Kiểm soát đường huyết và biến chứng tim mạch ở người bệnh đái tháo đường type 2

nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 265 Bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường có nguy cơ cao xảy ra biến cố tim mạch. Xuất độ bệnh tật và tử vong do biến chứng mạch máu lớn vẫn luôn nhiều hơn biến chứng mạch máu nhỏ. Kiểm soát đường huyết tốt là mục tiêu khuyến cáo để giảm thiểu các biến chứng mạn tính, tuy vậy tác động của nó như thế nào trên tim mạch, vàdùng các thuốc hạ đường huyết liều cao - phối hợp - cả đời có thể góp phần tăng biến cố tim mạch cho người bệnh ĐTĐ vẫn chưa rõ ràng. Bài viết trình bày một số chứng cứ về mức kiểm soát đường huyết qua chỉ số HbA1c liên quan đến lợi ích tim mạch. 1. Những nghiên cứu quan trọng đánh giá hiệu quả của kiểm soát đường huyết tích cực trên biến chứng tim mạch Trước hai nghiên cứu DCCT & UKPDS, y học chưa có nhiều nghiên cứu về biến chứng mạch máu lớn ở người ĐTĐ. Đối với ĐTĐ type 2, năm 1998 nghiên cứu UKPDS tìm thấy giảm được 16% nguy cơ NMCT với ý nghĩa thống kê ở mức giới hạn nếu kiểm soát tích cực đường huyết (IGC, intensive glucose control), nhưng tăng thêm đột quị 11% không có ý nghĩa [1]. Điều này chỉ ra điều trị 10 năm cũng chưa đủ mạnh để cho một kết luận rõ ràng. Cho đến năm 2008, có 3 nghiên cứu về kết cục tim mạch chính của việc kiểm soát glucose máu (Gm) ở người ĐTĐ type 2 được công bố: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study [2], the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) trial [3] và Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) [4]. Không có bằng chứng giảm đáng kể biến cố (gộp) tim mạch ở nhóm điều trị tích cực, nhất là trên người bệnh già hoặc có bệnh tim mạch sẵn có lợi ích KIỂM sOÁT đƯỜNG HUYẾT Và BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở NGƯỜI BỆNH đÁI THÁO đƯỜNG TYPe 2 lê tuyết Hoa* *Bộ Môn Nội ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TÓM TẮT Xuất độ bệnh tật và tử vong do biến chứng mạch máu lớn vẫn luôn nhiều hơn biến chứng mạch máu nhỏ ở người bệnh ĐTĐ type 2. Kiểm soát đường huyết < 7% được khuyến cáo trong các hướng dẫn để giảm biến chứng mạn tính. Tuy nhiên mục tiêu này có tác động thế nào trên tim mạch vẫn còn bàn cãi. Các nghiên cứu lớn như UKPDS, ADVANCE, ACCORD và VADT cho kết quả lợi ích của kiểm soát đường huyết tích cực trên tim mạch khác nhau bởi nhiều điểm không tương đồng: đặc điểm của dân số nghiên cứu, chênh lệch trị số HbA1c đạt được giữa hai nhóm, thời gian theo dõi. Tuy nhiên phân tích gộp các nghiên cứu trên cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực chỉ giảm được nhồi máu cơ timmới và biến cố tim mạch chính, không ảnh hưởng đến đột quy, tử vong tim mạch và tử vong chung. Theo dõi 5-10 năm sau các thử nghiệm trên cho biết lợi ích của kiểm soát đường huyết tích cực những năm đầu một khi hiện diện vẫn duy trì được trong nhiều năm sau dù đường huyết lúc này không còn chặt chẽ như trước. Bài học quan trọng nhất từ các nghiên cứu có lẽ là khi kiểm soát đường huyết tích cực chỉ thấy lợi ích rõ ở người không có bệnh tim mạch hoặc bệnh ở giai đoạn sớm, không thấy ở người bệnh tiến triển.Mức HbA1c nhắm đến và an toàn cho tim mạch rất có thể là từ 7% - <8%, trong đó mức 7.5% đem lại lợi ích cao nhất. Vì vậy kiểm soát đường huyết tích cực nên sớm thực hiện, ngay từ khi chẩn đoán ĐTĐ, bởi lợi ích tim mạch cao nhất họ có được phải 10 năm sau. nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX266 giảm rõ rệt. Riêng thử nghiệm ACCORD tuy phải chấm dứt sớm 17 tháng trước dự kiến vì tần suất hạ đường huyết gấp 3 lần, tăng cân thêm > 10 kg gấp hai lần và tử vong tăng 22% ở nhóm IGC so với nhóm thường qui, nhưng xét riêng NMCT thì thấp rõ ở những người còn sống nhận điều trị tích cực [HR 0.8 (0.67-0.96), p= 0.015]. Vì biến cố xảy ra trong ADVANCE và VADT quá ít nên y giới còn quan ngại bằng chứng chưa đủ mạnh để thấy ảnh hưởng thật sự của IGC trên nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên khi phân tích gộp ba nghiên cứu trên và UKPDS, dữ liệu lớn của 140.278 người-năm, đã cho phép ước tính chính xác hơn tác động của IGC lên từng kết cục: kiểm soát IGC giảm được 15% xuất mắc mới nhồi máu cơ tim (HR 0.85, 95% CI 0.76–0.94) và 10% biến cố tim mạch chính (HR 0.9, 0.83-0.98)trong trung bình 4.4 năm theo dõi, nhưng không ảnh hưởng đến đột quy, tử vong tim mạch và tử vong chung [5-7]. Phân tích dưới nhóm ghi nhận có thể có ảnh hưởng khác nhau ở người đã và chưa có bệnh mạch máu lớn [1.00, (0.89-1.13),vs 0.84, (0.74–0.94) p=0.04] [7]. Kiểm soát Gm tích cực không mang lại hiệu quả trọn vẹn trên tim mạch có lẽ do lợi ích chỉ rõ ở người có bệnh tim mạch giai đoạn sớm, không có ở người bệnh tiến triển [6,8]. Bảng 1. Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết trên kết cục tim mạch qua bốn nghiên cứu Nghiên cứu - Thời gian theo dõi Thời gian mắc bệnh (năm) % có bệnh tim mạch Trung bình HbA1c ban đầu A1c của nhóm tích cực vs thường quỵ Kết cục UKPDS 10.7 năm < 1 7.5% 7.2% 7% vs 7.9% NMCT: HR0.84 (p=0.052) ACCORD 3.7 năm 10 35% 8.3% 6.4% vs 7.5% NMCT, đột quị, chết vì tim mạch0.9 (0.78-1.04)p=0.16 NMCT không tử vong ở nhóm tích cực thấp hơn 0.76 (0.62- 0.92) p=0.004 Chết do mọi nguyên nhân 1.22 (1.01-1.46) p=0.04 ADVANCE 4.4 năm 8 12% 7.5% 6.5% vs 7.3% NMCT, đột quỵ, chết vì tim mạch0.93 (0.83-1.06) VADT 5.6 năm 11.5 40% 9.4% 6.9% vs 8.4% NMCT/chết tim mạch, đột quỵ, suy tim, phẫu thuật tim, BMMNB 0.88 (0.74 to 1.05) Tử vong do tim mạch 4.5% vs 3.7% (p=0.14) NMCT: nhồi máu cơ tim, BMMNB : bệnh mạch máu ngoại biên, HR: hazard ratio. Sử dụng dữ liệu từ các nghiên cứu trên của Nhóm The Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group, Yudkin và cộng sự đã ước tính nếu giảm mỗi 0.9% HbA1C biến cố mạch vành giảm 9.7% có ý nghĩa, nhưng đột quỵ giảm 4% không có ý nghĩa (bảng 2) [9], tử vong chung hay tử vong tim mạch không thay đổi. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 267 Bảng 2. Những tương quan dịch tễ hoặc có can thiệp của cholesterol, huyết áp và HbA1c với bệnh tim mạch [9] Biến số Bệnh mạch vành đột quỵ Bệnh tim mạch Cholesterol (1 mmol/l) Dịch tễ (%) −30 −10 Can thiệp (%) −23 −17 NNT trong 5 năm 59.2 177.7 44.4 Huyết áp (10/5 mmHg) Dịch tễ (%) −25 −36 Can thiệp (%) −22 −41 NNT trong 5 năm 61.8 73.7 33.6 Glycaemia (HbA1c 0.9%) Dịch tễ (%) −12 −15 Can thiệp (%) −9.7 −4.0 NNT trong 5 năm 140.3 767.7 118.5 Bảng 2 cho thấy Gm là yếu tố nguy cơ yếu đối với bệnh mạch vành so với cholesterol và huyết áp, rất yếu so với HA khi xét nguy cơ đột quỵ. Để ngăn 1 biến cố mạch vành (bệnh mạch vành gồm NMCT tử vong/không tử vong và đột tử), NNT cần kiểm soát Gm chặt chẽ trong 5 năm là 44 nếu giảm được 1mmol/L cholesterol; NNT là 34 nếu giảm huyết áp mỗi 10/5 mmHg và 118 nếu hạ A1c từ 8% xuống 7%. Đồng thời các tác giả xác định được lợi ích và nguy cơ trên người bệnh được điều trị tích cực 5 năm: giảm biến cố tim mạch chính 8/1000 người, nhưng lại không giảm tử vong và tăng gần 50biến cố hạ đường huyết nặng/1000 người (hình 1) [9]. Hình 1. Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết trên biến chứng mạch máu lớn và nhỏ, tử vong và hạ đường huyết nặng mỗi 5 năm [9]. Thanh màu đỏ bên T là % mắc mới trong 5 năm. Thanh màu xanh bên P là hiệu quả hạ Gm tính toán. Nguy cơ tuyệt đối trên 1.000 BN nhận điều trị trong 5 năm trình bày ở đỉnh thanh. NNT cho lợi ích hay nguy cơ 5 năm trình bày bên dưới (bệnh mạch vành p = 0.03; hạ đường huyết nặng p < 0.00001). nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX268 2. Hiệu quả của kiểm soát đường huyết tích cực kéo dài sau khi các nghiên cứu kết thúc Tổng hợp những nghiên cứu trên có thể thấy 5 năm can thiệp chặt chẽ đường huyết tuy có giảm biến cố tim mạch không tử vong nhưng ở mức độ rất khiêm tốn. Có thể do thời gian can thiệp ngắn nên tần suất xảy ra biến cố quá nhỏ. Vì vậy các nghiên cứu lại tiếp tục theo dõi nhóm BN kiểm soát Gm chặt chẽ để xem có lợi ích lâu dài hay không trên tim mạch đặc biệt là tử vong. 2.1. Hậu UKPDS Vào năm 2008, kết quả theo dõi 10 năm tiếp theo của hậu UKPDS cho thấy hiệu quả của điều trị tích cực trên NMCT và tử vong do mọi nguyên nhân không khác biệt ở giai đoạn nghiên cứu chính, lại trở nên khác biệt có ý nghĩa sau gần 10 năm theo dõi (toàn bộ là 17 năm) [10]. Chỉ đột quỵ là không có khác biệt. Nhóm IGC giảm 3.4% nguy cơ tuyệt đối mắc mới NMCT và đột quỵ; NNT để ngăn 1 biến cố là 29.4 trong 10 năm [7,10], cho thấy lợi ích gấp đôi lợi ích tính được trong bảng 1 (NNT là 118.5 trong 5 năm). Những phân tích này cùng với số liệu quan sát được từ Cơ sở Dữ Liệu Thực hành Đa khoa (Vương Quốc Anh) cho thấy tử vong thấp nhất ở người ĐTĐ type 2 khi HbA1c 7.5% [11]. HbA1c thấp nhất (median 6.4%) hoặc cao nhất (median 10.5%) đều đi kèm với tăng tử vong do mọi nguyên nhân ở tất cả BN bất luận họ đã có hay chưa từng có biến chứng mạch máu lớn. Kết quả này khác với UKPDS do BN trong nghiên cứu UKPDS kiểm soát Gm không chặt chẽ bằng: chỉ có 15% BN đạt được HbA1c < 6.5%. Hình 2. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân khi đưa HbA1c như biến cố định hoặc biến phụ thuộc thời gian vào mô hình. (A): cả 3 phương pháp được so sánh; (B) trung bình của tất cả HbA1c; (C): giá trị quan sát lần cuối; (D): trung bình đã điều chỉnh (với những giá trị không thu thập) [11]. 2.2. Hậu ACCORD, ADVANCE-ON và VADT- Follow-Up Trong theo dõi hậu ACCORD, dù A1c của nhóm IGC tăng đến 7.3% rất gần với A1c của nhóm không tích cực 7.8%, hiệu quả giảm NMCT vẫn tiếp tục được duy trì có ý nghĩa thống kê [HR 0.84 (0,72-0,97) p=0.02] [12]. Nếu tính toàn bộ thử nghiệm, đau ngực không ổn định 0.81 (0.67-0.97), tái thông mạch vành 0,84 (0.75- 0.94), đều giảm có ý nghĩa; nhưng không giảm NMCT tử vong 1.68 (0.87-3.24). Như vậy IGC sau một thời gian đủ dài (3.7 năm và thêm 1.2 năm theo dõi) mới giảm đáng kể biến cố tim mạch không tử vong. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 269 Trong nghiên cứu ADVANCE 4.9 năm, nhóm IGC có HbA1c xuống còn 6.5%, nhóm thường quy còn 7.3% và sau 2.9 năm theo dõi của ADVANCE- ON, tất cả BN đều có mức A1c khá tương đồng nhau (7.2% vs 7.4%). Tổng cộng sau 10 năm nghiên cứu ADVANCE, không có khác biệt trong tử vong chung hay biến cố tim mạch chính ở hai nhóm [13]. Nghiên cứu ADVANCE giảm được số ca bệnh thận giai đoạn cuối nhưng không ảnh hưởng đến tử vong chung hay tử vong liên quan đến bệnh thận. Khác với hậu UKPDS, từ đầu không có hiệu quả nên về lâu dài trong ADVANCE- ON cũng không thấy lợi ích. Hơn nữa, giảm biến cố tim mạch của IGC trong UKPDS khác với ADVANCE-ON và ACCORD có thể giải thích bởi (1) độ tuổi BN tham gia ADVANCE/ACCORD cao hơn, những nguy cơ cạnh tranh khác vốn nhiều hơn ở người già không cho thấy hiệu quả trọn vẹn của can thiệp tích cực; (2) mức hạ đường huyết trong suốt thời gian nghiên cứu UKPDS không rộng giữa hai nhóm, chênh lệch A1c chỉ 0.9% trong suốt 10 năm thử nghiệm. Nghiên cứu VADT thực hiện trên 1791 cựu chiến binh, tuổi trung bình 60.5, ĐTĐ 11.5 năm, 40.4% có biến chứng tim mạch/biến chứng mạch máu nhỏ. Chấm dứt cuối năm 2009, HbA1c của nhóm IGC là 6.9% không có lợi về tim mạch nhưng không nguy hiểm kể cả ở người có bệnh tim mạch từ trước. Tiếp tục theo dõi sau 2.9 năm chênh lệch A1c giữa hai nhóm không đáng kể, chỉ còn 0.2-0.3%. Đến năm 2015, tổng cộng là 9.8 năm theo dõi, nhóm IGC giảm 17% biến cố tim mạch chính có ý nghĩa so với nhóm thường quy. Điều trị tích cực ngăn được 8.6 biến cố tim mạch chính /1000 người - năm và không giảm tử vong do mọi nguyên nhân sau 12 năm theo dõi [14]. Bảng 3. Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết tích cực trên tim mạch qua theo dõi hậu nghiên cứu Theo dõi hậu nghiên cứu. HbA1c nhóm tích cực vs thường quy Biến cố tim mạch chính Tử vong do nguyên nhân tim mạch Tử vong do mọi nguyên nhân UKPDS 8.8 năm SU-insulin 8.1% vs 8.2% Metformin 8.2% vs 8.3% NMCT Metformin: RR 0.67 (0.51-0.89) p=0.005 SU-Insulin: RR 0.85 (0.74-0.97) p=0.01 Đột quị: không khác biệt Metformin: RR 0.73 (0.59-0.89) p=0.002 SU-Insulin: RR 0.87 (0.79-0.96) p=0.007 ACCORD 4.8 năm 7.3% vs 7.8% đau ngực không ổn định 0.81 (0.67-0.97), tái thông mạch vành 0,84 (0.75-0.94) NMCT tử vong 1 . 6 8 ( 0 . 8 7 - 3.24) ADVANCE 3 năm 7.2% vs 7.4% HR 1.00 (0.92 to 1.08) p=0.93 0.97 (0.86-1.1) P=0.63 1(0.92-1.08) P=0.91 VADT 5.6 năm 8.1% vs 8.3% HR 0.83 (0.7-0.99) p=0.04 HR 0.88 (0.64- 1.2) P= 0.42 HR 1.05 (0.89-1,25) p=0.54 NMCT: nhồi máu cơ tim, RR: risk ratio. HR: Hazard ratio. 3. Bàn luận Những kết quả của nghiên cứu chính và theo dõi hậu nghiên cứu cho thấy lợi ích và nguy cơ khi điều trị đường máu tích cực nên được cân nhắc trong các mối quan hệ với tuổi người bệnh, bệnh tim mạch sẵn có, mức chênh A1c trước và sau khi can thiệp, cơn hạ đường huyết để hướng đến xác định giới hạn dưới của A1c phù hợp cho từng người. Mức HbA1c nhắm đến và an toàn cho tim mạch rất có nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX270 thể là từ 7% -<8% (bảng 1,3 và hình 2), trong đó mức 7.5% đạt lợi ích cao nhất. Mức thấp hơn chỉ có lợi rõ ở những người trẻ khỏe. Đây không phải là khoảng điều trị hẹp, nên không khó khăn cho các bác sĩ để đạt mục tiêu cá thể hóa. Kiểm soát Gm tích cực nên sớm thực hiện, nghĩa là ngay từ khi chẩn đoán ĐTĐ, bởi lợi ích cho tim mạch cao nhất ở nhóm này, nhưng cũng phải10 năm sau mới có được. Lợi ích này kéo dài cả khi đường huyết không còn chặt chẽ như trước. Đây là hiệu ứng kế thừa, chỉ thấy trong ĐTĐ không có trong tăng HA vì sẽ biến mất khi người bệnh không dùng thuốc hạ áp [15]. Trong đời thực, thời gian quá lâu dễ khiến BN khó duy trì mong muốn thêm thuốc để kiểm soát tốt Gm. Vì vậy thầy thuốc có thể ứng dụng hiệu ứng kế thừa vào công tác tư vấn để giúp BN có thêm động lực giữ Gm lý tưởng. Kiểm soát đường huyết tích cực đi kèm tăng nguy cơ tử vong chưa rõ cơ chế nhưng các nghiên cứu ghi nhận tăng tử vong có liên quan đến hạ đường huyết nặng [11]. Đã tìm thấy sự liên hệ giữa kích hoạt giao cảm cùng các biểu hiện hạ kali máu của hạ đường huyết với khởi phát rối loạn nhịp ở những người ĐTĐ sẵn có bệnh tim mạch [16]. Không chỉ tăng đường huyết làm kích hoạt các stress oxit hóa, cả những dao động rộng của glucose máu khi bị hạ đường huyết cũng là yếu tố kích khởi stress oxit hóa, viêm mạch máu làm gia tăng các chỉ tố viêm ảnh hưởng đến tính ổn định mảng xơ vữa [17]. Do vậy kiểm soát Gm tích cực nên tiến hành từ từ, giảm dần A1c cho đến khi đạt mục tiêu và cố gắng tránh hạ đường huyết. Dù một số phân tích cho thấy tử vong cao ở nhóm IGC không liên quan đến phác đồ điều trị và một số yếu tố nguy cơ tim mạch khác [2,11], nhưng giới chuyên môn vẫn không thôi nghi ngờ vai trò của các chiến lược điều trị khác nhau. Dùng nhiều thuốc hạ đường huyết liều cao có thể đưa đến tác dụng phụ không nhận biết.Vấn đề này sẽ được trình bày ở bài viết khác và hy vọng sáng tỏ khi nghiên cứu GRADE (Glycemia Reducing Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study) hoàn tất. TàI LIỆU THAM KHẢO 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837–853. 2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group (2008). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med 358:2545-2559. 3. ADVANCE Collaborative Group (2008) Intensive blood glucose control and vascular outcome in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 358:2560-2572. 4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T (2009) for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med 360:129-139. 5. Ray KK, Seshasai SRK, Wijesuriya S (2009) Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized control trials. Lancet 373:1765-1772. 6. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA (2009). Glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 151:394-403. 7. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ (2009). Intensive glucose control and macovascular outcome in in type 2 diabetes. Diabetologia 52:2288-2298. Erratum 52:2470. 8. Skyler JS Bergenstal R, Bonow RO (2009). Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implication of ACCORD, ADVANCE, and the VA Diabetes Trials. A position Statement of ADA and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the AHA. Circulation 119:351-357. 9. Yudkin JS, Richter B, Gale MAE (2010). Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (53): 2079-2085. 10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008; 359:1577-1589. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 271 11. Currie CJ, Peter JR, Tynan A 92010). Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet. Doi:101016/S0140-6736(09)61969-3. 12. Gerstein HC, Miller ME, Ismail-Beigi F (2014)Effects of intensive glycaemic control on ischaemic heart disease: analysis of data from the randomised, controlled ACCORD trial. Lancet, doi. org/10.1016/S0140-6736(14)60611-5. 13. Zoungas S, Chalmers J, Neal B (2014), Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes.N Engl J Med ; 371:1392-1406. 14. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL (2015). Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Eng J Med 372; 23:2197-2206. 15. Maria Vinall (2014). Using the legacy effect to improve patients outcomes. MD Conference Express (Official Peer-Reviewed Highlight from the ADA 74th Sciencentific Sessions): 21-22. 16. Koenig W, Khuseyinova N (2007) Biomarkers of artherosclerotic plaque instability and rupture. Artheroscler Thromb Vasc Biol, 27:15-26. 1.7. Choi SW, Benzie IF, Ma SW (2008). Acute hyperglycemia and oxidative stress: direct cause and effect ? Free Radic Biol Med 44:1217-1231. ABsTRACT GLUCOse CONTROL AND CARDIOVAsCULAR DIseAse IN TYPe 2 DIABeTes Morbidity and mortality from cardiovascular disease substantially outweight the risk of microvascular complications in patients with type 2 diabetes.The impact of intensive glycemic control on microvascular complications is defined but on macrovascular diseases is still on debate. The landmark studies, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, and VADT,found an unsignificant reduction in cardiovascular events in intensively treated patients.When the studies combined, there is consensus that non-fatal coronary episodes are reduced by intensive control, whereas stroke, cardiovascular mortality and total mortality are unaffected. Furthermore, the long-term follow-up of these trials showed a significant reduction in cardiovascular events and myocardial infarction in the initially intensively treated group if the benefit has ever existed in the active period of trials (known as legacy effect). The most important lesson to be learnt from the trials is that intensive glucose control brough benefits clearly in pateints without CVD, no benefit in patients with advanced disease. A1c level is safe for CV disease probably is 7%- < 8%, and 7.5% can reach the highest benefit. IGC needs to be introduced much earlier, from the time of diagnosis of diabetes because it may take 10 years to get the overt benefit in cardiovascular diseases.