo tiến triển suy chức năng thận. Nồng độ 1,25-D huyết thanh trên những bệnh nhân chạy thận nhân tạo giảm thấp hoặc bằng 0. Giảm 1,25-D huyết thanh là hậu quả của mất nephron làm giảm men 1-α hydroxylase của tế bào ống thận gần; giảm hoạt tính men 1-α hydroxylase do ứ đọng phosphate máu và các sản phẩm chuyển hóa của ure (uremic toxins); và do giảm độ lọc cầu thận làm giảm 25- hydroxy cholecalciferol lọc qua cầu thận. Nồng độ 1,25-D huyết thanh giảm thấp trong nghiên cứu của chúng tôi với 50% bệnh nhân có nồng độ 1,25-D huyết thanh dưới 3,6 pg/mL (dao động từ 0,01 – 40,7 pg/mL). So sánh với một số nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân BTM ở nước ngoài, nồng độ 1,25-D huyết thanh trên những bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nhiều so với nghiên cứu thực hiện ở Tây Ban Nha (Craver và cs. với 1836 bệnh nhân ngoại trú)(0) (Bảng 6). Nghiên cứu của Ishimura thực hiện trên 76 bệnh nhân suy thận mạn trước chạy thận nhân tạo tại Nhật, 1,25-D huyết thanh trung bình là 18,8 ± 9,2 (pg/mL)(8). Martinez và cs nghiên cứu nồng độ 1,25-D huyết thanh trên người bình thường và bệnh nhân bệnh thận mạn bằng phương pháp RIA. 1,25-D huyết thanh giảm dần theo sự suy giảm chức năng thận và nồng độ ở nhóm bệnh nhân có độ lọc cầu thận 10-19 ml/phút/1,73m2 (9 bênh nhân) là 17 ± 2,6 pg/mL(12). Bảng 6: Nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol (pg/mL) ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối trước điều trị thay thế thận: Nghiên cứu N Creatinin huyết thanh (mg/dL) ĐTLcre (ml/phút/ 1,73m2) 1,25(OH)2 cholecalciferol (pg/mL) Craver R và cs (RIA) n = 111 5,01 ± 1,8 11,5 ± 2,3 13,2 ± 7,8 Chúng tôi (ELISA) n = 51 11 ± 4,9 7 ± 3,2 3,6 [1,1–13,7] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 276 Đa số 82% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có giảm 1,25-D huyết thanh (nồng độ chất này dưới 17 pg/mL). Tỉ lệ này là khá cao so với nghiên cứu của Levin và cs., trên 93 bệnh nhân bệnh thận mạn có ĐLCT dưới 20mL/phút/1,73m2 DTDCT, tỉ lệ giảm 1,25-D huyết thanh (định nghĩa là bé hơn 22 pg/mL) cũng chỉ 65%(12). Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện tại miên nam Việt Nam là xứ nhiệt đới, nắng ấm quanh năm, nhưng nhìn vào kết quả chung, có thể nói nồng độ 1,25-D huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối trước chạy thận nhân tạo trong nghiên cứu của chúng tôi là thấp hơn so với các nghiên cứu so sánh, cũng như tỉ lệ bệnh nhân có giảm 1,25-D huyết thanh cao hơn các nghiên cứu đã thực hiện ở nước ngoài. Có thể do các lý do sau đây: Khác biệt về đối tượng nghiên cứu, chức năng thận ở những bệnh nhân trong mẫu của chúng tôi thấp hơn nhiều so với nghiên cứu so sánh. Các nghiên cứu của Craver R., của Ishimura thực hiện tại các nước phát triển, hệ thống chăm sóc y tế tốt hơn và bệnh nhân được chạy thận nhân tạo sớm hơn. Tình trạng suy dinh dưỡng do thiếu đạm. Sự khác nhau về kỹ thuật xét nghiệm. Trong nghiên cứu của chúng tôi, định lượng 1,25-D huyết thanh bằng phương pháp ELISA; của Craver dùng phương pháp RIA; và Ishimura định lượng 1,25-D huyết thanh bằng phương pháp RRA. Sự khác biệt về nồng độ 25-hydroxy cholecalciferol? Tiền chất của 1,25-D huyết thanh chính là 25-hydroxy cholecalciferol. Ở người bình thường, nồng độ 25-hydroxy cholecalciferol và 1,25-D huyết thanh độc lập với nhau, thận sẽ tăng tạo thành 1,25-D huyết thanh ngay cả khi thiếu 25-hydroxy cholecalciferol. Ở bệnh nhân bệnh thận mạn, có sự tương quan giữa 2 dạng vitamin D này, giảm 25-hydroxy cholecalciferol là yếu tố quan trọng gây giảm 1,25-D huyết thanh. Nghiên cứu của chúng tôi không có kết quả 25-hydroxy cholecalciferol nên không rõ phải chăng 1,25-D huyết thanh quá thấp trong nghiên cứu của chúng tôi là do nồng độ 25- hydroxy cholecalciferol thấp, do nhiều yếu tố như dinh dưỡng, đặc điểm di truyền của người châu Á(9)? Chúng tôi sẽ trả lời câu hỏi này trong những nghiên cứu tiếp theo. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị bệnh thận mạn, khoa học phát triển với những phương thức điều trị thay thế thận cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, tỉ lệ tử vong trong năm đầu tiên của thận nhân tạo vẫn không đổi qua 11 năm. Đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo định kỳ, tỉ lệ tử vong hàng năm là 20%, đa số do nguyên nhân tim mạch(18). Việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch cổ điển như tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu cho kết quả không như mang đợi, khiến người ta càng nhấn mạnh đến việc kiểm soát những yếu tố nguy cơ tim mạch không cổ điển chỉ hiện diện ở bệnh nhân bệnh thận mạn: tăng homocystein máu, toan chuyển hóa, những rối loạn về xương và khoáng chất; nhằm góp phần bảo vệ tim và quan trọng là giảm tử vong. Rối loạn về xương và khoáng chất trong đó có giảm 1,25-D huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong ở tất cả các giai đoạn của bệnh thận mạn(6). Chạy thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc đều không thay thế được chức năng nội tiết của thận trong việc tạo thành 1,25-D huyết thanh, gây giảm canxi huyết thanh và cường tuyến cận giáp thứ phát. Ghép thận cho dù kết quả tốt, song với chỉ 1 thận, nên KDOQI vẫn xếp bn ghép thận trong nhóm bệnh thận mạn và luôn có sẵn nguy cơ tim mạch đã tồn tại từ thời kỳ suy thận mạn giai đoạn cuối trước ghép. Kết quả nồng độ 1,25-D huyết thanh giảm trên 82% bn trong nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy giảm 1,25-D huyết thanh huyết thanh là phổ biến trên bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối giai đoạn truớc lọc máu. Việc tầm sóat các rối loạn về xương và khoáng chất là cần thiết để có chọn lựa điều trị thích hợp trên các bn suy thận mạn nhằm góp phần cải thiện Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 277 chất lượng sống và giảm tỷ lệ tử vong trên các đối tượng này(5,10,18). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. “K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease (2003)”, American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 4, Suppl 3, S1-201. 2. Barreto DV, Barreto FC, Carvalho AB, Cuppari L, Draibe SA, Dalboni MA, Moyses RMA, Neves KR, Jorgetti V, Miname M, Santos RD, Canziani MEF(2008), “Association of Changes in Bone Remodeling and Coronary Calcification in Hemodialysis Patients: A Prospective Study”, Am J Kidney Dis, 52, pp. 1139- 1150. 3. Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Battle D, Rosanky S, Fadem F, Levine B, Williams L, Andress DL, Sprague SM. (2006), “Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stage 3 and 4 CKD”, Am J Kidney Dis, 47, pp. 263-276. 4. Craver L, Marco MP, Martínez I, Monserrat R, Borràs M, Martín ML, Sarró F, Valdivielso JM, Fernández E. (2007), “Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5 – achievement of K/DOQI target ranges”, Nephrol Dial Transplant, 22, pp. 1171-1176. 5. Díaz MN, Hernández DA, Deetjen JP, Guinsburg A, Marelli, Puyol DR, Andía JBC (2008), “Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients”, Kidney International, doi: pp343. 6. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, Renner W, Seelhorst U, Wellnitz B, Kinkeldei J, Deng, Boehm BO, Weihrauch G, Maerz W(2008), “Independent Association of Low Serum 25- Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality”, Arch Intern Med, 168(12), pp. 1340-1349. 7. Fox CS, Larson MG, Vasan RS, Gou CY, Parise H, Levy D, Leip EP, O`Donnell CJ, D`Agostino RB, Benjamin EJ. (2006), “Cross- Sectional Association of Kidney Function with Valvular and Annular Calcification : The Framingham Heart Study”, J Am Soc Nephrol,17,pp. 521-527. 8. Ishimura E, Nishizawa Y, Inaba M, Matsumoto N, Emoto M, Kawagishi T, Shoji S, Okuno S, Kim M, Miki T, Morii H. (1999), “Serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D, 24,25- dihydroxyvitamin D, and 25-hydroxyvitamin D in nondialyzed patients with chronic renal failure”, Kidney International, 55,pp. 1019-1027. 9. Kosmadakis G, Duja S, Basta M, Lqbal J, Warwick G, Medcalf JF. (2008), “25(OH)vitamin D deficiency among SE Asians and Caucasians with CKD 3 and 4, and its role in hyperparathyroidism”, Kidney International, 73, pp. 360. 10. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE, Zadeh KK. (2008), “Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease”, Arch Intern Med, 168(4), pp. 397-403. 11. Levin A, Barkis GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, William LA, Andress DL. (2007), “Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Result of the study to evaluate early kidney disease”, Kidney International, 71, pp. 31-38. 12. Martinez I, Saracho J, Montenegro J, Llach F (1996), A deficit of calcitriol synthesis may not be the initial factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism, Nephrol Dial Transplant, 11 (Suppl 3), pp. 22-28. 13. Mathew S, Lund RJ, Chaudhary LR, Geurs T, Hruska KA. (2008), “Vitamin D Receptors Can Protect against Vascular Calcification”, J Am Soc Nephrol,19,pp. 1509-1519. 14. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G. (2006), “Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)”, Kidney International, 69, pp. 1945-1953. 15. Moe SM. (2006), “Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease”, Eur J Clin Invest, 36 (Suppl. 2), pp. 51-62. 16. Obatake N, Ishimura E, Tsuchida T, Hirowatari K, Naka H, Imanishi Y, Miki T, Inaba M, Nishizawa Y. (2007), “Annual change in bone mineral density in predialysis patients with chronic renal failure: significance of a decrease in serum 1,25- dihydroxy-vitamin D”, J Bone Miner Metab, 25, pp. 74-79. 17. Schwarz S, Trivedi BK, Zadeh KK, Kovesdy CP. (2006), “Association of disorders in mineral metabolism with progression of chronic kidney disease”, Clin J Am Soc Nephol, 1, pp. 825-831.(73) 18. United States Renal Data System (2008), USRDS 2008 Annual Data Report. 19. Zerwerkh LE. (2004), “The measurement of vitamin D: analytical aspects”, Ann Clin Biochem, 41,pp. 272-281.