Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá dẫn xuất 3 -Axetylcumarin và 3 - Xetycromon đi từ O - Hiđroxiaxetophenon

H 78% N N H H H H CH3COO OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại thế... c) Phản ứng cộng 1,4: Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton ,-không no thường xảy ra khi cho các xeton ,  - không no tác dụng với hiđro halogenua (HX). Ban đầu HX tác dụng với xeton ,  - không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng phân hoá thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2: CH2 CH C O CH3 + H Br + CH2 CH C OH Br CH3 CH2 CH2 C O Br CH3 Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton ,  - không no tác dụng với hợp chất cơ magie. R2 R1 O R3 R-MgX R2 R1 R3 OMgX R H R2 R1 R3 OH R R2 R1 R R3 O d) Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vòng: Nhiều xeton ,-không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 31 H2C C H C CH3 O + H2N NH2 CH2 C H C C6H5 NH2 N N H N C6H5 2C C H C CH3 O + NH2 CH2 H C C C6H5 HO N O N C6H5 HO OO OH COCH=CH-Ar CH3 + NH-NH2 CH3COOH OO OH CH3 N N Ar e) Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon: Một số xeton ,-không no có nhóm OH và nhóm -CO–CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử OH COCH=CH-Ar S/Xilen O ArO f) Phản ứng với guaniđin để tạo vòng pirimiđin. Các xeton ,-không no thơm gần đây được chuyển hoá thành vòng pirimidin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 32 Ar-CO-CH=CH-Ar' + C NH2 HN H2N N N Ar Ar' NH2 C2H5OH g) Phản ứng Michael. Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xeton vòng hoá. O + COOEt O EtO O COOEt 1.3.4.Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,-không no: [3,4,5,9,31] Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton ,-không no đều đã khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gr(-) và cả chủng loại Gr (+), diệt cỏ dại, chống nấm men.... Người ta [17] đã tiến hành thử nghiệm các xeton ,-không no chứa vòng 1,3,4- oxađiazol với bốn loại vi khuẩn: (B.s.)-không gây bệnh, (E.c.)-trực khuẩn đại tràng, (S.a.)-gây mụn nhọt và (P.a.)-gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng. Cho kết quả:  Các xeton ,-không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s.)  Xeton ,-không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân oxađiazol có tác dụng với vi khuẩn (S.a.)  Chỉ những xeton ,-không no có nhóm thế nitro ở vị trí para của nhân thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm mới có tác dụng với vi khuẩn (E.c.).  Với vi khuẩn (P.a) thì các xeton ,-không no cũng có tác dụng đáng kể. Một số tác giả [21] đã khẳng định: 3,4-đihidroxi phenyl etinyl metyl xeton có hoạt tính ức chế sự tổ hợp các tiểu cầu máu trong các ống nghiệm và hoạt tính này hơn cả aspirin. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 33  Tác dụng diệt cỏ: Một số hợp chất xeton ,-không no kiểu CH CHR1 R2 R3 COR4 có hoạt tính diệt cỏ liều lượng 1,25g/a. Đã có thông báo về kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với hai dòng ung thư gan người (Hep-2) và phổi (LU). với xeton ,-không no đi từ 3- axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on với p-nitrobenzanđehit. Kết quả cho thấy hợp chất này cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư. Nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H.Itokawa (1989). Xeton này với liều lượng 4mg/kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68.85%. N OH CO CH=CH O NO2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 34 CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM 2.1 Tổng hợp các chất đầu : 2.1.1 Tổng hợp phenyl axetat : * Phƣơng trình phản ứng : OH + (CH 3 CO) 2 O OCOCH 3 H 3 PO 4 140 - 150OC, 3h + CH 3 COOH * Cách làm : Cho vào bình cầu đáy tròn dung tích 250ml hỗn hợp gồm 47 gam phenol, 44 gam anhiđrit axetic với 2ml dung dịch axít H3PO4. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi nhẹ ( 1400 - 1500c) trong khoảng 3 giờ. Cất loại khoảng 20ml CH3-COOH. Dung dịch còn lại chiết với 20ml CHCl3. Tách lấy phần dịch phía dưới rồi rửa bằng 20 ml NaOH 5% sao cho dung dịch sau khi rửa có phản ứng kiềm, tiếp đó rửa bằng nước đến trung tính và làm khô bằng MgSO4 khan. Cất loại CHCl3, thu được sản phẩm phenylaxetat ở trạng thái lỏng với H = 69%. 2.1.2. Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon: * Phƣơng trình phản ứng : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 35 OCOCH 3 AlCl 3 , 3h 160 - 165OC OH COCH 3 * Cách làm : Trộn từng phần 15ml phenylaxetat với 30 gam AlCl3 khan ở nhiệt độ thấp, sau đó đun cách dầu ở 1600 - 1650C trong vòng 3 giờ . Phân huỷ phức bằng nước đá và vài giọt HCl đặc, sau đó cất lôi cuốn bằng hơi nước sẽ thu được chất lỏng. Chiết bằng ete và làm khô bằng MgSO4 khan, cất loại bỏ ete thì thu được sản phẩm o- hiđroxiaxetophenon ở dạng lỏng, có màu nâu nhạt. Kết quả : H = 50% 2.1.3. Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin. * Phƣơng trình phản ứng : OH COCH 3 + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 CH COONa, 140 - 150OC 24 - 30h CH 3 COCH 3 O + CH 3 COOH 3 O * Cách làm : Cho vào bình cầu đáy tròn 2 cổ, dung tích 250ml, hỗn hợp gồm 5ml o- hiđroxiaxetophenon, 12,5 gam CH3COONa, 25 ml etyl axetoaxetat rồi lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 1400-1500C trong thời gian 24 - 30 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy mạnh tới khi có chất rắn tách ra, sản phẩm tạo thành ở dạng kết tủa, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước đá lạnh. Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối. Sau khi kết tinh lại sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt. Kết quả : H = 50%, tonc : 101 - 103 0c (theo tài liệu[4], tnc : 101 - 103 0 C) 2.1.4. Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metyl cromon: * Phƣơng trình phản ứng : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 36 O OH COCH 3 + (CH 3 CO) 2 O CH 3 COONa, 140 - 150OC 8 - 10h + CH 3 COOH CH 3 COCH 3 O Cách làm : Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250ml hỗn hợp gồm 5 ml o - hiđroxiaxetophenon, 15 gam CH3 COONa, 25ml ( CH3CO)2O, lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 1400 - 1500 C trong khoảng thời gian 8-10 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng, đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy đều tới khi có kết tủa rắn tạo ra. Lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước lạnh và dung dịch NaOH loãng. Chất rắn thu được, được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối, sản phẩm thu được là tinh thể trắng, mịn. Kết quả : H = 53% tonc : 88 o c - 90 0 c 2.2. Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cumarin: Phƣơng trình phản ứng : O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H 2 O) Clorofom CH 3 COCH = CH - Ar O piperi®in Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin, 0,005 mol anđehit thơm, 25ml clorofom, 4 giọt piperiđin làm xúc tác. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 65-70 giờ. Khi bắt đầu đun, các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp p - Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng clorofom nóng và kết tinh lại bằng DMF. Đối với các anđehit thơm khác thì Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 37 không thấy hiện tượng kết tủa khi đun nóng. Đổ dung dịch ra cốc thuỷ tinh, để bay hơi bớt dung môi, dùng cồn tuyệt đối để kết tinh, sau thời gian đều thấy có kết tủa bám trên cốc, lọc sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng cồn và kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối. Kết quả đã thu được 15 xeton α, β - không no được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ của 3 - axetyl - 4 - metylcumarin với anđehit thơm, cụ thể Ar - CHO là : 1. N, N - Đimetylbenzanđehit 2. Benzanđehit 3. m- Nitrobenzanđehit 4. o - nitroBenzanđehit 5. p - Nitrobenzanđehit 6. Vanilin 7. p - Metoxibenzanđehit 8. p - Hiđroxibenzanđehit 9. p - Brombenzanđehit 10. Piperonalđehit 11. p - Metylbenzanđehit 12. Fufural 13. p - Clobenzanđehit 14. Indol - 3 - anđehit 15. N- Metyl - Indol - 3 - anđehit Kết quả được giới thiệu ở bảng 1 (trang 47). Một điều đặc biệt là khi ngưng tụ với salicylanđehit trong điều kiện tương tự, chúng tôi đã không thu được xeton α, β - không no đơn thuần mà lại nhận được sản phẩm có cấu tạo sau : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 38 O O CH 3 COCH 3 O + CHO HO Clorofom CH 3 CO O O piperi®in O CH 3 COCH = CH HO 2.3 Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cromon: O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H2 O) COCH=CH-Ar CH 3 O piperi®in Cån Hoặc O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO (- H2 O) COCH=CH-Ar CH 3 O KOH lo·ng Cån Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 - axetyl - 2 - metylcromon, 0,005mol anđehit thơm, 25ml cồn 960, 7 - 8 giọt piperiđin làm xúc tác. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 80-100 giờ. Khi bắt đầu đun, các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp anđehít thơm là p - Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu Buchner và rửa bằng cồn nóng, sau đó kết tinh lại sản phẩm bằng DMF. Với Clobenzandehit chúng tôi thay piperiđin bằng KOH 10% và tiến hành đun trong Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 39 khoảng 10 - 15 giờ phản ứng kết thúc, cho bay hơi bớt dung môi, sau đó dùng clorofom để kết tinh, để hỗn hợp trong nước đá lạnh sau thời gian thu được chất rắn, lọc hút trên phễu Buchner và rửa bằng HCl. Chất rắn được kết tinh lại bằng cồn tuyệt đối. Kết quả đã thu được 02 xeton α, β- không no cụ thể : Ar - CHO là : 1. p - Nitro benzanđehit 2. p - Clo benzanđehit Kết quả được giới thiệu trong bảng 2 (trang 54). Điều đáng ngạc nhiên, khi tiến hành ngưng tụ 3 - axetyl-2-metylcumon với m - nitroơbenzanđehit trong dung môi etanol, KOH 10%, chúng tôi lại không thu được xeton α, β- không no như mong muốn mà lại là hợp chất kiểu flavanon : Phương trình phản ứng : COCH 3 O O CH 3 KOH OH COCH 3 OH COCH=CH - NO 2 KOH m-O 2 NC 6 H 4 CHO O O NO 2 2.4. Chuyển hoá một số xeton α, β - không no thành một số dẫn xuất chứa vòng pirazolin. Phƣơng pháp tổng hợp chung : Đun hồi lưu 8-10 giờ hỗn hợp 0,001 mol xeton với 0,001mol p - Nitro phenyl hiđrazin, 20 ml cồn 960 và vài giọt axít axetic làm xúc tác. Khi đun hỗn hợp sản phẩm tan ngay tạo ra dung dịch trong suốt, đun tiếp hỗn hợp sản phẩm tới khoảng 8 giờ. Sau đó đổ hỗn hợp sản phẩm ra cốc thuỷ tinh, để cho bay hơi bớt dung môi và xử lí hỗn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 40 hợp sản phẩm bằng nước đá lạnh, khuấy mạnh thấy có kết quả tạo thành, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner thu được chất rắn, rửa bằng cồn lạnh. Phƣơng trình phản ứng : O O CH 3 COCH=CH-Ar O + NHNH 2 NO 2 CH 3 N N Ar NO 2 8-10h, -H 2 O Etanol, CH3COOH Kết quả thu được 04 pirazolin được chuyển hoá từ các xeton α, β không no dãy cumarin, trong đó Ar là 1: 1, m - Nitrophenyl 2, 4 - hiđroxi - 3- metoxiphenyl 3, p - Bromphenyl 4, 3,4 - Metylendioxiphenyl Kết quả được giới thiệu trong bảng 9 . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 41 CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp chất đầu : o - hiđroxiaxetophenon 3.1.1 Tổng hợp phenyl axetat : Tổng hợp phenylaxetat được thực hiện bằng phản ứng axyl hoá nhóm hiđroxi - phương pháp tổng hợp este giữa phenol với anhiđrit axetic có xúc tác là axít H3PO4. Trong đó hỗn hợp được hoà tan vào nhau và có vài giọt H3PO4, lắc đều, đun hồi lưu ở nhiệt độ 1400 - 1500C theo sơ đồ : OH + (CH 3 CO) 2 O OCOCH 3 H 3 PO 4 140 - 150OC, 3h + CH 3 COOH Trong quá trình phản ứng cần chú ý : - Hoá chất, dụng cụ thí nghiệm phải sạch, khô. - Lượng xúc tác H3PO4 chỉ cần dùng 3-4 giọt - Nhiệt độ trong quá trình phản ứng phải duy trì ở 1400 - 1500C. Nếu nhiệt độ <140 0, thì phản ứng cho hiệu suất thấp, nhiệt độ > 1500C thì sản phẩm bị nhựa hoá. Sản phẩm thu được là chất lỏng màu vàng nhạt. Chúng tôi đã kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi n - Hexan : etylaxetat theo tỷ lệ 4:3 thì cho giá trị Rf = 0,57. 3.1.2. Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat: Xúc tác cho phản ứng là AlCl3. Bản chất của phản ứng là sự axyl hoá theo cơ chế thế electrophin nội phân tử vào nhân thơm. Do đó quá trình thế có thể xảy ra ở vị trí 2 hoặc 4 trên vòng benzen : * Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 42 OCOCH 3 1 2 3 4 5 6 Cơ chế phản ứng xảy ra gồm 2 giai đoạn : - Giai đoạn 1 là quá trình tạo phức giữa AlCl3 với phenyl axetat khi nhiệt độ phản ứng đạt 1600C. - Giai đoạn 2 : Là sự tấn công của nhóm CH3CO vào vòng thơm ở vị trí 2 hoặc vị trí 4, vì ở đó mật độ điện tử tập trung nhiều hơn so với các vị trí khác trên vòng benzen. Cơ chế phản ứng : OCOCH 3 + AlCl3 160o -HCl O AlCl Cl CH 3 CO + 160o - 165o O AlCl Cl COCH 3 +H 2 O/HCl -AlCl 3 OH COCH 3 Hiệu suất phản ứng phụ thuộc nhiều vào điều kiện phản ứng, nhất là nhiệt độ. Do phản ứng thực hiện bằng phương pháp đun hồi lưu, cách dầu nên nhiệt độ phản ứng luôn phải đảm bảo ở 1600 - 1650C. Nếu nhiệt độ <1600C thì phản ứng diễn ra chậm. Nếu nhiệt độ > 1650C thì sản phẩm bị nhựa hoá. .. C C + Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 43 ở đây với mục đích nhận được đồng phân ortho nên chúng tôi đã thực hiện sự chuyển vị ở nhiệt độ cao. Nếu thực hiện phản ứng chuyển vị ở dưới 120oC thì chủ yếu sẽ nhận được đồng phân para. Trong quá trình phản ứng luôn luôn chú ý. - AlCl3 phải khan - Nhiệt độ duy trì ở 1600 - 1650C Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm chuyển vị thấy sự xuất hiện đỉnh đặc trưng của các dao động hoá trị : √OH = 3399cm -1 √CO - axetyl = 1640cm -1 √C=C =1606cm -1 Trên sắc kí đồ bản mỏng silicagen với hệ dung môi n - Hexan : Etylaxetat theo tỉ lệ 1 : 3 về thể tích thì thấy giá trị Rf = 0,65. Như vậy vớí các dự kiện trên cho thấy sản phẩm nhận đúng với công thức dự kiến : OH COCH 3 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 3 - axetyl cumarin và 3 - axetyl cromon: 3.2.1. Phản ứng đóng vòng của o-hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat. Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin từ o - hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Pesmann trong môi trường axít hoặc bazơ [1,8,12,44 ]). Trên cơ sở đó chúng tôi đã tiến hành phản ứng giữa o - hiđroxiaxetophenon với etyl axetoaxetat trong sự có mặt của CH3COONa bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong khoảng 24- 30 giờ ở 1400-1500C với hiệu suất phản ứng đạt được 65 - 70%. * Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 44 OH COCH 3 + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 CH COONa, 140-150 0C 24 - 30h CH 3 COCH 3 O + CH2H5OH + H2O 3 O Cơ chế phản ứng như sau : OH COCH 3 .. C+ O CH 2 C 2 H 5 C O O CH 3 - C 2 H 5 OH O C O COCH 3 CH 2 COCH 3 OH O C O CH COCH 3 C CH 3 O - - O C O C CH COCH 3 OH H 3 C -H 2 O O O CH 3 COCH 3 Sản phẩm thu được là những tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy : 1010 - 103 0C ( theo tài liệu [4], tonc = 101 - 103oc). Cấu tạo sản phẩm được chứng minh bằng phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH.; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO với cường độ mạnh √CO lacton = 1717 cm -1; √co - axetyl = 1694cm -1 . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 45 Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt là trên phổ cộng hưởng từ proton không thấy xuất hiện tín hiệu của proton trong nhóm OH. Dữ kiện phổ 1H- NMR được dẫn ra dưới đây : O O CH 3 COCH 3 1 2 3 45 6 7 8 δ(ppm): 2,28 (3H, s, C4 - CH3) 2,47 (3H, s, C3 - COCH3) 7,42 (2H, m, C5,6 - H) 7,68 (1H, m, C7 - H) 7,90 (1H, s, C4 - CH3) Trên phổ khối lượng thấy pic ion phân tử có số khối (M+ = 202) trùng với phân tử khối của phân tử : C12H10O3 (M = 202), pic này có cường độ tương đối lớn (72%). Ngoài ra các ion mảnh cũng xuất hiện với số khối tương ứng : 187(M+ - CH3), 159 ( 187 - CO), 115 ( 152-CO2), 131 (159 - CO), 101 (115 - CH2), 115 ( 131 - O), 89 ( 115 - C2H2) Trên cơ sở đó, chúng tôi đã đưa ra sơ đồ phân mảnh ở dưới đây : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 46 OO CH 3 COCH 3 + - CH 3 OO CH 3 C - CO O + OO CH 3 + -C O CH 3 O + (m/e = 131) (m/e = 159) (m/e = 187) (M+ = 202) . . Sơ đồ 1 : Sơ đồ phân mảnh của 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin. 3.2.2. Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit axetic: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 47 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon được thực hiện bằng phản ứng đóng vòng giữa o - hiđroxi axetophenon với anhiđritaxetic ở nhiệt độ cao ( từ 140 - 1450C ) trong vòng 8 - 10 giờ có mặt của CH3COONa theo phương trình : OH COCH 3 + (CH3CO)2O CH 3 COONa 140o-145oC, -H 2 O COCH 3 O O CH 3 Cơ chế phản ứng có thể như sau : O COCH 2 OH.. C+ O CH 3 C O O H 3 C - CH 3 COOH COCH 2 CO CH 3 O O -H 2 O COCH 3 H CH 3 COO- O C+ O CH 3 C O H 3 C - CH 3 COOH C CH2 O C CH3 C O CH 3 CH 3 COO- - CH 3 COOH O O C CH O C CH3 C O CH 3 - O O C CH O C CH3 C OH CH 3 CH 3 COO- O O CH 3 Trong quá trình phản ứng cần chú ý. - Hoá chất phải tinh khiết. - Nhiệt độ phản ứng phải duy trì ở 140 - 1450C. Nếu thực hiện phản ứng ở nhiệt độ < 1400C thì hiệu suất phản ứng thấp, còn nếu thực hiện ở nhiệt độ > 1500C thì sản phẩm bị nhựa hoá. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 48 Sản phẩm thu được là những tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy : 88 - 90 o C. Cấu tạo của sản phẩm được xác định nhờ các loại phổ : phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. Trên phổ hồng ngoại thấy tín hiệu của dao động hoá trị √CO lacton = 1756 cm -1 , √COaxetyl = 1687 cm -1. Đặc biệt tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH không còn nữa. Trên phổ cộng hưởng từ proton, thấy sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton phù hợp trong công thức dự kiến. O O COCH 3 1 2 3 45 6 7 8 CH 3 Trong phổ khối lượng, thấy pic ion phân tử có số khối M+ = 202 trùng với phân tử khối của phân tử C12H10O3 (M=202) và các ion phân mảnh khác:178 (M - C2), 163 (178 - CH3), 136 (163 - C2H3), 135 (163 - 28), 121 (135 - CH2), 107( 135 - CO)…. Trên cơ sở đó chúng tôi đưa ra sơ đồ phân mảnh như sau : Sơ đồ 2 : Sơ đồ phân mảnh của 3 - axetyl - 2 - metylcromon. 3.3. Tổng hợp các xeton α,β - không no Các xeton α, β - không no được chúng tôi tổng hợp theo phương pháp Claisen - Schmidt giữa 3 - axetyl - 4 - metylcumarin và 3 - axetyl - 2 - metylcromon với các anđehit thơm và anđehit dị vòng thơm. Phản ứng có thể thực hiện trong môi trường axít hoặc bazơ, ở đây với hợp phần các chất đầu chứa vòng cumarin và cromon, các anđhit thơm và dị vòng không thuận lợi cho phản ứng trong môi trường axít vì ở môi trường δ(ppm): 2,28 ( 3H, s, C2 - CH3) 2,50 ( 3H, s, C3 - COCH3) 7,41 ( 1H, d , C5 - H) 7,61 ( 1H, d, C6 - H) 7,63 ( 1H, d, C7 - H) 7,64 ( 1H, d, C8 - H) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 49 axít, vòng cumarin và cromon dễ bị mở vòng. Do đó, chúng tôi đã chọn xúc tác cho phản ứng tạo xeton α, β - không no là dung dịch bazơ yếu. 3.3.1. Tổng hợp các xeton α, β - không no đi từ dãy cumarin: Phản ứng ngưng tụ dãy cumarin với anđehit thơm và dị vòng theo sơ đồ : (- H 2 O) O O CH 3 COCH 3 O + Ar - CHO clorofom CH 3 COCH = CH - Ar O piperi®in Với dãy cumarin thì chúng tôi dùng piperiđin làm xúc tác và đun trong dung môi clorofom. Hỗn hợp phản ứng được hòa tan bằng dung môi, tan tốt vào nhau, tiến hành đun hồi lưu phản ứng từ 65- 70 giờ. Lượng dung môi vừa đủ để hoà tan hết hỗn hợp chất phản ứng khoảng 20-25ml và lượng xúc tác khoảng 3 - 4 giọt piperiđin. Nếu lượng dung môi quá ít hoặc xúc tác 1-2 giọt thì phản ứng xảy ra với tốc độ rất chậm và hiệu suất phản ứng lại rất thấp. Nếu lượng dung môi quá nhiều hoặc xúc tác 5 - 6 giọt piperiđin thì sẽ gây ra hiện tượng nhựa hoá sản phẩm. Tỷ lệ chất phản ứng là yếu tố quan trọng quyết định tới sự tạo thành sản phẩm. Vì thế trong quá trình thực hiện phả ứng chúng tôi thường lấy 5.10-3 mol chất phản ứng. Các xeton α, β - không no sinh ra từ phản ứng ngưng tụ 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin với các anđehit thơm và dị vòng đều là chất rắn. Có trường hợp sản phẩm tạo thành ngay trong quá trình đun nóng. Ví dụ với p - Nitrobenzanđehit. Trường hợp này chúng tôi đã tiến hành lọc nóng trên phếu Buchner và rửa bằng clorofom nóng sau đó kết tinh lại sản phẩm bằng DMF. Đối với các trường hợp còn lại thì sản phẩm tạo ra tan trong dung môi, vì vậy sau thời gian đun phản ứng, chúng tôi cho bay hơi bớt dung môi và kết tinh bằng cồn. Sản phẩm được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 50 . Clorofom : Etylaxetat = 2 : 1 ( Cl : Et = 2 : 1) . n - Hexan : Etylaxetat = 4 : 3. ( n - He : Et = 4 : 3) Sản phẩm thường có màu từ vàng nhạt đến đỏ thắm. Độ tinh khiết và cấu tạo sản phẩm được xác định bởi các thông số vật lí, giá trị Rf và các dữ kiện phổ phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton, phổ khối lượng. * Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 51 BẢNG 1 : DỮ KIỆN VẬT LÍ CỦA XETON α,β - KHÔNG DÃY CUMARIN. STT Ar Rf t o nc( o C) Hiệu suất(%) Màu sắc Hệ dung môi 1 2 3 4 5 6 7 1 Phenyl 0,71 116 - 117 35 Vàng nhạt Cl : Et = 2 : 1 2 p - Metylphenyl 0,64 117 - 118 27 Vàng n - He : Et = 4:3 3 p - Clophenyl 0,65 128 - 129 47 Vàng n - He : Et : 4:3 4 p - Bromphenyl 0.80 131 - 132 49 Vàng đậm n - He : Et : 4:3 5 p - Nitrophenyl 0,75 225 - 226 51 Vàng n - He : Et : 4:3 6 m - Nitrophenyl 0,87 161 - 162 30 Vàng nhạt Cl : Et = 2 : 1 7 o - Nitrophenyl 0,62 190 - 191 41 Vàng nhạt Cl : Et = 1:2 8 p - Hiđroxiphenyl 0,60 216 - 217 30 Vàng đậm n - He : Et = 4 : 3 9 p - Metoxiphenyl 0,78 123 - 124 47 Vàng nhạt n - He : Et = 4 : 3 10 4-Hiđroxi-3- metoxiphenyl 0,63 180 - 181 42 Vàng đậm n - He : Et = 4:3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 52 STT Ar Rf t o nc( o C) Hiệu suất(%) Màu sắc Hệ dung môi 1 2 3 4 5 6 7 11 3,4-Metylendioxiphenyl 0,71 158 - 159 48 Vàng n - He : Et = 4:3 12 2 - Furyl 0,74 134 - 135 37 Vàng rêu n - He : Et = 4:3 13 Đimetylaminophenyl 0,79 183-184 40 Đỏ tím n - He : Et = 4:3 14 Inđol - 3 - yl 0,70 201 - 202 36 Vàng Cl - Et = 2:1 15 N- Metyl - Indolyl -3 0,59 190 - 191 35 Vàng Cl : Et = 2 : 1 48 Một trường hợp đặc biệt thú vị là khi ngưng tụ của Salicylanđehit với 3 - axetyl - 4 - metylcumarin chúng tôi đã không nhận được xeton α, β - không no như các trường hợp khác, mà thu được sản phẩm là ( 2,3 - dihiđrobenzofur-2-yl) ( 4 - metyl cumarin -3- yl ) xeton. Sản phẩm thu được là chất rắn, màu vàng nhạt có tonc : 224 - 225oC. Cấu trúc của sản phẩm trên được xác định bằng phương pháp phổ : phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton, phổ khối lượng : Trên phổ hồng ngoại đã mất đi tín hiệu của dao động hoá trị đặc trưng của nhóm - OH và của nhóm trans - vinyl mà chỉ còn dao động hoá trị của nhóm CO với √CO = 1722 cm-1 (m). Trên phổ khối, chúng tôi nhận thấy rằng pic ion phân tử có giá trị M+=329 hoàn toàn trùng với khối lượng phân tử của hợp chất dự kiến với công thức C19H14O4 (M = 306) với [M + Na] + . Trên phổ cộng hưởng từ proton, không còn tín hiệu proton của nhóm - OH cũng như của nhóm trans - vinyl nhưng lại xuất hiện một số tín hiệu giống với vòng pirazolin thế mà chúng tôi cho rằng ứng với cấu tạo dưới đây: Công thức : O O CH 3 C 1 2 3 45 6 7 8 H c H a Hb 12 11 10 9 O O δ(ppm): 3,22 ( 1H, d, Hb, J =18,5) 3,52 ( 1H, q, Ha, J = 5,5 v à 18,5) 5,5 ( 1H, d , Hc, J = 5,5) 49 6,82 ( 1H, d, C9 - H, J =8,5) 6,91 ( 1H, ddd, C10 - H, J = 7,5 và 7,5) 7,35 ( 1H, d, C11 - H, J =8,0) 7,37 ( 1H, d, C12 - H, J = 7,5 và 7,5) 7,21 ( 1H, dd, C5 - H, J = 7,5 và 1,0) 7,15 ( 1H, m, C6 - H, J = 7,5 và 8,5) 7,61 ( 1H, m, C7 - H, J = 8,5 và 8,5) 7,75 ( 1H, dd, C8 - H, J =8 và 8) Có lẽ xeton α, β- không no vẫn được tạo thành trung gian, nhưng ngay sau đó xảy ra sự cộng hợp của nhóm - OH ở vị trí ortho trên vòng benzen với nhóm vinyl liên hợp để tạo hợp chất kiểu 2,3 - đihiđrobenzofural theo sơ đồ : O O CH 3 COCH 3 O + CHO HO Clorofom CH 3 COCH = CH O piperi®in HO 50 O O CH 3 C 1 2 3 45 6 7 8 O H a H b 12 11 10 9O H c 3.3.2. Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cromon: Khi ngưng tụ 3 - axetyl -2 - metyl cromon với các anđehít thơm và dị vòng thơm. Chúng tôi tiến hành trong 2 trường hợp. Trường hợp 1, thực hiện phản ứng trong dung môi cồn 960 với xúc tác piperiđin, đun sôi trong thời gian 80 - 100 giờ ( đối với các hợp chất đầu khó tan trong clorofom). Riêng với p - nitro benzanđehit thấy có kết tủa sản phẩm tạo ra ngay trong quá trình phản ứng : CHO NO 2 piperi®in - H2O Cån 90o COCH=CH O O CH 3 NO 2 COCH 3 O O CH 3 + Sản phẩm tách ra, lọc rồi kết tinh sản phẩm bằng DMF. Sản phẩm thu được là chất rắn màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 206-207oC. Với p-Clobenzandehit chúng tôi đã thực hiện phản ứng trong etanol 96o với xúc tác KOH loãng (10%). Phản ứng xảy ra với tốc độ nhanh chỉ trong khoảng 10- 15 giờ. 51 O O CH3 COCH 3 O COCH=CH- CH 3 O KOH 10%, -H2O Cån Cl CHO+ Cl Sản phẩm không tạo kết tủa, nên sau khi phản ứng chúng tôi xử lí bằng cách cho bay hơi bớt dung môi, sau đó kết tinh bẳng clorofom và rửa bằng HCl. Sản phẩm thu được là chất rắn màu vàng. Kiểm tra sản phẩm bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi clorofom : etylaxetat = 2:3. Bên cạnh đó, chúng tôi đã tiến hành khảo sát cấu trúc sản phẩm trên cơ sở điểm chảy, giá trị Rf , phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối. Kết quả được ghi trong bảng 2 BẢNG 2 : DỮ KIỆN VẬT LÝ CỦA CÁC XETON α β - KHÔNG NO ĐI TỪ DÃY CROMON. STT Ar Rf t o nc( o C) Hiệu suất(%) Màu sắc 1 p-Nitrophenyl 0,53 206-207 40 Vàng đậm 2 p-Clophenyl 0,65 147-149 50 Vàng tươi Bản mỏng Silicagel, hệ dung môi : Clorofom : Etylaxetat : 2:3 * 52 3.4. Dữ kiện phổ và cấu tạo của các xeton α β- không no: Các xeton α β- không no được xác định cấu tạo trên cơ sở của phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. 3.4.1. Xeton α β - không no đi từ 3 - axetyl - 4 - metylcumarin (X 2-1 - X2-15). * Phổ hồng ngoại : Xuất hiện các đỉnh nằm trong vùng 1691 - 1720cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C =O lacton, đỉnh ở vùng 1671 -1689 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O liên hợp và đỉnh ở vùng 962-981cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của nhóm trans -vinyl [δCH=]. Ngoài ra còn có các tín hiệu đặc trưng cho dao động của các nhóm khác có mặt trong phân tử (như nhóm -NO2, -OH, - NH…) Kết quả được ghi trong bảng 3. 53 BẢNG 3 : DỮ KIỆN PHỔ HỒNG NGOẠI CỦA CÁC XETON α, β - KHÔNG DÃY CUMARIN. STT Ar √co lacton √co xeton δCH= √C=Cthơm √ nhóm khác 1 2 3 4 5 6 7 1 Phenyl 1719 1684 976 1600 2 p - Metyphenyl 1708 1629 970 1600 3 p - Clo phenyl 1701 Vài 970 1601 4 p - Brom phenyl 1695 1628 976 1600 5 p - Nitrophenyl 1719 Vai 950 1600 √NO2 : 1512m,1343 6 m - Nitrophenyl 1718 1680 981 1695 √NO2 : 1527, 1354 7 o- Nitrophenyl 1727 1620 950 1600 √NO2 : 1529, 1346 8 p - Hiđroxiphenyl 1715 1670 981 1600 √OH : 3284 9 p - Metoxiphenyl 1711 1689 980 1603 - 10 4-Hiđroxi-3- metoxiphenyl 1714 1686 977 1600 √OH : 3443 11 3,4-Metylen đioxi henyl 1691 1630 950 1600 - 54 STT Ar √co lacton √co xeton δCH= √C=Cthơm √ nhóm khác 1 2 3 4 5 6 7 12 2 - Furyl 1696 1627 941 1600 - 13 Đimetylaminophenyl 1706 Vai 977 1706 - 14 Indol - 3 - yl 1707 Vai 970 1606 - 15 N- Metylindol 1710 Vai 960 1601 - 55 * Phổ cộng hưởng từ proton : Trên các phổ thấy mất đi tín hiệu 3 proton của nhóm axetyl (COCH3) so với chất đầu và xuất hiện tín hiệu một cặp đôi dưới dạng mái nhà đặc trưng cho độ chuyển dịch hoá học của các proton trong nhóm vinyl ở khoảng 6,90 - 7,33 ppm và 7,10 - 7,69 ppm với hằng số tương tác spin - spin (J=16 - 16,5Hz) mà điều này một lần nữa xác định cấu hình trans của nhóm vinyl. Ngoài ra còn có đầy đủ các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton khác có trong phân tử. Dữ kiện phổ cộng hưởng từ proton của một số hợp chất thu được được ghi trong bảng 4: 56 BẢNG 4 : PHỔ 1H - NMR CỦA MỘT SỐ XETON α, β- KHÔNG NO DÃY CUMARIN : O O CH3 COCH = CH - Ar 1 2 3 45 6 7 8 9 1110 4' 4' T T Ar Phổ 1H - NMR : ppn (JHZ) Proton nhóm vinyl Các proton 5, 6, 7 và 8 Các proton của vùng Ar 4-CH3 1 12 13 15 14 1617 7.46 và 6.98 J=16.5 7.44(2H,m, C5,6-H); 7.72(1H,dd,C7-H,J=8.5 và1.0) 7.97(1H,dd,C8-H,J=8.5và 1.0) 7.69(2H,dd,C13,17- H,J=8.5và 1.0);7.44(3H,m,C14,15,16) 2.50 (3H,s) 3 12 15 14 Cl 13 1617 7.47và 6.97 J=16.5 7.48(1H,d,C5- H,J=9);7.41(1H,m,C6- H);7.71(1H,m,C7- H);7.97(1H,dd,C8-H,J=8và1) 7.73(2H,d,C14,16- H,J=8.5);7.51(2H,C13,17- H,J=8.5) 2.50 (3H,s) 4 12 15 14 Br 13 1617 7.49và 6.95 J=16 7.49(1H,d,C5-H,J=9);7.43(1H,t,C6- H,J=7.5và7.5);7.72(1H,m,C7- H);7.96(1H,dd,C8-H,J=8và1.5) 7.69-7.60(4H,m,C13,14,16,17- H) 2.50 (3H,s) 57 5 12 15 14 NO2 13 1617 7.69và 7.10 J=16.5 7.51(1H,d,C5- H,J=8.5);7.44(1H,t,C6- H,J=7.5và7.5);7.74(1H,m,C7- H);7.96(1H,dd,C8-H,J=6.5và2) 8.28(2H,d,C14,16- H,J=8.5);7.97(2H,d,C13,17- H,J=8.5) 2.50 (3H,s) 7 12 15 14 N(CH3)2 13 1617 15' 7.19và 6.92 J=16.5 7.46(1H,d,C5-H,J=8);7.42(1H,t,C6- H,J=8và7.5);7.69(1H,m,C7- H);8.03(1H,dd,C8-H,J=8và1) 7.52(2H,d,C14,16- H,J=8.5);6.74(2H,d,C13,17- H,J=9);2.98(6H,s,N(CH3)2 ) 2.50 (3H,s) 8 12 15 14 OH 13 1617 7.22và 6.91 J=16.5 7.45(1H,d,C5-H,J=8);7.39(1H,t,C6- H,J=8và8);7.69(1H,m,C7- H);7.98(1H,dd,C8-H,J=8và1.5) 7.52(2H,d,C14,16- H,J=8.5);6.82(2H,d,C13,17- H,J=8.5)9.91(1H,s,OH) 2.50 (3H,s) 10 12 15 16 OH 13 14 OCH3 17 14' 7.30và 6.98 J=16.5 7.46(1H,dd,C5- H,J=8.5và1);7.43(1H,m,C6- H,);7.70(1H,m,C7- H);8.01(1H,dd,C8-H J=8.0và1.5) 6.81(1H,d,C16- H,J=8);7.32(1H,d,C13- H,J=2);7.07(1H,dd,C17- H,J=8và2);3.85(3H,s,OCH 3);9.46(1H,s,OH) 2.50 (3H,s) 58 11 12 15 O O 13 14 17 14'16 7.33và 6.90 J=16 7.47(1H,d,C5- H,J=7);7.42(1H,m,C6- H);7.70(1H,m,C7- H);7.99(1H,dd,C8-H,J=8và1) 7.46(1H,d,C17- H,J=1.5);7.08(1H,dd,C13- H,J=8và1.5);6.96(1H,d,C14 -H,J=8);6.08(2H,s,CH2) 2.50 (3H,s) 12 O 15 12 1314 7.11và 6.91 J=16.5 7.47(1H,d,C5-H,J=8);7.42(1H,t,C6- H,J=8và8);7.70(1H,t,C7- H,J=8và8);7.91(1H,C8-H,J=8) 6.62(1H,q,C14- H,J=8và2);6.83(1H,d,C13- H,J=8);7.83(1H,d,C15- H,J=2) 2.50 (3H,s) 59 * Phổ khối lượng : Phổ khối lượng của các xeton α, β- không no cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối của hợp chất và các ion mảnh tương ứng. Dữ kiện phổ khối lượng của một số xeton α, β - không no được ghi ở bảng 5. Như vậy bằng các dữ kiện phổ hồng ngoại, cộng hưởng từ proton và khối lượng thì cấu tạo của các hợp chất nhận được đã đúng với công thức dự kiến và phù hợp với cấu tạo của các xeton α, β - không no . 60 BẢNG 5 : DỮ KIỆN PHỔ KHỐI CỦA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO DÃY CUMARIN. STT 1 , 3 6 8 10 11 12 15 [M….X]+ 329 325,5 358 307 337 357 281 356 CTPT C19H14O4 C19H13O3Cl C19H13O5N C19H14O4 C20H16O5 C20H14O5 C17H14O5 C21H14O3N Phân tử khối 306 324,5 335 306 336 334 298 333 Ghi chú [M +Na] + [M- H] + [M+ Na] + [M+ H] + [M+ H] + [M+ Na] + [M-H2O] + [M+ Na] + 61 3.4.2. Xeton α, β không no đi từ 3 - axetyl - 2 - metylcromon: * Phổ hồng ngoại : Trên phổ hồng ngoại xuất hiện các đỉnh trong vùng 1644- 1697cm -1. Đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO cromon trong vòng. Đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO xeton α, β - không no liên hợp ở trong khoảng 1648cm-1 và nhiều khi ở dạng vai lẫn vào đỉnh đặc trưng cho nhóm CO comon ở trên. Ngoài ra cũng có các tín hiệu đặc trưng cho dao động của các nhóm chứa khác có mặt trong phân từ (NO2, Cl..). Kết quả về phổ hồng ngoại được ghi ở bảng 6. BẢNG 6 : DỮ KIỆN PHỔ HỒNG NGOẠI CỦA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO DÃY CROMON. STT Ar √co lacton √co xeton δCH= √C=C thơm và vinyl √ nhóm khác 1 p-Nitro phenyl 1644 Vai 980 1590 √NO2 :1520-1346 2 p-Clo phenyl 1697 1648 972 1586 - 62 * Phổ cộng hưởng từ proton. Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện tín hiệu một cặp đôi dưới dạng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton trong nhóm vinyl ở khoảng 7,86 - 7,89 ppm và 8,17 - 8,19 pmm mà tương tác spin - spin của chúng là (J = 15,5 - 16Hz) và điều này cũng khẳng định nhóm vinyl ở cấu hình trên. Ngoài ra còn có đầy đủ các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các prton khác có trong phân tử, kết quả phổ cộng hưởng từ proton của các chất thu được ghi trong bảng 7 63 BẢNG 7 : PHỔ 1H - NMR CỦA MỘT SỐ XETON α, β - KHÔNG NO DÃY CROMON. O CH3 O COCH = CH - Ar 1 2 3 45 6 7 8 STT Ar Phổ H - NMR : ppm (J Hz) Proton 10 và 11 Các proton 5,6,7,8 Các nhóm proton của vòng Ar 2- CH3 1 NO 2 7,89 và 8,19 J = 16 7,02 (2H, m, C5-6-H), J =7 và 8 7,58 (1H,t, C7-H, J = 8,5) 8,20 (1H,t, C8-H, J = 8,0) 8,15 (2H, m, C 13,17-H, J =8,5 8,28 (2H, d, C 14,16, J =8,5 2,50(3H,S) 2 Cl 7,92 và 8,21 J = 15,5 8,34 (1H,d, C5-H, J = 8) 7,76 (1H,t, C6-H, J = 8) 7,59 (1H,t, C7-H, J = 9) 8,78 (1H,s, C19- H, J = 7,5 ) 7,03 (2H, T, C13,17-H, J =7,5 và 8 8,34(2H, m, C14,16-H, J =7,0 2,50(3H,S) 12 13 14 16 15 17 12 13 14 16 15 17 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 64 * Phổ khối lượng của xeton α, β - không no đều cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối của hợp chất tổng hợp được. Chẳng hạn chúng tôi đã tiến hành ghi phổ khối của xeton α, β - không no tạo ra do sự ngưng tụ 3 - axetyl - 4 - metyl cromon với p - nitro benzanđehit thấy sự xuất hiện pic ion phân từ M+ = 358 [M +Na]+ trùng với phân tử khối của chất C19H13O5N ( M = 335). Một điều rất lý thú là sản phẩm phản ứng ngưng tụ giữa 3 - axetyl - 2 - metyl cromon với m - nitrobenzanđehit được thực hiện trong cùng điều kiện như điều chế các xeton α, β - không no ở trên nhưng lại tỏ ra không phải là xeton α, β - không no. Trên phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất nhận được không thấy tín hiệu của một đôi doublet ở dạng hiệu ứng mái nhà với hằng số tương tác spin-spin J = 15,5-16,5 Hz đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của nhóm trans-vinyl. Trong khi đó trên phổ 1H-NMR lại thấy xuất hiện các tín hiệu lạ ở dạng quarter ứng với 1proton ở 2,96; 3,31 và 5,89ppm (tương tự như các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 2 proton ở vị trí 4 và 1 proton ở vị trí 5 của vòng pirazolin). Với hợp chất này chúng tôi cũng đã ghi phổ 13C và các phổ hai chiều HSQC, HMBC. Trên cơ sở xem xét kĩ phổ 1H và 13C-NMR cùng với phổ MS, chúng tôi cho rằng, sản phẩm là thuộc loại flavanon có công thức như sau : O 1 2 45 6 7 8 H b H a 12 1110 9 O H 1314 NO 2 4a 8a 3 - Phổ 1H : H2 : 5,88ppm; q, J = 2,5 và 13 H8: 2,4 - d; J = 2,5 H3a : 3,31ppm, q; J= 13 và 16,5 H10 : 8,03ppm, d, J = 8 H3b : 2,93ppm; q; J = 2,5 và 16,5 H11 : 2,76 -, d, J = 8 và 8 H5 : 2,81ppm; J=2,5 và 1 H 12 : 8,25 - đ, J = 8 và 1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 65 H6 : 7,16ppm H14 : 8,43ppm H7 : 7,63 - m Phổ 13C C5 : 43,35 ppm C6 : 117,99 ppm C10 : 136,33 ppm C2 : 37,67 ppm C7 : 136,33 ppm C11 : 133,05 ppm C4 : 190,93 ppm C8 : 121,75 ppm C12 : 123,29 pmm C4a : 120,61 ppm C8a : 160,68 ppm C13 : 147,87 pmm C5 : 126,32 ppm C 9 : 141,11 ppm C14 : 121,20 pmm 3.4.3. Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các xeton α, β - không no dãy cumarin. Để khảo sát hoạt tính sinh học của các xeton α, β - không no dãy cumarin, chúng tôi đã nhờ phòng nghiên cứu vi sinh vật - bệnh viện 19-8 Bộ Công an tiến hành thử nghiệm. Nồng độ chất thử nghiệm 10mg/1ml DMF( Dimetyl fomamit). Chñng loại khuẩn Trực khuẩn : Klebticlla pneumonia ( K.p) : Gr(-). Cầu khuẩn : Staphylococcus epidermidis ( S.e) : Ga (+). Nấm men : Candida albican ( C.a). Nhỏ dung dịch thử nghiệm vào các lỗ đục trên nền thạch đã được cấy vi sinh vật các mức 100 l và 150 l Hoạt tính kháng vi sinh được đánh giá theo độ lớn (mm) của đường kính vòng tròn vô khuẩn. Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của các xeton α, β - không no dãy cumarin được ghi ở bảng 8. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 66 BẢNG 8 : HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ CHỐNG NẤM CỦA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO. TT (IV) K.pneumonia S.epirdermidis C.albican Đơn vị (mm) 100l 150l 100l 150l 100l 150l 1 10 20 20 30 15 30 2 11 35 14 30 20 28 3 17 25 20 26 20 32 4 15 28 18 25 20 30 5 16 25 20 30 18 30 6 15 20 20 30 16 30 7 10 20 18 25 12 28 8 14 25 17 27 20 30 9 15 20 17 25 20 30 10 15 25 17 25 18 28 11 17 30 20 32 21 32 12 15 20 16 22 20 30 13 15 22 18 27 20 30 Từ kết quả thử hoạt tính sinh học của các xeton α, β - không no dãy cumarin cho thấy các xeton α, β - không no đều có hoạt tính kháng khuẩn Gr(-) và cả Gr(+) ở mức độ 100l và 150l với đường kính vô khuẩn khoảng 10-35mm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 67 3.5. Chuyển hoá các xeton α, β - không no dãy cumarin thành hợp chất chứa vòng pirazolin: 3.5.1 Phƣơng pháp chung tổng hợp chất chứa vòng pirazolin: N O CH 3 COCH=CH Ar + O NO 2 NHNH2 Cån CH 3 COOH O CH 3 O N NO 2 Ar Phản ứng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp của 10-3 mol xeton α, β - không no dãy cumarin với 10-3 mol p - nitrophenylhiđrazin trong 15ml C2H5OH và 0,5 ml CH3COOH làm xúc tác Hỗn hợp phản ứng đun sôi trong 8 - 10 giờ. Sản phẩm tạo thành tan trong dung môi. Chúng tôi cho bay hơi bớt dung môi và kết tinh bằng cồn lạnh. Sản phẩm thu được là những chất rắn có màu nâu, có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn nhiệt độ chảy của xeton α, β - không no tương ứng. 3.5.2. Xác định độ tinh khiết và cấu tạo sản phẩm nhờ các thông số vật lí, và phổ hồng ngoại: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 68 Trên phổ hồng ngoại : Các chất chứa vòng pirazolin đã mất vạch dao động hoá trị của nhóm CO liên hợp, đặc biệt là đỉnh đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng ở nhóm trans-vinyl cũng không còn. Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất thu được đều thấy xuất hiện đỉnh ở 1598 - 1524cm-1 là dao động hoá trị cuả nhóm C = N và C=C nhân thơm. Kết quả được ghi trong bảng 9. BẢNG 9 : DỮ KIỆN PHỔ HỒNG NGOẠI CỦA PIRAZOLIN. STT X √Colacton (cm -1) √C=N(m -1) √CH thơm (cm -1) √Nhóm khác (cm-1) 1 p - Bromphenyl Vai 1537 3128 2 m - Nitrophenyl 1713 1524 2924 √NO2 : 1524,1324 3 3,4 - Metylenđioxiphenyl 1713 1598 2930 4 4-Hiđro - 3 - metoxiphenyl 1700 1595 2940 √OH : 3506 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 69 KẾT LUẬN 1. Bằng phản ứng axetyl hoá trực tiếp phenol và chuyển Fries đã tổng hợp được o - hiđroxiaxetophenon. 2. Bằng phản ứng đóng vòng giữa o-hiđroxiaxetophenon với anhiđrit axetic và etyl axetoaxetat với xúc tác natriaxetat đã tổng hợp được 3 - axetyl - 4 - metyl cumarin và 3 - axetyl - 2 - metyl cromon dùng làm chất đầu tổng hợp xeton α, β - không no. 3. Bằng phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt đã tổng hợp được 15 xeton α, β - không no chứa vòng cumarin và 02 xeton α, β - không no vòng cromon. Mặt khác đã tổng hợp một hợp chất kiểu vòng flavanol (nhưng công thức chưa xác định chính xác) và một hợp chất có cấu tạo 2,3 đihiđrobenzofuran. 4. Một số xeton α, β - không no dãy cumarin đã được chuyển hoá thành 04 chất kiểu pirazolin. 5. Cấu tạo của các hợp chất tổng hợp, được xác định nhờ phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. 6. Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học các xeton α, β - không no thu được từ dãy cumarin và nhận thấy chúng đều có khả năng kháng khuẩn tốt cả đối với khuẩn Gr (-), Gr(+) cũng như nấm men (C.a). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. Đỗ Tiến Dũng, (2006), “Luận văn thạc sĩ”-trường ĐHKHTN-ĐHQGHN,tr.27 2. Nguyễn Thị Liªn, (1995), ”Khóa¸ luận tốt nghiệp” – trường Đại học tổng hợp Hà nội, trang 7-8. 3. Ngô Đại Quang, (1991), “Luận án phó tiến sỹ” - Đai học Sư Phạm I-Hà nội. 4. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, (1980) “Cơ sở hoá học hữu cơ”, tập II, Nhà xuất bản Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội 1980. 5. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận, (1980), “Tổng hợp hóa học hữu cơ” (bản dich), tập 1, NXB ĐH và THCN Hà Nội. 6. Nguyễn Đ×nh Thành, Nguyễn Thị Thanh Mai, Đặng Như Tại, Phạm Hồng Lân, (2005), “Góp phần tổng hợp một số 2-amino-4,6-điarylpirimidin”, Tuyển tập các công tr×nh hội nghị khoa học Trường ĐHKHTN- ĐHQGHN năm 2005, Tr 104-108. 7. Nguyễn Minh Thảo, (2001) “ Hoá học các hợp chất dị vßng’’, NXB Giáo Dục - Hà Nội, trang 243-245 8. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), “Nghiªn cứu phản ứng tổng hợp một số xeton ,- không no đi từ dẫn xuất hiđroquinol và resoxinol”, Tạp chÝ hoá học, T 44, Số 4, Tr 440-444. 9. Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh TuÊn, (2006),”Tổng hợp và chuyển hóa 3- axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl quinolin-2-on”, Tạp chí khoa học ĐHQGHN, T.XXII, số 3- pt, tr 169-173. 10. Nguyễn Đ×nh Triệu, (2001), “Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hoỏ học”, NXB ĐHQGHN, Hà Nội 2001. 11. Nguyễn Xu©n Tứ, (2006), “Luận văn thạc sĩ”, Trường ĐHKHTN- ĐHQGHN, Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 71 12. Nguyễn Văn Vinh, (2007), “Luận văn thạc sĩ”, trường ĐHKHTN- ĐHQGHN, tr 22-24. TIẾNG ANH 13. Allred.G.D., Liebeskind.L.S., (2006), J.Am.Chem.Soc., Vol 118, p.2748- 2759. 14. Amer.J, (1967), J.Am.Chem.soc., vol89, p.5934. 15. Amin.G.C, Shah.N.M, (1975), Ger.Offen, DE 3402375; C.A.Vol.3, pp.218 16. Amzad Hossin.M., (2001), Indian Journal of Chemistry, Vol 40B, pp.93-95. 17. Akira Yanagisawa, Riku Goudu, and Takayoshi Arai, “Selective Synthesis of ỏ, õ-Unsaturated Ketones by Dibutyltin Dimethoxide-Catalyzed Condensation of Aldehydes with Alkenyl Trichloroacetates”, Org.Lett, 2004, vol 6, p.4283-4284. 18. Basin.W., Jerzmanowka.Z., (1974), Rocz.chem., vol 48, N o 6, pp989 19. Bernadette S. Creaven , Denise A. Egan , Kevin Kavanagh , Malachy McCann ,Andy Noble , Bhumika Thati , Maureen Walsh, (2006), “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin-3- carboxylatosilver (I) complexes”, Inorganica Chimica Acta., Vol 359, pp.3976–3984 20. Binns.F., Brown.R.T. Dauda.B.E., (2000), Tetrahedron Lett, Vol 41, pp.5631-5635. 21. Buckle.D.R., Pinto.I.L., (1991), Comprehensive Organic Synthesis, Vol 7, pp128-135. 22. Brainer,T.H, (1986), GerOffen, DE4302375; C.A.Vol.105, N o 3, pp340657 23. Christophe Curti, Armand Gellis and Patrice Vanelle, 2007, “Synthesis of a,ò-Unsaturated Ketones as Chalcone Analogues via a SRN1 Mechanism”, Molecules, Vol 12, pp.797-804. 24. Cook .J.W. and Lawrence.C.A., (1935), J.Am.Chem.Soc., pp.163 25. Darek Bogdal, 1998, “Coumarins - Fast Synthesis by the Knoevenagel Condensation under Microwave Irradiation”, J.Chem.Res.(S), Vol 10, pp.468-469. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 72 26. De.S. K., Gibbs.R.A.,( 2005), “An Efficient and Practical Procedure for the Synthesis of 4-Substituted Coumarins”, Synthesis, pp.1231-1233 27. Desai.R.D., Ekhlas.M. and Asundi.Dr.R.K., Sc.M., Ph.D, (1938), Organic Syntheses, Coll.Vol. 3, p.761.; Vol.21, p.101. 28. Dominick Maes, Maria Eugenia Riveiro, Carina Shayo, Carlos Davio, Silvia Debenedetti and Norbert De Kimpe, 2008, “ Total synthesis of naturally occurring 5,6,7- and 5,7,8-trioxygenated coumarins”, Tetrahedron, Vol 64, p.4428-4443. 29. Eraksina.V.N., Salagov.L.G., Suvorov.N.S, (1975), “Soedin.Heterocycl. Khim.”, No. 9, pp.1275. (Tiếng Nga) 30. Hasimoto.S., Komeshima.N., Koga.K., (1979), J.Chem.Soc, Chem.commun, pp.437-438 31. Iakovenko.V.I, Oganhexian.E.T., Zonlinski.V.P., Zakhanrov.V.F., (1976), Khim.Phar.Zhi, Vol 10, pp97-99 (Tiếng Nga). 32. Ito.Y., Hitao.T., Sacgura.T., (1978), Org.Chem, T.43, p.1011. 33. Kalinin.A.V., Da Silva.A.J.M., Lopes.C.C., Lopes.R.S.C., Snieckus.V., (1998), Tetrahedron.Lett., Vol.39, pp.4995-4998 34. Koenig.T.M., Daeuble.J.F., Brestensky.D.M., Stryker.J.M., (1990), Tetrahedron.Lett; Vol.31, pp.3237. 35. Kozlov.N.X, Smanai.G.X, Gladtsenko.I.F, (1985), Soedin.Heterocycl.Khim, N o1, p.1536, (Tiếng Nga). 36. Kozlov.N.X., Glux.K.N., Sergianhinna.V.A., Kost.N.A., (1985), Soedin.Heterocycl Soedin, N O10, pp1398, (Tiếng Nga). 37. Kozlov.N.X., Smanai.G.X., Đặng Như Tại,(1985), Soedin.Heterocycl.Khim, N o 8, pp1102, (Tiếng Nga). 38. Kravtchenko.D.V, Chibisova.T.A, Traven.V.F, (1999), “Zh.Org.Khimii”, N o.35, pp.924 (Tiếng Nga). 39. Leonard.N.J., Carraway.K.L.,( 1996), J.Hecterocyl.Chem, Vol 3, pp.232. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 73 40. Liang.B., Huang.M., You.Z., Xiong.Z., Lu.K., Fathi.R., Chen.J., Yang.Z., (2005), J.Org.Chem., Vol.70, pp.6097-6100. 41. Margita Lacova , Dusan Loos, Mikulas Furdik , Maria Matulova and Hafez M. El-Shaaer, (1998), “Synthesis and Reactions of New 4-Oxo-4H-benzopyran-3- carboxaldehydes Containing Hydroxy Groups or 2-Oxopyran Cycles”, Molecules, NO 3, pp.149–158. 42. Maroto.MJ, (1997), Claisen condensation, Vol.62, p.6888-6896. 43. Mikhail M. Krayushkin, Konstantin S. Levchenko, Vladimir N. Yarovenko, Igor.V.Zavarzin, Valery A. Barachevsky, Yury A. Puankov, Tatyana M.Valova, and Olga I. Kobeleva , “Synthesis and study of photosensitive chromone derivatives for recording media of archival three-dimensional optica”, (2005), Eurasian Conference on Heterocyclic Chemistry, Vol.5, pp.269-283. 44. Nguyen Minh Thao, Pham Văn Phong, Nguyen Xuan Tư, (2003), “Synthesis and transformation of some ,- unsaturated ketones from coumarine derivatives and indole-3-aldehydes”, Proceeding of 8th Eurasian Conference on Chemical Science (EuAs C2S-8), October 21 st -24 nd , Ha Noi-Viet Nam, Session of Org.Chem., pp. 15-20. 45. “Organic syntheses”, Coll.Voll.3, pp.761; Voll.21, pp232. 46. Ohshima.T.X., Takita.Y., Shimizu.R; Zhong.S, Shibasaki.D, (2002), J.Am.Chem.Soc, T.124, pp14446. 47. Pavia.D.L, Lampaman.G.M., Kriz.G.S, (Newjork-2000), “Introdution to spectroscopy”, Second edition, p.200-202. 48. Potdar.M.K., Mohile S.S., Salunkhe.M.M., (2001), “Coumarin syntheses via Pechmann condensation in Lewis acidic chloroaluminate ionic liquid”, Tetrahedron. Lett., N o 42, pp9285-9287. 49. Ranu.B.C., Jana.R, (2006), Eur. J. Org. Chem., Vol.71, pp.3767-3770. 50. Rao.H.S.P., Sivakumar.S., (2006), J. Org. Chem., Vol.71, pp.8715-8723 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 74 51. Rao.V, Yang.J, Xuccheng.X.C, (1987), Pigekefi, N o 7, pp.11-13. 52. Russell J. Cox and Andrew S. Evitt, (2007), “Acyl palladium species in synthesis: single-step synthesis of ,-unsaturated ketones from acid chlorides”, Org. Biomol. Chem., Vol.5, pp.229 - 232 53. Sethna.S.M., Shah.R.C, (1988), J.Chem.Soc, pp228. 54. Song.C.E., Jung.D.U., Choung.S.Y., Roh.E.J., Lee.S.G., (2004), Angew. Chem., Vol.116, pp.6309-6311. 55. Su.C., Chen.Z.C., Zhen.Q.G., (2003), Synthesis, pp.555-559. 56. Talita de A. Fernandes, Rita de C.C. Carvalho, Tatiana M.D. Gonỗalves, Alcides J.M. da Silva , and Paulo R.R. Costa; (2008), “A tandem palladium-catalyzed Heck-lactonization through the reaction of ortho-iodophenols with õ-substituted acrylates: synthesis of 4,6-substituted coumarins”, Tetrahedron. Lett., Vol.49, pp.3322- 3325. 57. Torviso.R., Mansilla.D., Belizỏn.A., Alesso.E., Moltrasio.G., Vỏzquez.P., Pizzio.L., Blanco.M. and Cỏceres.C., (2008), “Catalytic activity of Keggin heteropolycompounds in the Pechmann reaction”, Applied catalysis A: General, Vol.339, p.53-60. 58. Townend. MJ, (1978), Process, Paternt US 408 59. Tsukerman.X.V., Nhikitrenko.V.M., Bugai.A.I., Lavsurin.V.F., (1969), Soedin.Heterocycl.Khim., N o .2, pp286. (Tiếng Nga) 60. Vliet.E.B, Rocer Alams and Drege.E.E (1962), Organic Synthesis, Coll. Vol.1, London-Sydney, p.361. 61. Vogel, (1956), Practical Organic Chemistry, p.845 62. Vogel, (1956), Practical Organic Chemistry, Third edition - Longman; newimpression (1967), pp. 854-855. 63. Zhou.C., Dubrovsky.A.V., Larock.R.C., (2006), J. Org. Chem., Vol.71, pp.1728-1731.