ZAP 70 (Zeta-chain-associated protein
kinase 70-kDa)
ZAP 70 là một protein thuộc họ tyrosine
kinase có vai trò trong tế bào lymphô T trình
diện (T-cell signaling). ZAP 70 cũng được tìm
thấy có mối liên hệ với receptor của tế bào
lymphô B trong bệnh CLL. Sự biểu hiện của
ZAP-70 (+) có mối tương quan với nguy cơ cao
làm tăng diễn tiến bất lợi của tế bào lymphô B
trong bệnh bạch cầu mãn dòng tủy
Phần lớn các bệnh nhân thuộc CLL-A có kết
quả sinh học phân tử thuộc nhóm tiên lượng tốt
(del(13q), normal), trong khi quá nữa số bệnh
nhân CLL-C lại thuộc về nhóm tiên lượng xấu
(del 11q, 17q, 6q, trisomie 12 hoặc complex).
Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nhận thấy tỷ lệ
phân phối các bất thường nhiễm sắc thể khá
tương đồng giữa CLL-B và SLL. Tuy nhiên số
bệnh nhân SLL được thực hiện xét nghiệm sinh
học phân tử còn ít để có thể phân tích thống kê
một cách chính xác nhưng tỷ lệ thu được cũng
cho chúng tôi những gợi ý về sự tương đồng
giữa CLL-B và SLL
Các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu
về sinh học phân tử (unfavourable
cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex
và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất
với tỷ lệ 63% và 70%. Trong khi nhóm bệnh
nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất
với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa
với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử
(p = 0,037).
7 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 27/01/2022 | Lượt xem: 251 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Lymphôm Lymphô bào nhỏ/ bạch cầu mãn dòng Lymphô: Tương đồng trong yếu tố tiên lượng, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 154
LYMPHÔM LYMPHÔ BÀO NHỎ / BẠCH CẦU MÃN DÒNG LYMPHÔ:
TƯƠNG ĐỒNG TRONG YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Đặng Chí Vũ Luân*, Nguyễn Tấn Bỉnh*, Basile Stamatopoulos**, Pierre Heimann**, Mélanie Vaes**,
Roland Dewind**, Nathalie Meuleman**, Dominique Bron**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Lymphôm lymphô bào nhỏ (SLL) thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm và thường được
xếp chung cùng nhóm với bệnh Bạch cầu mãn dòng lymphô (CLL) với những điểm tương đồng về bệnh học và
những đặc điểm về dấu ấn miễn dịch tế bào. Đánh giá tiên lượng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định
điều trị của CLL và SLL.
Phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích hồi cứu ở 201 bệnh nhân CLL/SLL
tại Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ, từ 1980 đến 2010; chú trọng về phân tích các đặc điểm của sinh
học phân tử (cytogenetic), dấu ấn miễn dịch (immunophenotype) và các kết cục lâm sàng (clinical outcome).
Kết quả: Phân tích trên 192 bệnh nhân (112 CLL-A, 36 CLL-B, 21 CLL-C, 23 SLL) với tuổi trung bình là
65,5 tuổi. Chỉ số sống trung bình 5 năm (OS/5 năm) của CLL-A,CLL-B, CLL-C và SLL lần lượt là 88,56%,
82,77%, 67,06%, 77,97%. OS/5 năm của đột biến gen IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p lần
lượt là 0,01 và 0,003. Mặc dù nhóm bệnh nhân CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so với 82,5%).
Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không có ý nghĩa với p = 0,127. Trong nhóm CLL, cho thấy có sự khác biệt có ý
nghĩa về tỷ lệ ZAP 70 (+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p < 0,01). Phân tích OS/5 năm, với p = 0,02, ZAP
70 là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong bệnh CLL.
Nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (unfavourable cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex và
trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất với tỷ lệ 63% và 70%. Trong khi nhóm bệnh nhân với delation 13q
cho OS/ 5 năm cao nhất với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm tiên lượng xấu về sinh học
phân tử (p = 0,037).
Kết luận: Chúng tôi ghi nhận sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL về các yếu tố tiên lượng bệnh và
OS (Overal Survivor). Vì thế, có thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL dành cho SLL; đồng thời, SLL cần
được kiểm soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh nhân có những bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm
tiên lượng xấu.
Từ khóa: Bạch cầu mãn dòng lympho, Lymphôm lympho nhỏ, yếu tố tiên lượng.
ABSTRACT
SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA/ CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A SINGLE DISEASE
WITH SIMILAR PROGNOSIS?
Dang Chi Vu Luan, Nguyen Tan Binh, Basile Stamatopoulos, Pierre Heimann,
Mélanie Vaes, Roland Dewind, Nathalie Meuleman, Dominique Bron
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 154 - 159
Introduction: Small lymphocytic lymphoma (SLL) is a mature (peripheral) B-cell neoplasm characterized by
a progressive accumulation of monoclonal B lymphocytes.
*Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch, TpHCM
**Khoa huyết học lâm sàng, phòng Sinh học phân tử, Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ
Tác giả liên lạc: BS. Đặng Chí Vũ Luân ĐT: 0983464631 Email: bsdangluan@yahoo.com
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 155
It is considered to be identical to chronic lymphocytic leukemia (CLL) with similar pathologic and
immunophenotypic features. Distinction is usually made based upon clinical presentation and an arbitrary cut-off
of 5x109/L lymphocytosis.
Methods: We retrospectively reviewed our database of 201 SLL/CLL patients registered between 1980 and
2011 in Institue Jules Bordet, Brussels, Belgium.
Results: Data are available on 192 pts (112 CLL Stage A, 36 CLL stage B, 21 CLL Stage C, and 23 SLL)
59% males with a median age of 65.4 years old. Overal survival (OS)/5 years was respectively 88.56%, 82.77%,
67.06%, 77.97% for Stage A-, B-, C- CLL and SLL. Imunophenotypic analysis (CD38, CD11C, ZAP70) and
IgVH mutation status was very similar between CLL-B and SLL. Survival based on IgVH gene mutation status
and CD 38 expression showed a significant difference with p = 0.01 and 0.003. ZAP 70 performed only in CLL
patients was significant difference form CLL-A and CLL-B,-C (p<0.01). We confirm that ZAP 70 is the strongest
prognosis factor to differentiate CLL subgroups in their survival. Unfavourable cytogenetic (delation 11q, 17q, 6q
or complex) and trisomy 12 showed worst prognosis with OS/5years was 63% and 70%. There was significant
different survival form delation 13q and unfavourable group (p = 0.037).
Conclusion: SLL and CLL stage B are very similar in terms of phenotype and histology. OS of SLL
resembles OS of stage B CLL and should thus be managed such as progressing stage B-CLL taking into account
the somewhat higher incidence of poor cytogenetic abnormalitie.
Key words: Chronic Lymphocytic Lymphoma, Small Lymphocytic Lymphoma, prognotic factor.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphôm lymphô bào nhỏ (Small
lymphocytic lymphoma (SLL)) thuộc nhóm ung
thư hạch không Hodgkin của dòng tế bào B
trưởng thành ở máu ngoại vi, có đặc điểm là sự
tích lũy tăng sinh của dòng lymphô B đơn clone.
SLL thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm
và thường được xếp chung nhóm cùng bệnh
bạch cầu mãn dòng lymphô (Chronic
lymphocytic leukemia (CLL)) với những điểm
tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về
dấu ấn miễn dịch tế bào. Sự phân biệt giữa SLL
và CLL thường chủ yếu dựa vào những biểu
hiện lâm sàng và điểm cắt của số lượng
lymphocyte 5x109/L. Đánh giá tiên lượng có ý
nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều
trị của CLL và SLL. Vì thế chúng tôi thực hiện
nghiên cứu nhằm so sánh về sự tương đồng
trong yếu tố tiên lượng bệnh (sinh học phân tử
và miễn dịch tế bào) giữa bệnh Bạch cầu mãn
dòng lymphô và Lymphôm lymphô bào nhỏ.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu
Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích
hồi cứu ở những bệnh nhân CLL/SLL, chú trọng
về phân tích các đặc điểm của sinh học phân tử
(cytogenetic), dấu ấn miễn dịch
(immunophenotype) và các kết cục lâm sàng
(clinical outcome).
Dân số nghiên cứu
Có tất cả 201 bệnh nhân thõa tiêu chuẩn
chẩn đoán SLL/CLL (WHO) tham gia vào mẫu
nghiên cứu từ 1980 đến 2010 tại Viện Jules
Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ.
Phân tích dữ liệu
Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng Stata
10.0 và phần mềm hỗ trợ Prim5. Sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê được phân tích bởi test Chi
bình phương (χ2) với p < 0,05.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả được phân tích trên 192 bệnh nhân
CLL/SLL. Các bệnh nhân CLL được phân giai
đoạn theo BINET và những bệnh nhân SLL
được phân giai đoạn theo ANN ARBOR.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 156
Đặc điểm bệnh nhân
CLL (Binet) SLL OS/5 năm (%)
n %
A B C III/IV
Bệnh nhân 192 112 36 21 23
Nam 113 59 62 22 14 15 83,27
Nữ 79 41 50 14 7 8 85,43
Số lượng lymphocyt 192
≥ 50.000/mm
3
34 18 15 11 8 0 87,68
< 50.000/mm
3
124 64 90 22 12 0 88,67
< 5.000/mm
3
34 18 7 3 1 23 93,72
β
2
micro-globulin 121 67 27 13 14
≥ 2,77 mg/dl 62 51 27 15 12 8 78,79
< 2,77 mg/dl 59 49 40 12 1 6 93,46
β2 micro-globulin
Đánh giá chung trên tất cả các bệnh nhân,
với điểm cắt β2 micro-globulin ở mức 2,77
mg/dl mang đến sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê vế tiên lượng bệnh (p = 0,04). Những bệnh
nhân có chỉ số β2 microglobulin thấp, dưới
2,77 mg/dl có chỉ số sống trung bình/5 năm
(OS/5 năm) tốt hơn hẳn các bệnh nhân có chỉ
số β2 microglobulin cao.
Chúng tôi ghi nhận có sự tương đồng giữa
CLL – B và SLL với giá trị trung vị (median
value) tương đương nhau, lần lượt là 2,9 và 3,0.
Đột biến gen IgVH và Dấu ấn miễn dịch
Đột biến gen IgVH, CD 38 và CD 11C
Phân tích kết quả đột biến gen (mutation
status) IgVH được thực hiện 142 bệnh nhân.
Dấu ấn miễn dịch tế bào với CD38 được ghi
nhận ở 154 bệnh nhân và CD11C là 165 bệnh
nhân.
CLL (Binet) SLL CLL vs SLL BN
A B C III/IV
Mutation status ± 142 79 27 20 16
IgVH – unmutated (-) 67 37% 56% 75% 58%
IgVH – mutated (+) 75 63% 44% 25% 42%
CD 38 ± 154 91 33 17 15
≥ 20% (dương tính) 47 27% 34% 35% 33%
< 20% (âm tính) 107 73% 66% 65% 67%
CD 11C ± 165 96 33 20 16
≥ 20% (dương tính) 66 44% 42% 30% 21%
2.77
p = 0,04
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 157
< 20% (âm tính) 99 56% 58% 70% 69%
So sánh kết quả giữa các nhóm bệnh
Đột biến gen IgVH cho kết quả khá giống
nhau giữa các bệnh nhân CLL – B và SLL. Với
CD38, giá trị trung vị (median value) của CLL -
B, -C và SLL lần lượt là 12, 14 and 16 trong khi
các bệnh nhân CLL-A có giá trị thấp nhất(6).
Ngược lại, đối với CD11C, các bệnh nhân CLL –
A và –B lại có trung vị cao hơn SLL and CLL-C.
Phân tích ý nghĩa tiên lượng
BỆNH NHÂN n % P value
OS/5
years
(%)
Mutation status
± 142
IgVH –
unmutated 67 47 0.01 72,16
IgVH - mutated 75 53 92,04
CD 38 ± 154
≥ 20% (dương
tính) 47 31 0.003 77,56
< 20% (âm
tính) 107 69 93,28
CD 11C ± 165
≥ 20% (dương
tính) 66 40 0.127 82,50
< 20% (âm
tính) 99 60 92,71
Phân tích kết quả OS/5 năm của đột biến gen
IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p lần lượt là 0,01 và 0,003.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 158
Đối với CD11C, mặc dù nhóm bệnh nhân
CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so
với 82,5%). Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không
có ý nghĩa thống kê với p = 0,127.
Như vậy, yếu tố đột biến gen IgVH và CD38
rất có ý nghĩa trong việc đánh giá tiên lượng
bệnh của các bệnh nhân CLL và SLL. Một số báo
cáo gần đây ghi nhận giá trị tiên lượng bệnh của
CD11C, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng
tôi chưa chứng minh được điều này.
ZAP 70 (Zeta-chain-associated protein
kinase 70-kDa)
ZAP 70 là một protein thuộc họ tyrosine
kinase có vai trò trong tế bào lymphô T trình
diện (T-cell signaling). ZAP 70 cũng được tìm
thấy có mối liên hệ với receptor của tế bào
lymphô B trong bệnh CLL. Sự biểu hiện của
ZAP-70 (+) có mối tương quan với nguy cơ cao
làm tăng diễn tiến bất lợi của tế bào lymphô B
trong bệnh bạch cầu mãn dòng tủy.
ZAP 70 được thực hiện ở 114 bệnh nhân
CLL (không có bệnh nhân SLL), với kết quả
như sau:
CLL (Binet) Bệnh nhân
(CLL) n A B C
OS/5
năm
(%)
ZAP 70 ± 114 75 26 13
≥ 134
(dương tính) 36% 73% 92% 79,30
< 134 (âm
tính) 64% 27% 8% 91,43
Phân tích kết quả ZAP 70 giữa các phân
nhóm trong bệnh CLL, chúng tôi nhận thấy có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ZAP 70
(+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p<0,01).
Đồng thời phân tích OS/5 năm, với p = 0,02,
ZAP 70 rất có ý nghĩa về mặt tiên lượng bệnh.
Qua đó, chúng tôi muốn khẳng định ZAP 70 là
yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc
đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong
bệnh CLL.
P = 0,02
134
P = 0,127
P = 0,01 P = 0,003
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 159
Phân tích những đột biến nhiễm sắc thể
Kết quả sinh học phân tử (cytogenetic) được
thực hiện trên 149 bệnh nhân (CLL và SLL).
CLL (Binet) SLL
CLL vs SLL BN
A B C III/IV
Cytogenetic 149 81 28 19 21
del(13q) 39% 32% 26% 30%
del(11q),
(17q), (6q),
complex
19% 29% 47% 34%
trisomy 12 6% 18% 11% 14%
normal, other 36% 21% 16% 22%
Phần lớn các bệnh nhân thuộc CLL-A có kết
quả sinh học phân tử thuộc nhóm tiên lượng tốt
(del(13q), normal), trong khi quá nữa số bệnh
nhân CLL-C lại thuộc về nhóm tiên lượng xấu
(del 11q, 17q, 6q, trisomie 12 hoặc complex).
Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nhận thấy tỷ lệ
phân phối các bất thường nhiễm sắc thể khá
tương đồng giữa CLL-B và SLL. Tuy nhiên số
bệnh nhân SLL được thực hiện xét nghiệm sinh
học phân tử còn ít để có thể phân tích thống kê
một cách chính xác nhưng tỷ lệ thu được cũng
cho chúng tôi những gợi ý về sự tương đồng
giữa CLL-B và SLL.
ALL PATIENTS n % P value
OS/5
years (%)
Cytogenetic 149
del(13q) 53 36 0.037 94,12
del(11q), (17q), (6q),
complex 36 23 63,63
trisomy 12 19 14 70,93
normal, other 41 27 87,50
Các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu
về sinh học phân tử (unfavourable
cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex
và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất
với tỷ lệ 63% và 70%. Trong khi nhóm bệnh
nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất
với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa
với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử
(p = 0,037).
Phân tích tỷ lệ sống còn giữa các nhóm
bệnh (Overal Survivor)
Phân tích OS/5 năm cho kết quả lần lượt trên
các nhóm bệnh nhân CLL-A, -B, -C và SLL là
88,56%, 82,77%, 67,06%, 79,97%. Kết quả này cho
thấy sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL.
KẾT LUẬN
Dựa trên phân tích các kết quả thu được,
chúng tôi nhận thấy có sự tương đồng khá rõ
giữa SLL và CLL – B về các yếu tố tiên lượng
bệnh cũng như các kết cục lâm sàng (clinical
outcome). OS của các bệnh nhân SLL giống
với nhóm bệnh nhân CLL stage B. Vì thế, có
thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL
dành cho SLL; đồng thời, SLL cần được kiểm
soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh
nhân có những bất thường nhiễm sắc thể
thuộc nhóm tiên lượng xấu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kröber A, Stilgenbauer S (2002), VH mutation status, CD38
expression level, genomic aberrations, and survival in chronic
lymphocytic leukemia, Blood, vol. 100, 4: 1410-141.
2. Molica S, Levato D, Cascavilla N, Levato L, Musto P (1999),
Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum
levels of soluble CD23 and _2-microglobulin in B cell chronic
lymphocytic leukemia, Eur J Haematol, 62: 117- 122.
3. Moreno C, Montserrat E (2008), New prognostic markers in
chronic lymphocytic leukemia, Blood, 22: 211-219
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 160
4. Phạm Hoàng Phiệt, Tế bào miễn dịch và cơ quan lympho, Miễn
dịch học tế bào, 12-41.
5. Rozman C, Montserrat E, (1995) Chronic Lymphocytic
Leukemia, N Engl J Med, 333:1052-1057.
6. Stamatopoulos B, Bron D and Lagneaux L, (2008) microRNA-
29c and microRNA-223 down-regulation has in vivo significance
in chronic lymphocytic leukemia and improves disease risk
stratification, 10.1182/blood -11-189407.
7. Trần Văn Bé, Bệnh lý dòng lympho, Huyết học lâm sàng, 154-
177.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- lymphom_lympho_bao_nho_bach_cau_man_dong_lympho_tuong_dong_t.pdf