Mối liên quan giữa gen và biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi sốt xuất huyết dengue tại bệnh viện Nhi đồng II

Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ bản Soá 4 * 2007 Nghieân cöùu Y hoïc MỐI LIÊN QUAN GIỮA GEN VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHI SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG II Trần Thị Thúy* và tập thể khoa Nhiễm, Vũ Thị Quế Hương**, Kenji Hirayama*** TÓM TẮT Mục tiêu: Nhận xét về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, phân tích gene sốt xuất huyết có sốc và không sốc, so sánh về gene nhóm chứng không bệnh sốt xuất huyết và có bệnh sốt xuất huyết, nhập viện BVNĐ2 năm 2003. Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang bệnh chứng. Kết quả: Trong sốt xuất huyết Dengue (SXHD), 2 yếu tố quan trọng ảnh hưởng là bản thân hoạt động của siêu vi Dengue và cơ địa ký chủ. Bước đầu báo cáo một nghiên cứu bệnh chứng nhằm tìm 1 số gen có liên quan đến SXHD của người VIệt Nam tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi đồng 2 có 297 trường hợp SXHD (144 trường hợp không sốc, 153 trường hợp có sốc) tuổi trung bình 9.8 ±3.2. xuất huyết dưới da và gan to và là các dấu hiệu thường gặp 97,3% và 75%). Tỷ lệ Allele HLA-A24 trong nhóm chứng thấp hơn (21,2%) so với nhóm SXHD chứng (36,5%) cũng như nhóm SXHD có sốc (37.8%) và SXHD không sốc (34.7%) gợi ý gen này nhạy cảm trong SXHD. Tỷ lệ Allele HLA-DRB1*0901 trong nhóm chứng và SXHD không sốc lần lượt là 34.5%, 25.6% cao hơn so với nhóm có sốc là 21.7%, gợi ý gen này đề kháng trong SXHD. ABSTRACT THE RELATIONSHIP BETWEEN GENES AND CLINICAL FEATURES AND LABORATORY FINDINGS OF DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN VIETNAMESE CHILDREN. Tran Thi Thuy, Vu Thi Que Huong, Kenji Hirayama * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 – Supplement of No 4 - 2007: 11 – 16 Objectives: The purpose of this preliminary case control study is to determine the human genes related to Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome(DSS) in Vietnamese. Methodes: Descriptive cross – sectional and case control study. Results and Conlusions: Two important factors in Dengue Hemorrhagic Fever(DHF) are viral pathogenicity and the host factor. On 297 cases (DHF: 144 and DSS: 153) the mean age of two study groups is 9.8±3.2. Petechiae and Hepatomegaly are frequent with 97.3% and 75% cases. The frequency of HLA-A24 is 21,2%(control) in comparison to 34.7% (DHF) and 37.8% (DSS) can be considered as a susceptible allele in DHF/DSS while the allele DRB1-0901 present successively in 34.5% (control), 25.6% (DHF) and 21.7% (DSS) can be considered as a resistant allele. TỔNG QUAN Sốt xuất huyết Dengue l một bệnh nhiễm trùng cấp tính thường xảy ra cho trẻ em các nước nhiệt đới. Bệnh do siêu vi Dengue bao gồm 4 type huyết thanh gây ra, biểu hiện bằng tình trạng thất thóat huyết tương và rối loạn đông máu, có khả năng dẫn đến truỵ tim mạch, sốc và tử vong. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, ước tính có khoảng 50 triệu trường hợp bị nhiễm hàng năm, ít nhất có * Khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đòng 2 ** Labo Arbovirus Viện Pasteur Tp HCM *** Viện Y học Nhiệt Đới, ĐH Nagajaki Nhật Nghieân cöùu Y hoïc Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ Bản Soá 4 * 2007 Chuyên đề Nhi Khoa 12 2.5% trường hợp tử vong. Tại Việt Nam, báo cáo năm 1998, cả nước có 234.920 bệnh nhân bị SXH, tử vong 377 trường hợp trong 56/61 tỉnh/thành phố. Trong bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXHD), 2 yếu tố quan trọng ảnh hưởng l bản thân hoạt động của siêu vi Dengue, và cơ địa ký chủ. Cho đến nay, người ta đã xác định được nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sốc và diễn tiến nặng của bệnh SXHD như độc lực của virus, ngày vào sốc, rối loạn đông máu, đáp ứng dịch truyền, sốc kéo dài<nhưng chưa có báo cáo nào ghi nhận những yếu tố nguy cơ liên quan đến cơ địa bệnh nhân do gen qui định. Ngày nay, với sự phát triển mạnh mẽ về công nghệ sinh học phân tử, các nhà khoa học đã có thể định danh được các gen có liên quan đến bệnh lí mà trước đây chúng ta chưa được biết đến. Năm 2003, bệnh viện Nhi đồng 2, khoa Nhiễm đã hợp tác với đại học Nagasaki, viện nghiên cứu các bệnh nhiệt đới Nhật, viện Pasteur TPHCM tiến hành nghiên cứu cắt ngang bệnh - chứng nhằm tìm 1 số gen có liên quan đến bệnh SXHD và nguy cơ vào sốc của bệnh. Vì nghiên cứu này đang còn tiếp diễn nên trong báo cáo này, chúng tôi chỉ đưa ra những kết quả ban đầu của công trình và sẽ công bố kết quả chính thức sau khi giai đoạn 2 của nghiên cứu hoàn thành. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Nhận xét về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, phân tích gene sốt xuất huyết có sốc và không sốc, so sánh về gene nhóm chứng không bệnh sốt xuất huyết và có bệnh sốt xuất huyết, nhập viện BVNĐ2 năm 2003. Mục tiêu chuyên biệt Mô tả đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng của các trường hợp sốt xuất huyết Dengue có sốc và không sốc nhập viện BVNĐ2 năm 2003 Mô tả đặc điểm cận lâm sàng và huyết thanh chẩn đoán, phân lập siêu vi của các trường hợp sốt xuất huyết Dengue nhập viện BVNĐ2 năm 2003 Mô tả đặc điểm các Alleles của gen cơ thể bệnh nhân có liên quan đến sốt xuất huyết Dengue và mối liên quan đến nguy cơ mắc bệnh và nguy cơ vào sốc nhập viện BVNĐ2 năm 2003 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thực hiện 1 phần tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi đồng 2, với thiết kế nghiên cứu cắt ngang bệnh chứng có phân tích với nhóm chứng là các trẻ đến khám không mắc bệnh SXH Dengue và các trẻ bị SXH Dengue được xét nghiệm khẳng định bằng lâm sàng, Hct, công thức bạch cầu, tiểu cầu (thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 2), ELISA, phân lập siêu vi, PCR (thực hiện tại labo Arbovirus viện Pasteur TPHCM), phân tích HLA bệnh nhân (thực hiện tại phòng xét nghiệm khoa sinh học phân tử Đại học Nagasaki- Nhật). Tiêu chuẩn chọn bệnh Chẩn đoán nhiễm virus Dengue (có kháng thể IgM kháng Dengue dương tính) Tuổi 6 tháng – 15 tuổi Dân tộc Kinh Không có liên hệ họ hàng (trên 3 đời) Có phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Dưới 6 tháng tuổi hoặc trên 15 tuổi Dân tộc thiểu số Kết quả ELISA âm tính ở trẻ nhóm nghiên cứu Người nhà từ chối tham gia nghiên cứu Có bệnh lí cấp tính đi kèm Tất cả các bệnh nhân được thu thập số liệu theo mẫu định sẵn với phần mềm Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ bản Soá 4 * 2007 Nghieân cöùu Y hoïc Epidata 8.0 SE và dữ liệu nghiên cứu được xử lí bằng phần mềm SPSS 15.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm lâm sàng Từ tháng 3 năm 2003 đến tháng 3 năm 2004, có 297 trường hợp SXHD và 193 trường hợp trong nhóm chứng được đưa vào lô nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng của cả 2 nhóm này như sau: Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng Nhóm SXH không sốc Nhóm SXHD có sốc Chứng Số lượng bệnh 144 153 297 Tuổi trung bình 10,4 ± 3,4 9,34 ± 2,97 9,8 ± 3,2 Giới tính nam/nữ 86/58 80/73 166/131 Địa chỉ TP/tỉnh 121/23 131/22 152/45 Gan to 73 (50%) 150 (98%) 223 (75%) Xuất huyết dưới da 138 (96%) 151 (98%) 289 (97,3%) Xuất huyết tiêu hóa 15 (10,4%) 29 (18,9%) 44(14,8%) Tràn dịch màng phổi 41 (28,4%) 121 (79%) 162 (54,4%) Tràn dịch màng bụng 50 (34,7%) 119 (77,7%) 169 (56,9) Đặc điểm cận lâm sàng Bảng 2: đặc điểm cận lâm sàng Nhóm SXH không sốc Nhóm SXH có sốc Chứng Hct tối đa 45,5 ± 4,26 48,9 ± 3,9 47,24 ± 4,4 Tiểu cầu giảm tối đa 68,8 ± 27,9 44,6 ± 27,2 56,4 ± 30 Bảng 3: Đặc điểm Elisa và phân lập siêu vi SXHD không sốc SXHD có sốc Chung Mac Elisa IgM (+) 144 153 IgG (+) 110 (76,4%) 116 (75,8%) 226 (76%) Phân lập siêu vi (+) 3 (2%) 10 (6,5%) 13 (4,37%) RT – PCR (+) 5 (3,4%) 9 (5,9%) 14 (4,7% Đặc điểm các gen theo 2 nhóm bệnh chứng Bảng 4: Đặc điểm các alleles HLA - A trong nhóm bệnh - chứng Tần suất alleles HLA – A trong 2 nhóm bệnh chứng HLA – A Nhóm chứng SXH không sốc SXH có sốc SXH không và có sốc N % N % N % N % 01 10 5,2 8 6,6 4 2,6 12 4,3 02 68 53,2 34 28,1 48 30,8 82 29,6 11 58 30,1 49 40,5 43 27,6 92 33,2 24 41 21.2 42 34.7 59 37.8 101 36.5 26 11 5,7 6 5 10 6,4 16 5,8 29 31 16,1 21 17,4 22 14,1 43 15,5 32 16 8,3 3 2,5 11 7,1 14 5,1 33 44 22,8 22 18,2 43 27,6 65 23,5 68 7 3,6 8 6,6 8 5,1 16 5,8 Chứng và SXH không sốc p = 0,0084 pc = 0,08 OR = 1,07 95%CI 1,18 – 3,28 Chứng và SXH có sốc p = 0,0007 pc= 0,0063 OR 2,25 95%CI 1,41 – 3,62 Chứng và SXH chung p = 0,0004 pc = 0,004 OR = 2,13 96% CI 1,37 – 3,25 Bảng 5: Đặc điểm các alleles HLA – DRB1 trong nhóm bệnh - chứng Tần suất alleles HLA – DRB1 trong 2 nhóm bệnh chứng HLA – DRB1 Nhóm chứng SXH không sốc SXH có sốc SXH không và có sốc N % N % N % N % 0301 20 10 11 9,1 19 12,1 30 10,8 0403 7 3,5 7 5,8 13 8,3 20 7,2 0405 18 9,0 9 7,4 13 8,3 22 7,9 0701 29 14,5 16 13,2 23 14,7 39 14,0 0901 69 34.5 31 25.6 34 21.7 65 23.4 1001 15 7,5 14 11,6 11 7,0 25 9,0 1202 91 45,5 52 43,0 78 49,7 130 46,8 1401/1410 11 5,5 6 5,0 8 5,1 14 5,0 1501/04 9 4,5 9 7,4 12 7,6 21 7,7 1502 29 14,5 16 13,2 24 15,3 40 14,4 Chứng và SXH không sốc p = NS Chứng và SXH có sốc p < 0,007 pc= NS OR = 0,52 95%CI 0,33 – 0,85 Nghieân cöùu Y hoïc Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ Bản Soá 4 * 2007 Chuyên đề Nhi Khoa 14 Chứng và SXH chứng p < 0,007 pc = NS OR = 0,58 95% CI 0,39 – 0,87 BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ học Tuổi Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình 9.8 ± 3.2, cao hơn so với các kết quả nghiên cứu của Halstead SB(18), Nguyễn Công Khanh(9), lứa tuổi từ 5-9 tuổi bị sốt xuất huyết Dengue nhiều nhất. Có thể do tuổi mắc bệnh sốt xuất huyết ngày càng gặp nhiều hơn ở trẻ lớn và người lớn. Giới tính Trong mẫu nghiên cứu tỉ lệ nam/nữ 1.27:1; tương tự báo cáo của Nguyễn Trọng Lân và cộng sự (10,6). Theo phần lớn các tác giả, tỷ lệ nam mắc bệnh SXH-D thường cao hơn nữ và tỷ lệ nam/nữ trung bình 1.32-3/1(11). Một số nghiên cứu bệnh nhân được làm xét nghiệm phân lập siêu vi thì tỷ lệ nam/nữ 1.5/1 (13). Địa chỉ 252 bệnh nhân có địa chỉ ở thành phố, tập trung chủ yếu tại các quận vùng ven như Q7, Thủ Đức, Nhà Bè, Cần Giờ< Đặc điểm lâm sàng Sốt Sốt là một triệu chứng gặp ở tất cả các bệnh nhân, đa phần khởi phát sốt cao đột ngột, 26.9% trẻ sốt 410C vào ngày thứ 1. Biểu hiện xuất huyết: Tỷ lệ bệnh nhân có chấm xuất huyết dưới da là 289/297 chiếm 97,3% xuất hiện vào ngày thứ 4 của bệnh, tương tự kết quả nghiên cứu của Phan Hữu Nguyệt Diễm l 97,8%(5), Bùi Xuân Bách tại Hà Nội năm 1969 91,4%(3). Xuất huyết tiêu hóa 44 ca chiếm 15%, trong đó nhóm có sốc chiếm tỉ lệ cao hơn (18,9%). Biểu hiện gan to Trong nghiên cứu của chúng tôi, gan to gặp trong 223 ca, tỷ lệ 75%, trong đó, nhóm có sốc chiếm 98,03%, tương tự với Nguyễn Trọng Lân, Tiêu Ngọc Trân tại bệnh viện Nhi Đồng 1 là 86%(10,14). Điều này cũng phù hợp với cơ chế bệnh sinh của SXH-D, gan to do tình trạng thất thóat huyết tương do tăng tính thấm thành mạch. Theo Tổ chức Y tế thế giới, gan to chiếm tỷ lệ 90-98% ở trẻ em Thái Lan bị Sốt xuất huyết Dengue. Tuy nhiên, ở các nước khác tỷ lệ này rất khác nhau như: Indonesia 46-73%, ở Jakarta 46-73%, Trung Quốc 5%, Philippin 14%, Cuba 35%, Ấn Độ 75%(20,21,22,23,26). Sốc Sốc SXH-D được ghi nhận trong 153 ca, tỷ lệ 51.5%, sốc xảy ra từ ngày thứ 3 đến thứ 6, hầu hết các trường hợp vào sốc vào ngày thứ 4 và 5 chiếm tỷ lệ lần lượt là 37,3%, 45,8%, tương tự như báo cáo của Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân(8). Trong nhóm này, tỉ lệ tràn dịch màng phổi, màng bụng, mức độ xuất huyết tiêu hoá chiếm tỉ lệ nhiều hơn nhóm không sốc, tương tự các báo cáo trước đây về sốc xuất huyết Dengue của WHO, bệnh viện Nhi đồng 1(8,25). Đặc điểm cận lâm sàng Cô đặc máu Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, dung tích hồng cầu trung bình ở nhóm có sốc cao hơn nhóm không sốc với trung bình lần lượt 48.9 ± 3.9; 45.5 ± 4.3.. Điều này được giải thích do cô đặc máu là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán SXH-D. Dung tích hồng cầu tăng trong tất cả các trường hợp SXH-D, đặc biệt là trong những trường hợp có sốc. Theo Nguyễn Tường Vân(17), Vũ Thị Quế (12), dung tích hồng cầu tăng chiếm 63%, Nguyễn Bá Duy(4), dung tích hồng cầu tăng trong 100% bệnh nhân bị sốc SXH-D, có trường hợp tăng cao trên 56%. Tiểu cầu 100% các trường hợp có tiểu cầu giảm < 100000/m3. Số lượng tiểu cầu < 20000/m3 là 33 ca chiếm 11%, trong đó nhóm có sốc chiếm tỷ lệ 81,8%. Theo Bạch Quốc Tuyên(15) trên nhóm Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ bản Soá 4 * 2007 Nghieân cöùu Y hoïc sốc SXH-D nặng thấy 74% trường hợp tiểu cầu giảm < 100000/m3, 26% tiểu cầu từ 100000 – 150000/m3. Nguyễn Trọng Lân(10), Suvatte V(24), giảm tiểu cầu chiếm hơn 80% các ca SXH-D. Số lượng tiểu cầu bắt đầu giảm thường từ ngày thứ 3 của bệnh, giảm thấp nhất vào ngày thứ 5, sau đó tăng nhanh trong giai đoạn hồi phục và trở về bình thường 7-10 ngày sau khởi phát sốt. Huyết thanh chẩn đoán Tỉ lệ chẩn đoán bằng phương pháp ELISA với IgM(+) trong báo cáo này là 100%, nhưng tỉ lệ IgG (+) ở cả 2 nhóm sốc là 76,4% và 75,8%, chứng tỏ có khoảng 1/3 các trường hợp bị sốt xuất huyết Dengue trong lần nhiễm lần đầu. Điều này cũng gần giống Mahbubur Rahman, khi tỉ lệ tái nhiễm và bị bệnh chiếm 2/3 các trường hợp. Sự liên quan tần suất của Allele HLA trong nhóm SXH-D có sốc, không sốc và nhóm chứng Tỷ lệ Allele HLA-A24 trong nhóm chứng thấp hơn (21,2%) so với nhóm SXH-D chung (36,5%) cũng như nhóm SXH-D có sốc (37,8%) và SXH-D không sốc (34,7%). Sự khác biệt này có ý nghĩa về mặt thống kê (p< 0,05) với OR lần lượt là 2,13; 2,25;1,97. Theo kết quả nghiên cứu của WHO 2004 về “sự tác động của HLA trên bệnh nhiễm virus Dengue” ở người Việt Nam cũng cho kết quả tương tự là HLA nhóm I có Allele A24 có tác động “nhạy cảm”. Còn đối với dân tộc Thái Lan, Allele có tác động nhạy cảm là A*0207 (bảng 6). Tỷ lệ Allele HLA-DRB1*0901 trong nhóm chứng cao hơn trong nhóm SXH –D có sốc và không sốc, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p< 0.05). Năm 2004 WHO đã công bố Allele HLA-DRB1*04 ở dân tộc Mexican có khả năng “đề kháng” khi bị nhiễm virus Dengue. Giảm HLA-DRB1*0901 và tăng HLA-A24 có ý nghĩa đáng kể trong SXH-D và sốc SXH-D ở 2 nhóm dân số nghiên cứu. Những Alleles này có lẽ chi phối đến sự nhạy cảm và đề kháng với SXH-D và sốc SXH-D(19). Bảng 6: Tác động của HLA lên nhiễm siêu vi Dengue (WHO 2004) HLA Tác động Dân tộc Nhóm 1 A1 nhạy cảm Cuba A*0207 nhạy cảm Thái A*0203 bảo vệ Thái A24 nhạy cảm Việt Nam A29 Bảo vệ Cu ba A33 bảo vệ Việt Nam B nhạy cảm Cu Ba, Thái B13, B44, B52, B62, B74, B77, B46, B51 bảo vệ Nhạy cảm Thái Nhóm II DRB1*04 đề kháng Mexican Nhóm III Kích hoạt TNF - Không kết hợp Việt Nam KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 297 trường hợp với 144 trẻ thuộc nhóm trẻ bị sốt xuất huyết không sốc và 153 trẻ có sốc chúng tôi thấy có những đặc điểm sau đây: Về lâm sàng: trong nhóm nghiên cứu: tuổi trung bình 9,8 ± 3,2, tỉ lệ nam/nữ 1,3: 1, đa phần ở thành phố Hồ Chí Minh. Hai dấu hiệu lâm sàng gặp nhiều nhất là xuất huyết dưới da và gan to. Các biểu hiện xuất huyết tiêu hoá, tràn dịch màng phổi, màng bụng gặp nhiều ở nhóm sốt xuất huyết có sốc. tỉ lệ nhóm bệnh có sốc chiếm hơn 50% trong nhóm nghiên cứu. Về cận lâm sàng: 2/3 các trường hợp là tái nhiễm sốt xuất huyết, chúng tôi đã phân lập được cả 4 type huyết thanh Dengue, trong đó chủ yếu là serotype 2 và 4. Tỉ lệ phân lập được siêu vi là không cao. Về di truyền học: HLA – A24 là alleles nhạy cảm và HLA DRB1 là allele đề kháng trong sốt xuất huyết Dengue. Tuy nhiên, những alleles này không tác động vào mức độ nặng của bệnh. KIẾN NGHỊ Vì số mẫu nghiên cứu chưa nhiều, chưa đại diện đựoc toàn bộ dân số nên cần tiếp tục nghiên cứu xa hơn để giải thích sự tương quan Nghieân cöùu Y hoïc Y Hoïc TP. Hoà Chí Minh * Taäp 11 * Phụ Bản Soá 4 * 2007 Chuyên đề Nhi Khoa 16 giữa gen và SXH-D. Qua đó, để tiến thêm 1 bước xa hơn là thiết lập 1 bản đồ gen cho người Việt Nam. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Bạch Quốc Tuyên (1984) – Những biến đổi về cầm máu và đông máu trong sốt xuất huyết qua vụ dịch 1978 tại Hà Nội. Một số công trình nghiên cứu chuyên khoa huyết học cầm máu 1974-1984 – Nhà xuất bản Y học, thể dục thể thao, 1984, tr 214-222 2 Bạch Văn Cam (2005), Tổn thương các cơ quan trong sốc sốt xuất huyết Dengue kéo dài, Hội nghị khoa học chuyên đề Nhi khoa. 3 Bộ Y tế (2001), Quy định về hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue, Hà Nội 4 Bùi Xuân Bách và cs (1970), “Bệnh Sốt xuất huyết ở trẻ em năm 1969 tại BV B Hà Nội”, Đặc san sốt xuất huyết do muỗi truyền, Hội Y Học Hà Nội tr 52-55 5 Đỗ Quang Hà, Vũ Thị Quế Hương, Huỳnh Thị Kim Loan, Cao Minh Thắng(2000), Giám sát Vi Rút dịch Sốt xuất huyết Dengue tại các tỉnh phía Nam từ 1987-2000. Tạp chí Thời sự Y Dược Học TPHCM 2000 6 Halstead S.B. (1997), “Epidemiology of Dengue and Dengue haemorrhagic fever”.Dengue and Dengue haemorragic fever, Gubler D J, Kuno G, editors, Walling ford, UK: CAB international,pp 23-44 7 Kenji Hirayama, MD, PhD, (2003) “ Searching for Susceptible or Resistant genes to Dengue Hemorhagic” Department of Immunogenetics Institute of Tropical Medicine Nagasaki Univ. Nagasaki, Japan 8 Kouri G.P., Guzman M.G., Bravo J.R., and Triana C. (1980) “Dengue haemorrhagic fever and Dengue shock syndrome: lessons from the Cuba epidemic 1981”. Bulletin of the World Health Organization 67(4), 375-380 9 Nguyễn Bá Duy, Ngô Khải (1974) – Khảo sát thống kê Sốt xuất huyết tại trại IIID, trong năm 1972 và 1973. Kỷ yếu Bệnh viện Nhi đồng, số 2, đặc biệt về sốt xuất huyết, tr 39-40 10 Nguyễn Công Khanh(1997),”Sốt xuất huyết Dengue”, Cẩm nang điều trị nhi khoa, Viện Bão Vệ Sức khoẻ Trẻ Em, Nhà Xuất Bản Y Học, tr 341-344 11 Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân và cs (2001), “Điều trị SXH-D tại BV Nhi Đồng I, Tp HCM, 1991-2000” Thời Sự Y Dược Học TP Hồ chí Minh, số 3, tr 149-152. 12 Nguyễn Thị Bạch Huệ (2002), Các yếu tố nguy cơ sốt xuất huyết dạng não ở trẻ em, Luận án Bác sĩ Chuyên khoa cấp II, chuyên nghành Nhi, pp 13 Nguyễn Thị Tường Vân (1974) – Bệnh sốt xuất huyết tại trại ICD, bệnh viện Nhi đồng, Sài Gòn. Kỷ yếu bệnh viện Nhi đồng; 1974, số 2, đặc biệt về sốt xuất huyết, tr22-27 14 Nguyễn Trọng Lân (1994), Một số kinh nghiệm thực tế trong điều trị sốc sốt xuất huyết Dengue, Luận án phó tiến sĩ Y học khoa học, Viện bảo vệ sức khoẻ trẻ em, Nhà xuất bản y học, tr 341-344 15 Nguyễn Trọng Lân, Đỗ Quang Hà, Vũ Thị Quế Hương, Nguyễn Thanh Hùng, Vũ Đình Thâm, Claudin Roche, Eliane Chungue, Vincent Deubel (2004): Chẩn đoán sớm và tìm hiểu nhiễm vi rút huyết thanh trong bệnh Dengue xuất huyết bằng kỹ thuật RT/PCR. Y KhoaNet -2004 16 Phan Hữu Nguyệt Diễm(2003), Suy gan trong SXH-Dengue ở Trẻ em, Luận án tiến sĩ Y học chuyên nghành Nhi, tr 56 17 Samsi T.K, Wulur H, Sugianto D, Bartz C.R, Tan R, Sie A (1990) “ Some clinical and epidemiological observation on virologycally confirmed Dengue heamorrhagic fever”. Paediatrica Indonesiana, pp 293-303 18 Songon R.S., Hayes., Leus C.D., Manaroto C.O.R., (1987). “ Dengue fever/ Dengue haemorrhagic fever in Filppino children: clinical experience during the 1983-1984 epidemic “. Southeast Asian J Trop Med Public Health 18.284-290 19 Srivastava V.K., Suri S., Bhasin A., Srivastava L., Bharadwaj M., (1990) “An epidemic of Dengue haemorrhagic fever and Dengue shock syndrome in Dehli: a clinical study”. Annal of Tropical Pediatrics 10, 329-334 20 Suvatte V. (1981), Immunological aspects of Dengue hemorrhagic fever studies in Thailand. Southeast Asian j. Trop. Med. Pub.Health, Vol 18, No3 21 Tạ Văn Trầm (2003), Các yếu tố liên quan sốc sốt xuất huyết Dengue kéo dài ở trẻ em, Luận án tiến sĩ Y học chuyên nghành Nhi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 22 Tiêu Ngọc Trân (2005), Mối liên quan giữa cholesterol, albumin, SGOT, SGPT và độ năng của bệnh sốt xuất huyết Dengue, Luận văn cao học chuyên ngành Nhi 23 Trương Anh Tấn (2005) Nhận xét về týp huyết thanh gây bệnh sốt xuất huyết Dengue và mức độ nặng của bệnh tại bệnh viện Nhi Đồng II, Luận án Bác sĩ Chuyên khoa cấp II, chuyên nghành Nhi, pp 24 Vũ Thị Quế và cs (1994) – Khảo sát bệnh sốt xuất huyết trại IIB – Bệnh viện Nhi đồng. Kỷ yếu Bệnh viện Nhi đồng, số 2, đặc biệt về sốt xuất huyết, 1974, tr 36-60 25 William W.H, Jessie R.G.et al (1997), “ Bleeding disorders”, Current Pediatric diagnosis and treatment – 13th edition, 768-769. 26 World Health Organization (1997), Dengue heamorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control, 2ndedition, Geneva: WHO