MR‐proANP, một chất điểm chỉ sinh học mới trong chẩn đoán, tiên lượng suy tim

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 538 MR‐proANP, MỘT CHẤT ĐIỂM CHỈ SINH HỌC MỚI   TRONG CHẨN ĐOÁN, TIÊN LƯỢNG SUY TIM  Lê Ngọc Hùng*, Nguyễn Chí Thanh**, Phan Thị Danh*  TÓM TẮT  Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát độ nhạy và độ đặc hiệu của MR‐proANP trong chẩn đoán và  tiên lượng điều trị suy tim.  Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu kiểu quan sát, tiền cứu về giá trị chẩn đoán và tiên lượng điều trị của  MR‐proANP. Nhóm chứng gồm các bệnh nhân có nguy cơ và/hoặc bệnh lý tim mạch nhưng chưa có dấu hiệu  suy tim (n = 43) và nhóm bệnh nhân bệnh lý tim mạch kèm suy tim (n=77). Tất cả bệnh nhân đều được đo MR‐ proANP. Trong phân nhóm bệnh nhân có suy tim nặng (n=38), theo định nghĩa NYHA độ III, IV kèm phân suất  tống máu thất T (EF) < 30, việc theo dõi tử vong sớm trong 30 ngày và 12 tháng được thực hiện.  Kết  quả: Nồng  độ MR‐proANP  là 88,6 ± 98,9 pmol/L và 365,5 ± 193,8 pmol/L  theo  thứ  tự  cho nhóm  chứng và nhóm bệnh nhân  suy  tim  (p = 0,0001). Điểm cắt cho chẩn  đoán  suy  tim của MR‐proANP  là 140  pmol/L với độ nhạy và độ đặc hiệu là 95% và 93%, theo thứ tự. Nồng độ MR‐proANP ghi nhận không liên quan  phái tính, tuổi và rung nhĩ, nhưng liên quan đến mức độ suy tim (thang điểm NYHA), phì đại thất T trên siêu  âm, và phân suất tống máu thất trái. Trong phân nhóm bệnh nhân suy tim nặng, có 4 tử vong (10,5%) trong 30  ngày và 18  tử v ong  (47,4%)  trong 12  tháng. Điểm cắt của MR‐proANP  là 458 pmol/L  (độ nhạy 75%,  độ  chuyên 67,6%, p=0,032) và 400 pmol/L (độ nhạy 72,2%, độ chuyên 66.5%, p = 0,017) cho tiên lượng tử vong  trong 30 ngày và 12 tháng.   Kết luận: MR‐proANP là chất chỉ thị sinh học tốt trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh nhân suy tim.  Cần thêm các nghiên cứu lâm sàng về vai trò của MR‐proANP.  Từ khóa: MR‐proANP, suy tim, NYHA, độ nhạy, độ đặc hiệu.  ABSTRACT  MR‐PROANP, A NEW BIOMARKER FOR DIAGNOSIS, PROGNOSIS   IN TREATMENT OF HEART FAILURE  Le Ngoc Hung, Nguyen Chi Thanh, Phan Thi Danh  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 538 ‐ 547  Backgrounds: The aim of the study is to evaluate the sensitivity and specificity of MR‐proANP in diagnosis  and prognostics in treatment of heart failure.   Methods:  Study  design  was  prospective,  longitudinal  and  observational  trial  evaluating  the  value  of  diagnosis  and  prognostics  of MR‐proANP. The  control  group  included  patients with  risks  or  cardiovascular  diseases but without heat  failure (n = 43) and the case group  including ones with cardiovascular diseases and  heart failure (n=77). All patients were measured MR‐proANP at baseline. In subgroup of patients with severe  heart failure (n=38), defined as NYHA degree III, IV with ejection fraction of left ventricle < 30, the follow‐up for  early mortality within 30 days and in 12 months were done.   Results:  The  concentrations  of  MR‐proANP  were  88.6  ±  98.9  pmol/L  and  365.5  ±  193.8  pmol/L  * Khoa Sinh Hóa, BV Chợ Rẫy   ** Bộ môn Sinh Hóa, Khoa Y, Đại Học Y Dược TP Cần Thơ  Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913653618, Email: lengochungan@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 539 respectively to control group and heart failure cases group (p = 0.0001). The cut‐off value for diagnostics of heart  failure of MR‐proANP was 140 pmol/L with sensitivity of 95% and specificity of 93%. The concentration of  MR‐proANP was not related to gender, age, and atrial vibration, but significantly related to the severity of heart  failure (NYHA scores), enlargement of left ventricle in ultra sound exam, and ejection fraction of left ventricle. In  the severe heart  failure group, there was 4 died cases (10.5%) within 30 days and 18 died (47.4%) within 12  months. The  cut‐off  of MR‐proANP was  458  pmol/L  (sensitivity  75%,  specificity  67.6%,  p=0.032)  and 400  pmol/L  (sensitivity  72.2%,  specificity  66.5%,  p  =  0.017)  for  prognosis  of mortality within  30  days  and  12  months, respectively.  Conclusion: MR‐proANP was a good biomarker for diagnosis and prognosis in treatment of patients with  heart failure. It is needed to have more clinical trial on the role of MR‐proANP.  Keywords: MR‐proANP, heart failure, NYHA, sensitivity, specificity.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Suy tim là một hội chứng phức tạp có thể do  rối  loạn  chức năng hoặc  cấu  trúc dẫn  đến  suy  khả năng tống máu hoặc làm đầy tâm thất. Hiện  nay khuynh hướng  cố gắng xử  lý  sớm  các  đối  tượng có nguy cơ cao bị suy tim ví dụ như tăng  huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhưng suy  tim ở giai đoạn A, B  (chưa có suy  tim  thật sự),  nhằm hạn chế đưa đến giai đoạn suy tim thật sự  (suy  tim  giai  đoạn  C,  D)  theo  phân  loại  của  trường phái tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp Hội tim Mỹ  ACC/AHA(23, 24). Tuy nhiên việc  chẩn  đoán  suy  tim không dễ dàng,  các  triệu  chứng  thì không  đặc hiệu và dấu hiệu lâm sàng tuy có tương đối  đặc hiệu nhưng không phải tất cả đều nhạy cảm  (3). Đa số bệnh nhân suy tim đều  lớn  tuổi và có  nhiều bệnh  lý khác  đi kèm  làm  chẩn  đoán  trở  nên khó khăn hơn. Siêu âm tim được xem là tiêu  chuẩn  đáng  tin  cậy  để  xác  định  rối  loạn  chức  năng thất trái và suy tim, nhưng không luôn sử  dụng dễ dàng vì cần yêu cầu về chuyên môn và  trang  thiết bị. Việc  chẩn  đoán mức  độ  suy  tim  thường dựa  trên  triệu  chứng  lâm  sàng  của  độ  khó thở, là triệu chứng rất dễ thay đổi tùy theo  chủ quan  của  cả bệnh nhân và  thầy  thuốc. Do  vậy việc tìm các dấu sinh học chỉ điểm suy tim,  mang tính khách quan, đơn giản, độ tin cậy cao  là cần thiết(20).  Hoạt hóa hệ thần kinh – nội  tiết giữ vai  trò  thiết yếu trong việc duy trì tuần hoàn của cơ thể  trong  suy  tim(1). Trong quá  trình  đó  sự bài  tiết  các peptide  tăng  thải natri  của  tâm nhĩ  (ANP),  nhằm đáp ứng với tình trạng tăng tải về thể tích  và/hoặc  tăng  áp  lực  của  tim.  ANP  (99  –  126)  được  dự  trữ  dưới  dạng  tiền  hormone  (prohormone). Trong quá trình phóng thích từ tế  bào, prohormone này phân chia  thành ANP và  N‐terminal‐proANP (1 – 98)(2). Nồng độ NT‐pro  Atrial natruretic peptide (NT‐proANP) tăng cao  trong  suy  tim;  nồng  độ  peptide  này  có  mối  tương quan nghịch với phân suất tống máu (EF),  và tương quan thuận với mức độ nặng của suy  tim(4,5,6). Hiện  nay, NT‐proANP  được  sử  dụng  thường quy cho chẩn đoán,  tiên  lượng và điều  trị suy tim(16,21). Vài nghiên cứu ở Phần Lan, Anh  chỉ ra rằng việc xác định nồng độ hormone này  giúp  ích  cho việc  chẩn  đoán  sớm  suy  tim,  làm  giảm tần suất chẩn đoán sai mức độ suy tim(3, 7).  Tuy nhiên, NT‐ ProANP bị ảnh hưởng bởi nhiều  yếu tố trong tuần hoàn như dễ bị thoái hóa bởi  enzym, tương tác với một số protein khác trong  máu. Để khắc phục những nhược điểm này, một  phương  pháp miễn  dịch mới  phát  hiện  đoạn  peptide  trong  phân  tử  NT‐proANP  có  tên  là  Mid‐regional‐pro ANP  (MR‐proANP)  (53  –  90)  có  tính  ổn  định  hơn NT‐proANP,  đang  được  khảo sát trong các nghiên cứu gần đây(22).  Tại Việt Nam  ở  thời  điểm này, xét nghiệm  MR‐proANP chưa được áp dụng. Xuất phát  từ  những  lý  do  nêu  trên,  chúng  tôi  tiến  hành  nghiên  cứu  tìm  hiểu  giá  trị  của  MR‐proANP  trong chẩn  đoán và  tiên  lượng  trên bệnh nhân  suy tim. Mục tiêu chuyên biệt bao gồm xác định  nồng độ MR‐proANP ở các giai đoạn A, B, C, D  (theo ACC/AHA) và điểm cắt của MR‐proANP  trong  chẩn  đoán  suy  tim;  khảo  sát mối  tương  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 540 quan giữa MR‐proANP với mức độ suy tim theo  NYHA, phân  suất  tống máu,  và  rung nhĩ, phì  đại thất trái trên điện tâm đồ; và giá trị tiên đoán  tử vong sớm trong vòng 30 ngày và muộn trong  12  tháng  của MR‐proANP  trên bệnh nhân  suy  tim nặng (NYHA III, IV) .  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Nghiên cứu tiền cứu, thiết kế kiểu quan sát,  cắt dọc, không can thiệp, hàng loạt ca. Quần thể  bệnh nhân quan sát là các bệnh nhân có các yếu  tố nguy cơ gây suy tim (cao huyết áp, bệnh van  tim, xơ mỡ động mạch) nhưng  chưa  có biểu  hiện suy tim và các bệnh nhân có biểu hiện suy  tim  thật  sự.  Tất  cả  bệnh  nhân  đều  được  chẩn  đoán  và  điều  trị  tại  khoa  nội  tim mạch,  bệnh  viện Chợ Rẫy, từ tháng 8/2010 đến tháng 9/2011.  Cỡ mẫu  được  tính  theo  công  thức n  = Z2(1‐ α/2).p(1‐p)/d2, trong đó n: cỡ mẫu cần có cho quan  sát, Z: tham số lấy từ bảng phân bố chuẩn, α: xác  xuất sai lầm loại I, chọn α = 0,05; nên Z = 1,96, p  là tỉ lệ tăng MR‐proANP trên người bị suy tim (p  = 96%); d: sai số cho phép là 0,05. Có 52 ca bệnh  nhân cho mỗi nhóm bệnh nhân, với 10% ca bệnh  thất thoát trong nghiên cứu, số ca bệnh cần thiết  là 60 ca cho mỗi nhóm,  tổng cộng có 120 bệnh  nhân.Tiêu  chuẩn  chọn bệnh:  chia  làm  2 nhóm:  nhóm bệnh nhân có nguy cơ suy tim (ví dụ: tăng  huyết áp, bệnh động mạch vành–nhưng chưa có  tổn thương thực sự trên cơ tim, chưa bị suy tim  (giai đoạn A, B/theo ACC/AHA) và nhóm bệnh  nhân có  suy  tim  thật  sự  (giai  đoạn C,D). Chẩn  đoán suy tim dựa theo các  tiêu chuẩn sau:  trên  lâm sàng có triệu chứng suy tim (giảm khó thở  lúc  nghỉ,  tăng  khó  thở  khi  gắng  sức,  phù  cổ  chân‐bàn chân, phù ngoại biên, tĩnh mạch cổ nổi  – hoặc áp lực tĩnh mạch trung ương cao (> 16 cm  nước),  gan  to,  ran  ư  đọng  đáy  phổi,  nhịp  tim  nhanh  >120  lần/phút,  nghetim  có  tiếng T3);  có  bằng chứng khách quan của rối loạn chức năng  lúc nghỉ dựa vào  siêu âm  tim  (phân  suất  tống  máu thất T 2.   Bệnh  nhân  được  phân  độ  suy  tim  theo  NYHA: độ I: không giới hạn họat động thể lực,  không  có  triệu  chứng khi gắng  sức;  độ  II: giới  hạn nhẹ hoạt  động  thể  lực,  có  triệu  chứng khi  gắng sức; độ III: giới hạn đáng kể hoạt động thể  lực, không có triệu chứng  lúc nghỉ ngơi; độ  IV:  khó khăn khi tiến hành các họat động thể lực, có  triệu  chứng  lúc nghỉ  ngơi. Bệnh  nhân  suy  tim  nhưng kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn  sau, đều bị loại ra khỏi nghiên cứu: suy thận,xơ  gan,hội  chứng vành  cấp,chấn  thương  tim,  tâm  phế mãn, hội chứng Cushing.  Các  biến  số  khảo  sát  gồm  tuổi,  phái  tính,  bệnh lý nền của suy tim (bệnh mạch vành, bệnh  van  tim, bệnh  cơ  tim,  tăng huyết áp, bệnh  tim  bẩm  sinh,  bệnh  lý  khác),  điện  tâm  đồ  (nhịp  xoang,  rung  nhĩ,  phì  đại  tâm  thất),  phân  độ  NYHA  (độ  II,  III,  IV),  giai  đoạn  suy  tim  (giai  đoạn  A,  B,  C  và  D)  (theo  ACC/AHA),  triệu  chứng  cơ năng  của  suy  tim  (ran  ứ  đọng phổi,  phù phổi cấp, tiếng T3, phản hồi gan‐tĩnh mạch  cảnh (+), gan to, tim nhanh > 120 lần/phút), nồng  độ  MR‐proANP,  ure,  creatinin,  EF  tỉ  số,  E/A,  phân nhóm EF (phân suất tống máu thất trái, chỉ  số bình thường > 50%(32, 64), tiêu chuẩn chẩn đoán  phì  đại  tâm  thất  trên  ĐTĐ(6)  (chỉ  số  Sokolov  –  Lyon:  SV1  +  RV5  hoặc  RV6  >  35mm,  chỉ  số  Cornell: RaVL  +  SV3  >  28 mm  (nam), RaVL  +  SV3  >  20 mm  (nữ),  và  RaVL  >  11 mm),  tiêu  chuẩn chẩn đoán rung nhĩ  (nhịp nhĩ: > 300  l/p,  nhịp  tim: không  đều, nhịp  thất:  thay  đổi),  tiêu  chuẩn chẩn đoán suy tim nặng(6): NYHA III – IV  và EF < 30%.  Phương  pháp  thực  hiện:  tất  cả  bệnh  nhân  thỏa  tiêu  chuẩn  chọn bệnh,  tại khoa  tim mạch  bệnh viện Chợ Rẫy. Bệnh nhân  được hỏi bệnh  sử, tiền sử, thăm khám lâm sàng dựa theo bảng  câu hỏi thu thập số  liệu, xét nghiệm máu: công  thức  máu,  chức  năng  gan,  thận,  định  lượng  nồng độ MR‐proANP, đo điện tâm đồ, chụp XQ  ngực thẳng, siêu âm Doppler tim.  Xét  nghiệm  định  lượng  nồng  độ  MR‐ proANP  trong  máu  được  thực  hiện  tại  khoa  Sinh Hoá bệnh viện Chợ Rẫy theo quy trình sau:  mẫu máu EDTA  chống  đông  được  lấy  sau khi  bệnh nhân nằm nghỉ  tại  giường  30 phút, mẫu  được  lấy  trong vòng 24 giờ  sau nhập viện,  thể  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 541 tích 2 ml. Xét nghiệm được  thực hiện  trên máy  Brahams và thuốc thử của hãng Kryptor (Đức),  MR‐proANP  trong máu  được  định  lượng  theo  phương pháp TRACE. Với nồng  độ  chất  kiểm  tra chất lượng (quality control‐ QC) QC‐1 là 97,5  pmol/L, độ lập lại sau 15 lần đo có độ dao động  CV (coeficent of variation)  là 0,6%, và độ chính  xác  là  0,72%  (96,8 pmol/L), với nồng  độ QC‐2:  478,3 pmol/L độ dao động CV sau 15  lần đo  là  10,7%  và  độ  chính  xác  là  0,9%  (473,5  pmol/L).  Giá  trị bình  thường  của MR‐proANP  theo nhà  sản xuất là 3‐85 pmol/L.  Thống kê và xử lý số liệu: số liệu được nhập  lưu giử với phần mềm EXEL và phân tích thống  kê  sử dụng phần mềm  SPSS  16.0. Các  biến  số  định  lượng có phân phối bình  thường  sẽ được  mô  tả  bằng  trung  bình  và  độ  lệch  chuẩn. Các  biến  số  định  lượng  không  có  phân  phối  bình  thường được mô tả bằng trị số trung vị và phạm  vi  của  biến  số. Dùng  phương  pháp  phân  tích  biểu đồ xác xuất còn sống tích luỹ Kaplan Meier  để so sánh sự khác biệt tử vong của 2 nhóm suy  tim  có  tăng  và  không  tăng MR‐proANP.  Tính  nguy cơ tử vong tương đối (với 95% khoảng tin  cậy) trong các nhóm suy tim khác nhau và phân  tích  đa  biến  bằng mô  hình  hồi  quy  kiểu  bậc  thang  của  Cox.  So  sánh  khả  năng  còn  sống  chung  cả 2 nhóm  trong  toàn bộ  thời gian  theo  dõi bằng phép kiểm Logrank test.Các phép kiểm  được thực hiện với ngưỡng của mức ý nghĩa 5%.  Hệ số tương quan r giữa 2 biến luôn nằm trong  khoảng  [‐1,+1], và  r  ≥  0,7 biểu hiện mối  tương  quan rất chặt.   KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Tổng số có 120 bệnh nhân  tham gia nghiên  cứu, gồm 43 bệnh nhân có nguy cơ suy tim và 77  bệnh  nhân  suy  tim.  Đặc  điểm  của  đối  tượng  nghiên cứu và nồng độ MR‐proANP được trình  bày  trong  Bảng‐1. Nồng  độ MR‐proANP  trên  bệnh  nhân  suy  tim  có  phân  phối  chuẩn,  tuy  nhiên số liệu có độ phân tán rộng, độ lệch chuẩn  > 50% trị số trung bình (Hình 1).  Bảng 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu  Bệnh nhân có nguy cơ suy tim (n = 43) Bệnh nhân suy tim (n=77) p Phái tinh Nữ Nam 26 17 41 36 0,28 Tuổi (năm) Trung bình ± ĐLC 65,1 ± 15,7 60,4 ± 16,6 0,22 Tối thiểu – tối đa 38 – 98 18 - 88 Nhóm tuổi (năm) < 25 0 3 0,38 26 -45 5 12 46 -65 16 32 >65 22 30 Bệnh lý gốc Thiếu máu cục bộ cơ tim 8 32 p < 0,0001 Tăng huyết áp 23 6 Bệnh van tim 12 27 Bệnh cơ tim 0 8 Bệnh lý khác (tim bẩm sinh, cường giáp) 0 4 Rối loạn nhịp Không 42 51 < 0,0001Có 1 26 Phân độ suy tim NYHA Độ I 0 0 < 0,0001 Độ II 0 11 Độ III 0 44 Độ IV 0 22 Phân suất tống máu thất trái (EF) Trung bình ± ĐLC 65,8 ± 5,0 37,6 ± 13,2 0,0001 Giới hạn (%) 52 - 74 15 – 70 0,0001 ≥ 55% 42 10 < 55 và ≥ 30% 1 44 < 30% 0 23 Dầy thất T (n, %) 2, 4,7% 25, 32,5% 0,0001 Rung nhĩ (n, %) 1, 2,3% 26, 33,8% 0,0001 MR-pro ANP (pmol/L) Trung bình ± ĐLC 89 ± 99 366 ± 194 0,0001 Trung vị 76 349 Tối thiểu – tối đa 11 – 670 53 - 1130 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 542 Hình 1. Phân phối tần suất nồng độ MR‐proANP  trên nhóm bệnh nhân suy tim  Giá trị xét nghiệm MR‐proANP trong chẩn  đoán suy tim  Nồng  độ MR‐proANP  rất  cao  trong  nhóm  suy  tim  so  với  nhóm  chứng  (349  so  với  76  pmol/L)  (p=0,0001)  (Bảng  1).  Điểm  cắt  MR‐ proANP  cho  chẩn  đoán  suy  tim  là 140 pmol/L  với đô nhạy và đặc hiệu là 95% và 93% theo thứ  tự, được tính theo đường cong ROC.   Mối  liên  quan  giữa MR‐proANP  với  các  yếu tố trong chẩn đoán suy tim  Bảng 2 trình bày các mối liên quan của MR‐ proANP với các yếu tố nguy cơ trong suy tim, so  sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Nồng độ  MR‐proANP có  liên quan đến độ  suy  tim  theo  NYNA, phì đại thất T, phân suất tống máu thất  T.   Bảng 2. Mối liên quan giữa nồng độ MR‐proANP  với các yếu tố trong hội chứng suy tim  Đặc điểm Nồng độ MR-pro ANP (pmol/L) Nhóm chứng (nguy cơ suy tim) n = 43 p Nhóm bệnh (bệnh nhân có suy tim) n = 77 p Phái Nam n = 17, 74 ± 35 0,7 n = 36, 393 ± 215 0,6 Nữ n = 26, 111 ± 151 n = 41, 342 ± 173 Tuổi < 25 / 0,73 n= 3, 472 ± 450 0,4 Đặc điểm Nồng độ MR-pro ANP (pmol/L) Nhóm chứng (nguy cơ suy tim) n = 43 p Nhóm bệnh (bệnh nhân có suy tim) n = 77 p 26 -45 n = 5, 73,8 ± 43,6 n= 12, 367 ± 132 46 -65 n = 16, 73,2 ± 45,7 n= 32, 408 ± 220 >65 n = 22, 103,2 ± 131,4 n= 30, 309 ± 140 Phân độ NYHA Không suy tim n = 43, 88,6 ± 98,9 / / / Độ II / n = 11, 231,3 ± 41,0 0,001Độ III / n = 44, 321,7 ± 18 Độ IV / n = 22, 520,1 ± 52 Phì đại thất trái trên điện tâm đồ Phì đại n = 2, 123,5 ± 0,07 0,06 n = 52, 407 ± 202,7 0,001 Không phì đại n = 41, 86,9 ± 101 n = 27, 278 ± 141 Phân suất tống máu thất trái (EF left ventricle) <20 / n=2, 413 ± 32 0,001 20 – 34 / n= 60, 406 ± 195 35 – 49 / n = 0 50-69 n = 27, 96,4 ± 122 1,0 n = 14, 188 ± 75 ≥ 70 n = 16, 75,5 ± 37,2 n = 1, 349 Rung nhĩ Có n = 1, 115,5 0,37 n = 26, 389,4 ±216,7 0,3 Không n = 42, 88 ±110 n = 51, 318,5 ± 129 Mức độ suy tim Không có suy tim n = 43,88,6 ± 98,9 / NYHA I hoặc II / n = 39, 278 ± 127 0,001 NYHA III hoặc IV / n = 38, 456 ± 210 Tiên lượng tử vong trên bệnh nhân suy tim nặng (n = 38) Tử vong trong 12 tháng / n = 18, 531 ± 205 0,016 Sống / n = 20, 402 ± 196 Nồng độ MR‐proANP trên bệnh nhân suy  Tần số Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 543 tim nặng   Trong nghiên cứu này, có 38 bệnh nhân suy  tim nặng được theo dõi liên tục trong thời gian  30 ngày nằm viện và xuất viện cho đến 12 tháng.  Giá trị MR‐proANP, điểm cắt và mối  liên quan  đến tử vong sớm và muộn cùa suy tim được nêu  trong bảng 3.  Trong nghiên  cứu  có 4 bệnh nhân  tử vong  trong khoảng 30 ngày kể từ khi lấy máu làm xét  nghiệm MR‐proANP. Đường biểu diễn Kaplan  Miere trên cho thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm  tử vong và  sống  sót  sau  30 ngày, với Logrank  test  =  5,425; p=  0,02  (Hình  2).Tiếp  tục  theo dõi  bệnh nhân cho tới khi kết thúc nghiên cứu, bệnh  nhân được theo dõi ít nhất là 1 tháng, dài nhất là  12  tháng kể  từ khi  làm xét nghiệm định  lượng  MR‐proANP (Hình 3). Khi nghiên cứu kết thúc  có  18  bệnh  nhân  tử  vong,  chiếm  tỷ  lệ  47,4%.  Những bệnh nhân suy tim nặng có nồng độ MR‐ proANP cao hơn mức 476,7 pmol/l có khả năng  sống sót sau 12 tháng theo dõi thấp hơn những  bệnh nhân  có nồng  độ  thấp hơn mức này, với  log rank test = 6,482; P= 0,009 (hình 3).  Bảng 3. Nồng độ MR‐proANP và kết quả điều trị  trên bệnh nhân suy tim nặng (n= 38)  Thời gian theo dõi Kết quả theo dõi Nồng độ MR-proANP (TB ± ĐLC, trung vị, tối thiểu-tối đa) pmol/L p 1 tháng (30 ngày) Sống: n = 34 439 ± 193, 392, (155 – 1130) 0,03 Tử vong: n = 4 (10,5%) 668 ± 245, 614, (455 – 988) Điểm cắt cho tiên lượng tử vong trong 30 ngày 458 pmol/L, độ nhạy: 75%, độ chuyên: 67.6% 0,032 12 tháng Sống: n = 20 402 ± 196, 379, (155 – 1130) 0,016 Tử vong: n = 18 (47.4%) 531 ± 205, 477, (242 – 988) Điểm cắt cho tiên lượng tử vong trong 12 tháng 400 pmol/L, độ nhạy: 72%, độ chuyên: 66,5% 0,017 Hình 2. Đường Kaplan Miere theo dõi trong 30 ngày  trên 2 nhóm bệnh nhân có MR‐proANP ≤ 614  pmol/L và > 614 pmol/L  Hình 3. Đường Kaplan Miere biểu diễn sống còn  theo thời gian của MR‐proANP trong thời gian 12  tháng  BÀN LUẬN  Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân nữ  (55,8%)  và  nam  (44,2%),  tương  tự  ghi  nhận  trong  nghiên  cứu  Maisel  AS  và  cs(8)  và  Wieczorek SJ và cs(22).  Tuổi  trung  bình  của  nhóm  bệnh  nhân  suy  tim  là 60 ± 16  tuổi,  tương  tự Maisel AS và  cs.,  2002  (64  ±17  tuổi)(8),  trong  đó  có  48,1%  bệnh  nhân từ 35 đến 54 tuổi và bệnh nhân trên 65 tuổi  bị suy tim chiếm tỷ  lệ 19,4%. Kết quả này khác  với  nghiên  cứu  trên  200  bệnh  nhân  suy  tim  ở  bệnh  viện  Thái  Nguyên  trong  2  năm  (1989  –  MR-proANP > 614,1 pmol/l MR-proANP < 614,1 pmol/l MR-proANP < 476,7 pmol/l Tần suất tồn sinh Thời gian (tháng) Tần suất tồn sinh Thời gian (ngày) Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 544 1990)(9) với ti lệ suy tim cao nhất ở người trẻ 16 ‐  40 tuổi (53%). Tương tự tuổi của bệnh nhân suy  tim  trong  nghiên  cứu  này  khác  với  độ  tuổi  thường suy tim trong nghiên cứu cách đây hơn  50 năm của Đỗ Đình Địch(10) tại bệnh viện Bạch  Mai  trên 309 bệnh nhân suy  tim với  tuổi  trung  bình khoảng 25 – 30  tuổi. Sự khác biệt vể  tuổi  bệnh  nhân  bị  suy  tim  phản  ảnh  sự  thay  đổi  nguyên  nhân  suy  tim.  Ngày  nay,  tỷ  lệ  bệnh  động mạch vành và  tăng huyết áp càng cao và  tuổi thọ của con người tăng lên, và vấn đề chăm  sóc  y  tế  tốt  hơn  do  đó  ít  bị  các  bệnh  tim  do  nhiễm trùng lúc tuổi trẻ.  Nhóm bệnh nhân suy  tim NYHA  III chiếm  tỷ lệ cao nhất (57,1%), nhóm bệnh nhân NYHA  II  chiếm  tỷ  lệ  thấp  nhất  (14,3%)  và  không  có  bệnh nhân NYHA I. Tỷ lệ bệnh nhân theo phân  độ NYHA trong nghiên cứu này tương tự trong  nghiên  cứu  của  Nguyễn  Thị  Loan(9)  (1989  –  1990). Ngoài  ra,  trong một bài báo  cáo  của  tác  giả Châu Ngọc Hoa (11) thì suy tim theo phân độ  NYHA III cũng chiếm tỷ lệ cao nhất (42,5%). Sự  khác biệt này có thể do chẩn đoán và điều trị tốt  ở suy  tim giai  đoạn còn bù  trừ hoặc phản  ảnh  bệnh viện Chợ Rẫy là tuyến cuối, tập trung bệnh  nặng  được  chuyển  từ  tuyến dưới  lên do  vượt  quá  khả  năng  điều  trị.  So  sánh  với  các  nước  phương  Tây,  trong một  nghiên  cứu  đa  trung  tâm  năm  2002(8)  thì  bệnh  nhân  tiền  suy  tim  NYHA I và II chiếm tỷ  lệ cao nhất (50,8%), suy  tim NYHA  IV  thấp nhất  (14,7%). Trong nghiên  cứu của chúng tôi, bệnh nhân suy tim NYHA IV  vẫn còn chiếm một tỷ lệ khá cao (28,6%), và tiền  suy  tim  (NYHA  I  và  II)  là  14,3%.  Điều  này  chứng  tỏ  điều  trị  bệnh  nhân  suy  tim  tại  Việt  Nam  thường  ở giai đoạn muộn, do bệnh nhân  suy tim chưa nhận thức về vấn đề suy tim, hoặc  do các yếu tố khách quan khác (ví dụ nhân viên  y tế chủ quan bỏ sót, dịch vụ y tế chưa trang bị  đủ phương tiện chẩn đoán).   Nguyên  nhân  suy  tim  đứng  đầu  trong  nghiên  cứu  này  là  bệnh  động  mạch  vành  (41,6%), thứ hai  là bệnh  lý van tim (35,1%). Kết  quả này khác với nguyên nhân chủ yếu là bệnh  lý van  tim ghi nhận  của  Đỗ Đình  Địch(10) năm  1959 tại bệnh viện Bạch Mai (>50%), và tại bệnh  viện  đa  khoa  Thái  Nguyên  (60%).  Điều  này  chứng tỏ ở nước ta, điều trị bệnh van tim tốt và  việc phòng ngừa thấp tim đạt hiệu quả. Kết quả  nghiên cứu cho thấy suy tim tại Việt Nam đang  theo  chiều  hướng  giống  các  nước  phương  tây  với nguyên nhân do bệnh động mạch vành.   Giá  trị EF  trung bình  trong nghiên cứu này  là  37,6%,  thấp  hơn  nghiên  cứu Kono T  và  cs.,  1992 (45,1%). Nguyên nhân của sự khác biệt này  là do đối  tượng suy  tim NYHA  III và  IV  trong  nghiên cứu này chiếm  tỉ  lệ cao, chức năng  thất  trái  đã  bị  suy  nhiều.Trong  nhóm  bệnh  nhân  được chẩn đoán xác định là suy tim thì suy chức  năng thất trái mức độ trung bình (EF từ 20% đến  34%) chiếm  tỉ  lệ cao nhất  (49,4%) còn suy chức  năng thất trái mức độ nặng (EF < 20%) chiếm tỉ  lệ thấp nhất (2,6%). Trong 77 bệnh nhân suy tim,  67,5% trường hợp có biểu hiện phì đại  thất  trái  trên điện tâm đồ. Tỉ lệ phì đại thất trái cao hơn  nhiều so với một số nghiên cứu trước đây, có thể  do trong nghiên cứu này tỉ lệ bệnh nhân suy tim  NYHA III khá cao.  Rung nhĩ  là  rối  loạn nhịp  thường gặp nhất  trên bệnh nhân suy tim, có 35,1% bệnh nhân suy  tim  có  rung nhĩ. Theo dữ  liệu  của ADHERE(13)  (Acute Decompensated National Heart  Failure  Registry), rung nhĩ tồn tại như là một bệnh lý đi  kèm ở 31% bệnh nhân nhập viện vì suy tim. Tần  suất của rung nhĩ tăng ở những bệnh nhân suy  tim  nặng,  50%  số  bệnh  nhân  tham  gia  nghiên  cứu với phân độ NYHA IV có rung nhĩ hoặc tiền  sử rung nhĩ.  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  biểu  đồ  phân phối  tần suất và kiểm  định Kolmogorov‐ Smirnov  cho  thấy  nồng  độ MR‐proANP  trong  máu có phân phối tần suất lệch phải. Đặc điểm  này  tương  tự  như  các  nghiên  cứu  ở  các  nước  khác. Công trình nghiên cứu của Gottlieb SS và  cs(15) hay Stephan von Haehling(14) cũng cho kết  quả tương tự.  Tham  gia  vào  nghiên  cứu  này  có  43  bệnh  nhân suy tim giai đoạn A, B thuộc nhóm chứng.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 545 Nồng  độ MR‐proANP  trung  vị  là  75,7  pmol/l;  cao hơn so với người bình thường (trung vị 46,1  pmol/l)  (p  <  0,001).  Điều  này  chứng  tỏ  MR‐ proANP có vai trò trong việc phát hiện sớm suy  tim  ở  những  người  không  có  triệu  chứng  lâm  sàng, đặc biệt ở những đối tượng có nguy cơ cao  bị suy tim. Theo kết quả nghiên cứu của chúng  tôi,  giá  trị MR‐proANP  ở mức  140  pmol/l  độ  nhạy và độ chuyên cao (95% và 93%) trong chẩn  đoán suy  tim. Kết quả này  tương  tự như  trong  nghiên  cứu  của  Maisel  và  cs  (120  pmol/l)(8).  Trong nghiên cứu này, nồng độ MR‐proANP có  giá trị trung bình 366 pmol/l; độ lệch chuẩn 194  pmol/l;  trung vị  349 pmol/l  trên  77 bệnh nhân  suy tim. Kết quả tương tự nghiên cứu của tác giả  Von Haehling(14),  trên bệnh nhân Châu Âu  (339  pmol/L).  Xét  nghiệm  định  lượng  MR‐proANP  góp  phần làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán suy  tim cho bác sĩ  lâm sàng, đặc biệt đối với người  không  phải  chuyên  khoa  tim mạch,  do mang  tính khách quan và đo lường được cụ thể. Đánh  giá suy  tim dựa  theo điện  tâm đồ, siêu âm  tim  hay X‐quang lồng ngực đòi hỏi phải được huấn  luyện kỹ. Vì vậy, việc định lượng nồng độ MR‐ proANP  có  vai  trò  thiết  thực  trong  chẩn  đoán  suy tim lâm sàng.  Nồng  độ MR‐proANP và  độ nặng  suy  tim  theo  NYHA  có  tương  quan  khá  chặt  chẽ  với  nhau. Mức  độ  suy  tim  càng nặng  thì nồng  độ  MR‐proANP  trong máu  càng  cao  (p  <  0,001).  Một  công  trình nghiên  cứu  của von Healing(14)  trên 525 bệnh nhân suy tim cũng nhận thấy rằng  nồng độ MR‐proANP gia tăng theo phân độ suy  tim NYHA. Tác giả này  cho  thấy những  bệnh  nhân  suy  tim  nhập  viện  có  nồng  độ  MR‐ proANP  dao  động  trong  khoảng  142  –  430  (pmol/L), còn trong nghiên cứu của chúng tôi từ  228 – 432 pmol/L. Mối liên hệ trên cho thấy MR‐ proANP  là phương  tiện khách quan góp phần  vào việc đánh giá chính xác tình trạng suy tim.   Trong 77 bệnh nhân suy tim, mối  liên quan  giữa sự giảm phân suất tống máu (EF%) với sự  gia  tăng nồng độ MR‐proANP  trong máu, mối  tương quan nghịch này yếu, r =  ‐ 0,54; p<0,001.  Điều này có nghĩa là khi chức năng co bóp thất  trái  giảm  càng  nặng  thì  nồng  độ MR‐proANP  càng  tăng  cao  trong máu. Kết quả nghiên  cứu  này của chúng  tôi  tương  tự với một  số nghiên  cứu  khác  trên  thế  giới  như  Swedberg  hay  Burnett Jr JC(16). Việc kết hợp cả hai giá trị này sẽ  giúp  làm  tăng  thêm  độ  chính  xác  trong  việc  đánh  giá  chức  năng  tâm  thu  thất  trái  ở  bệnh  nhân suy tim. Ở các nước châu Âu, sử dụng kết  quả MR‐proANP để tầm soát rối loạn chức năng  thất  trái  và  khi  nồng  độ  hormone  này  cao  thì  mới  thực hiện những xét nghiệm đánh giá  tiếp  theo về mặt tim mạch như siêu âm tim. Nếu so  sánh  giữa  xét  nghiệm  nồng  độ  MR‐proANP  trong máu và siêu âm tim thì định lượng dấu ấn  sinh học này rất đơn giản, dễ  thực hiện, không  cần đòi hỏi phải được huấn  luyện kỹ càng như  siêu âm tim, cho một trị số khách quan và có giá  thành rẻ, tại các nước phương tây.   Nồng  độ  MR‐proANP  trong  máu  ở  bệnh  nhân có biểu hiện phì đại thất trái là 407 ± 202,7  pmol/l cao hơn những bệnh nhân không có phì  đại  thất  trái  (278,1  ±  141  pmol/l),  (p<0,005).  Ở  trạng  thái  bình  thường,  lượng  MR‐proANP  trong tuần hoàn có nguồn gốc chủ yếu là ở tâm  nhĩ, nhưng khi bị suy tim thì hormone này được  phóng  thích  từ  tâm  thất  lẫn  tâm nhĩ(18). Do  đó  bệnh  nhân  suy  tim  có  phì  đại  thất  trái  lượng  MR‐proANP tăng cao hơn trong tuần hoàn.  Mối  liên  quan  giữa  nồng  độ MR‐proANP  trong máu với tình trạng rung nhĩ trên điện tâm  đồ ở bệnh nhân suy tim. Nồng độ MR‐proANP  trong máu  của  bệnh  nhân  suy  tim  kèm  theo  rung nhĩ  là  389,4  ±  303,5  cao hơn những bệnh  nhân không bị rung nhĩ (318,5 ± 253,7) pmol/L,  (p< 0,005). Cơ chế của vấn đề tăng nồng độ MR‐ proANP  trên  bệnh  nhân  rung  nhĩ  chưa  được  biết rõ. Hiện tượng tăng điều chỉnh lên của gen  tổng hợp ANP khi bị rung nhĩ nhiều hơn những  đối  tượng không bị  rối  lọan nhịp này hoặc do  tình trạng tăng nồng độ ANP thông qua protein  G. Protein G  là một  chất  trung gian  truyền  tín  hiệu đến  tế bào  trong cơ  tâm nhĩ  làm  thay đổi  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 546 một số kênh ion dẫn đến việc tăng bài tiết ANP  vào vòng tuần hoàn của cơ thể.  Có 38 bệnh nhân suy tim nặng được theo dõi  liên  tục. Bốn bệnh nhân  tử vong  trong khoảng  30 ngày (10,5%); và 18 bệnh nhân tử vong trong  18  tháng  (47,4%);  cao hơn  tỉ  lệ  tử  vong  so  với  nghiên  cứu  của  tác  giả Miheal(19).  Sự  khác  biệt  này  là  do  chúng  tôi  chỉ  theo  dõi  những  đối  tượng suy tim nặng (NYHA III, IV và EF < 30%),  còn  tác  giả  Miheal  theo  dõi  tất  cả  các  đối  tượng.Theo  kết  quả  của  nghiên  cứu  này,  diện  tích dưới đường cong ROC của xét nghiệm MR‐ proANP  trong  tiên  lượng  tử  vong  trên  bệnh  nhân  suy  tim  nặng  trong  khoảng  thời  gian  nghiên  cứu  là  0,728;  điểm  cắt  tối  ưu  là  400  pmol/l. Những  đối  tượng  suy  tim  có  nồng  độ  MR‐proANP lớn hơn 400 pmol/l có khả năng tử  vong rất cao(21).   Đường  biễu  diễn  thời  gian  sống  Kapplan  Miere giữa 2 nhóm bệnh nhân sống và tử vong  trong vòng 30 ngày tách rời nhau rõ vào khoảng  ngày 23, 24 cho tới ngày 30. Bệnh nhân có nồng  độ MR‐proANP  cao  (614,1 pmol/l)  thì  có nguy  cơ tử vong cao vào tuần thứ ba, thứ tư sau điều  trị. Với theo dõi 12 tháng, những bệnh nhân suy  tim  có  nồng  độ  MR‐proANP  lớn  hơn  476,7  pmol/l có tỉ lệ tử vong cao hơn những đối tượng  có nồng độ < 476,7 pmol/L, p, 0005.  Kết  luận, MR‐proANP  là một  dấu  ấn  sinh  học có giá  trị  trong chẩn đoán,  tiên  lượng điều  trị suy tim.  CẢM ƠN  Chúng  tôi  chân  thành  cảm  ơn BS. Nguyễn  Tú Phương, CNXN. Nguyễn Minh Thanh hỗ trợ  trong thực hiện xét nghiệm MR‐proANP. Chúng  tôi  cảm  ơn TS. BS Nguyễn Thị Hậu, TS.BS. Lê  Thanh Liêm và khoa Nội Tim Mạch trong giúp  đo84 thực hiện nghiên cứu.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Schrier  RW  and  WT.  Abraham.  (1999).  Hormones  and  hemodynamics in heart failure. N Engl. J Med.; 341:577–585.  2. Itho H., Nakao K, and al Sugawara A et al. (1988). Gamma‐atrial  natri  uretic  polypeptide  (gammaANP)‐derived  peptides  in  human plasma. J Clin Endocrinol Metab ; 67: 429 ‐ 437.  3. Cowie MR, Struthers AD, and Wood DA et al. (1997). Value of  natriuretic peptides in assessment of patients with possible new  heart failure in primary care. Lancet; 350: 1347 ‐ 1351.  4. Person  H,  et  al.  (2002).  Neurohormonal  activation  in  heart  failure  after  acute  myocardial  infartion  treated  with  bete‐ receptor antagonist. Eur Heart J Fail.; 4: 73 ‐ 82.  5. Sarnak MJ,  et  al.  (2003).  Kidney  disease  as  a  risk  factor  for  development  of  cardiovascular  disease:  a  statement  from  the  AHA  Councils  on  Kidney  in  Cardiovascular  Disease,  High  blood pressure Research, Clinical Cardiology; 50: 1973 ‐ 1980.  6. Wei  CM,  et  al.  (1993). Natriuretic  peptide  system  in  humun  heart failure. Circulation. pp 1004 ‐ 1009.  7. Dickstein K, Aarsland T, and C Hall. (1997). Plasma N‐terminal  atrial natriuretic factor: a predictor of survival  in patients with  congestive heart failure. J Car Failure.; 3(2):pp 83 ‐ 89.  8. Maisel AS and et al. (2002). Diagnosing congestive heart failure  in  the  dyspnea  emegency  department  patient.  Rev Cardiovasc  Med., 4: pp 10 ‐ 17.  9. Nguyễn Thị Loan, Lại Phú Thưởng. (1995). Góp phần tìm hiểu  tình trạng suy tim qua 200 bệnh nhân điều trị tại khoa nội bệnh  viện đa khoa Thái Nguyên 1989 ‐ 1990. Tạp chí tim mạch học; tr  24 ‐ 25.  10. Đỗ Đình Địch. (1961). Kinh nghiệm điều trị suy tim ở bệnh viện  Bạch Mai.Tập san nội khoa: tr 122 ‐ 131.  11. Châu Ngọc Hoa.(1999). Nghiên cứu kết hợp ức chế men chuyển  trong điều trị suy tim mạn. Luận án Tiến sĩ Y học.  12. Kono  T,  et  al.  (1992).Clinical  significance  of  normal  cardiac  silhouette  in  dilated  cardiomyopathy‐evaluation  based  upon  echocardiography and magnetic resonance imaging. Jpn Circ J.;  56: pp 359 ‐ 365.  13. Fonarow GC;  (2003) ADHERE Scientific Advisory Committee.  The  Acute  Decompensated  Heart  Failure  National  Registry  (ADHERE):  opportunities  to  improve  care  of  patients  hospitalized  with  acute  decompensated  heart  failure.  Rev  Cardiovasc Med. ;4 Suppl 7:S21‐30  14. Stephan  von  Haehling,  Ewa  A.  Jankowska,  and  et  al.(2007)  Comparison of Midregional Pro‐Atrial Natriuretic Peptide With  NT‐proBNPin predicting survival in patients with chronic heart  failureʺ. J Am Coll Cardial. 50: pp 1973 ‐ 1980.  15. Gottlieb  SS,  et  al.  (1989).  Prognostic  importance  of  atrial  natriuretic peptide  in patients with chronic heart  failure.  J Am  Coll Cardial ; 13: pp 1334 ‐ 1339.  16. Burnett Jr. JC, Kao PC, and Hu DC et al. (1998) Atrial natriuretic  peptide  elevation  in  congestive  heart  failure  in  the  human.Science. ; 231: pp 1145 ‐ 1147.  17. Russell  J.OʹBrien,  Joan E.Davies, and Squire.  lain B.  (2004). N‐ terminal pro‐atrial natriuretic peptide and Nterminal pro‐Btype  natriuretic peptide in the prediction of death and heart failure in  unselected  patients  following  acute  myocardial  infarction.  Clinical Science ; 204: pp 309 ‐ 316.  18. Russell  J.OʹBrien,  Joan E.Davies,  and  Squire.  lain B.  (2004).N‐ terminal pro‐atrial natriuretic peptide and Nterminal pro‐Btype  natriuretic peptide in the prediction of death and heart failure in  unselected  patients  following  acute  myocardial  infarction.  Clinical Science; 204: pp 309 ‐ 316.  19. Mihael Potocki, et al. (2009). Midregional pro‐Adrenomedullin  in  addition  to  B‐type  natriuretics  in  the  risk  stratification  of  patients with  acute  dyspnea:  an  observational  study.  Critical  Care; 13(4): R122 (doi: 10.1186/cc7975)   20. Fonarow  G.(2004)  Overview  of  acutely  decompensated  congestive heart  failure:  a  report  from  the ADHERE  registry.  Heart fail Rev ; 9(3): pp 179 ‐ 185.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 547 21. Troughton RW, et al .(2000) Treatment of heart failure guided by  plasma  aminotreminal  natriuretic  peptide  concentration.Lancet;355: pp 1126 ‐ 1130.  22. Wieczorek SJ, Wu AHB, and et al.  (2002). A  rapid Natriuretic  peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction  and heart failure: A multicenter evaluation. Am Heart J.; 144: pp  834 ‐ 839.  23. Frederick  R,  Yturralde  and  William  H,  and  Gaasch.  (2005).  Diagnostic  Cretia  for  Diastolic  Heart  Failureʺ.  Progress  in  Cardiovascular Diseases; 47(5): pp 314 ‐ 319.  24. Michael, Catalin F. Baicu, and Bonnema and David D.  (2005).  Diastolic Heart Failure: Definitions and terminology. Progress in  Cardiovascular Diseases; 47(5): pp 307 ‐ 313.