Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan của viên nổi Verapamil Hydroclorid giải phóng kéo dài

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 13 NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NỔI VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Nguyễn Phương Đông*; Nguyễn Văn Bạch*; Nguyễn Thị Hồng Vân* Phạm Hoàng Anh*; Nguyễn Sơn Nam** TÓM TẮT Mục tiêu: lựa chọn được tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí và lực gây vỡ viên phù hợp để xây dựng công thức cơ bản cho viên nổi verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài. Phương pháp: bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng, đường kính 10 mm, khối lượng viên 350 mg. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược sử dụng để bào chế viên giải phóng kéo dài kiểu hệ cốt: ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gôm guar, carbopol ® 940P và tỷ lệ tá dược tạo khí (natri bicarbonat và axít citric) tới độ hòa tan của viên. Các chỉ tiêu đánh giá: độ cứng, thời gian tiềm tàng (Tlag), thời gian nổi in vitro, khả năng giải phóng dược chất in vitro dựa trên USP 38. Kết quả: trong các tá dược khảo sát, hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol ® 940P là các polyme có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt trong thử độ hòa tan. Trong công thức F6, sử dụng hydroxypropyl methylcellulose K4M phối hợp với carbopol ® 940P và natri bicarbonate/axít citric tỷ lệ 35:10 (mg) có Tlag khoảng 10 giây, thời gian nổi > 12 giờ, giải phóng khoảng 12% verapamil hydroclorid sau 1 giờ, 87% sau 8 giờ và > 99% sau 12 giờ. Tỷ lệ tá dược tạo khí hợp lý sẽ hỗ trợ kiểm soát quá trình giải phóng dược chất, duy trì thời gian nổi và giảm Tlag. Trong khoảng từ 8 - 12 kp, lực gây vỡ viên ít ảnh hưởng đến độ hòa tan. Kết luận: hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol ® 940P là các polyme kiểm soát giải phóng thích hợp để bào chế viên nổi verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài. Các mức và tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ bản: hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol ® 940P: 40 - 60 mg, natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 40:10 (mg); lực gây vỡ viên phù hợp 10 kp. * Từ khoá: Verapamil; Hệ nổi; Giải phóng kéo dài; Tá dược. Study on Effect of some Excipients on the Dissolution of Verapamil Hydrochloride Sustained Release Floating Tablet Summary Objectives: To select controlled release excipients for basic formulation of verapamil hydrochloride 120 mg sustained release floating tablet. Methods: Tablets were prepared by direct compression technique, diameter: 10 mm, total weight 350 mg. Evaluate effect of common matrix forming excipients (ethylcellulose), hydroxypropyl methylcellulose, guar gum, * Học viện Quân y ** Bệnh viện TWQĐ 08 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Phương Đông (dsdong@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/01/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 09/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 28/05/2018 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 14 carbopol ® 940P) and ratio of gas generating excipients (sodium bicarbonate and citric acid) on drug dissolution. The floating tablets were evaluated for hardness, floating lag time (T lag), in vitro buoyancy, in vitro drug release based on USP 38. Result: Among investigated excipients, hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol ® 940P showed good drug controlled release in dissolution tests. In formulation F6, the combination of these polymers with ratio of sodium bicarbonate and citric acid 35:10 (mg) obtained Tlag: 10 mins, in vitro buoyancy: > 12 hours, released 12% of verapamil hydrochloride at 1 hours, 87% at 8 hours and > 99% at 12 hours. The suitable ratio of gas generating excipients could improve drug release rate, maintain in vitro buoyancy and reduce Tlag. In the range of 8 - 12 kp, the effect of tablet breaking force on the drug dissolution was not clear. Conclusion: Hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol ® 940P are suitable controlled release excipients for verapamil hydrochloride sustained release floating tablet formulation. The considered amount of excipients for basic formulation are: hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol ® 940P: 40 - 60 mg, sodium bicarbonate:citric acid 20:10 - 40:10 (mg); the suitable tablet breaking force is 10 kp. * Keywords: Verapamil; Floating systems; Sustained release; Excipients. ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil là thuốc thuộc nhóm chẹn kênh canxi thế hệ 1, sử dụng trong điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim. Verapamil có khả năng hấp thu khá tốt, khoảng 90% qua đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng (SKD) chỉ đạt 20 - 35% do bị chuyển hóa lần đầu qua gan nhanh. Verapamil có thời gian bán thải ngắn (2,8 - 7,4 giờ), nên ở dạng bào chế quy ước, bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày 1 . Để cải thiện SKD và giảm số lần dùng verapamil đã được bào chế ở dạng thuốc giải phóng kéo dài (GP D). Đây là dạng bào chế hiện đại đã được phát triển với nhiều thiết kế khác nhau. Đối với verapamil hydroclorid, dạ dày là vùng hấp thu tối ưu do verapamil hydrochloride tan tốt hơn ở pH thấp, khi pH tăng, độ tan giảm mạnh (80 - 90 mg/ml ở pH 2,3 - 6,4; 0,44 mg/ml khi pH ≥ 7,32) 3 . Vì vậy, verapamil hydrochlorid là dược chất thích hợp khi bào chế ở dạng thuốc GPKD kiểu hệ nổi, lưu và giải phóng tại dạ dày, đây là dạng bào chế của verapamil hydrochlorid được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [4]. Mục tiêu của nghiên cứu: Lựa chọn được tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí và lực gây vỡ viên phù hợp để xây dựng công thức cơ bản viên nổi verapamil hydrochloride GPKD dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng làm cơ sở cho việc tối ưu hóa và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên nổi verapamil hydrochlorid GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nguyên liệu và thiết bị. * Nguyên liệu: verapamil hydrochlorid nguyên liệu (Ấn Độ, USP 30); verapamil hydrochlorid chuẩn phân tích (Việt Nam, Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW, DĐVN IV, S S: QT 242.010914, hàm lượng 100,52%); polyvinylpyrollidon (PVP) K30 (Trung Quốc, BP 2003); hydroxypropyl methylcellulose K4M, hydroxypropyl methylcellulose K100M, EC (Nhật Bản, USP 27); gôm guar, carbopol® 940P (Ấn Độ, BP 2009); natri bicarbonat, axít citric, TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 15 lactose (Trung Quốc, USP 27), magnesi stearat (Việt Nam, DĐVN IV). * Thiết bị: cân phân tích Mettler Toledo ME 204E, máy dập viên tâm sai TDP, máy đo pH ettler Toledo S220-KIT, máy thử độ hoà tan Copley DIS 8000, máy đo quang phổ Uv-Vis Labomed UVD-2960, máy đo độ cứng viên nén Pharmatest PTB 311E và một số thiết bị khác. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. * Phương pháp bào chế: viên nổi verapamil hydroclorid thiết kế kiểu hệ nổi tạo bọt sử dụng tác nhân tạo khí là natri bicarbonat và axít citric, tạo viên bằng phương pháp dập thẳng với các bước: sấy dược chất và tá dược trong 30 phút ở nhiệt độ 40 - 500C, cân dược chất và tá dược bằng cân kỹ thuật, nghiền bột đơn, trộn bột kép theo phương pháp trộn đồng lượng, rây bột và thêm tá dược trơn, dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chày cối ϕ10 mm. * Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn của viên: - Độ cứng của viên: xác định thông qua lực gây vỡ viên, thử 20 viên, tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn. - Khả năng nổi và giải phóng dược chất in vitro: đánh giá thời gian nổi của viên bằng phương pháp quan sát, sử dụng đồng hồ bấm giây, tiến hành đồng thời cùng với thử độ hòa tan. Tlag: khoảng thời gian được tính từ khi viên tiếp xúc với môi trường thử (dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2), nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C) đến khi viên nổi ổn định trên bề mặt môi trường. Thời gian nổi: khoảng thời gian tính từ khi viên nổi ổn định lên trên bề mặt môi trường thử đến khi viên hòa tan/rã hết hoặc chìm xuống. Thử độ hòa tan dựa trên chuyên luận “Viên nén giải phóng chậm verapamil hydroclorid của USP 38 với các thông số: thiết bị kiểu cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 vòng/phút, nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C, môi trường 900 ml dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2). Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3,5, 5 và 8 giờ. Định lượng dược chất giải phóng ở các thời điểm bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng 278 nm [5]. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng dược chất của viên nổi verapamil hydroclorid GPKD với các thành phần như bảng 1. Bảng 1: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng. Thành phần (mg/viên) Công thức F1 F2 F3 F4 F5 Verapamil HCl 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 Hydroxypropyl methylcellulose K100M 100,0 - - - - Hydroxypropyl methylcellulose K4M - 100,0 - - - Carbopol® 940P - - 100,0 - - Gôm guar - - - 100,0 - EC - - - - 100,0 Natri bicarbonat 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 Axít citric 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 16 PVP K30 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Lactose 61,5 61,5 61,5 61,5 61,5 Magnesi stearat 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 Lực gây vỡ viên (kp) 8 8 8 8 8 - So sánh đồ thị giải phóng: sử dụng chỉ số f2 (similarity factor) thể hiện sự giống nhau và chỉ số f1 (difference factor) thể hiện sự khác nhau giữa đồ thị giải phóng dược chất các mẫu khảo sát:                    100.. 1 1lg.50 5,0 1 2 2 n t tt TR n f n: số điểm lấy mẫu; Rt: % dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu; Tt: % dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu. j: số thứ tự điểm lấy mẫu, n: số điểm lấy mẫu; Rj và Tj: % giải phóng của chế phẩm đối chiếu và chế phẩm thử tại thời điểm lấy mẫu thứ j. Theo FDA và EMEA, nếu f2  [50; 100] và f1 [0; 15], có thể coi hai đồ thị giải phóng giống nhau với yêu cầu cần có dữ liệu giải phóng của ít nhất 12 đơn vị liều của mẫu khảo sát khi tính f2 [7]. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Xây dựng đƣờng chuẩn. Khảo sát tại bước sóng 278 nm, nồng độ verapamil hydroclorid từ 20 - 45 µg/ml, đường chuẩn thu được có dạng đường thẳng tuyến tính và phương trình hồi quy y = 0,0119x + 0,0032 với hệ số tương quan R2 = 0,9991. Do đó, có thể sử dụng phương pháp đo quang trong môi trường HCl 0,1N (pH 1,2) để định lượng verapamil hydroclorid khi thử độ hòa tan, kết quả thể hiện ở bảng 2 và hình 1. Bảng 2: Độ hấp thụ của dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn trong HCl 0,1N (pH 1,2) (n = 5, X ± SD). C (g/ml) 20 25 30 35 40 45 A 0,243 ± 0,003 0,297 ± 0,007 0,361 ± 0,003 0,426 ± 0,006 0,481 ± 0,006 0,537 ± 0,003 Hình 1: Đường chuẩn verapamil hydroclorid trong môi trường HCl 0,1N (pH 1,2). 2. Khảo sát lựa chọn tá dƣợc điều khiển giải phóng. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 17 Bào chế viên theo công thức ở bảng 1, mỗi công thức bào chế 60 viên, tiến hành thử độ hòa tan, kết quả thể hiện ở bảng 3 và hình 2. Bảng 3: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng (n = 6, X ± SD). Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian nổi (giờ) 1 2 3,5 5 8 F1 10,96 ± 0,46 23,62 ± 0,42 35,28 ± 1,69 41,86 ± 1,24 51,76 ± 0,89 803 ± 39; > 12 F2 15,94 ± 0,83 24,19 ± 0,83 37,21 ± 1,84 48,02 ± 1,48 60,79 ± 2,44 47 ± 3; > 12 F3 12,64 ± 0,54 25,97 ± 0,63 47,91 ± 0,62 67,45 ± 2,22 89,03 ± 1,73 16 ± 1; > 12 F4 23,73 ± 1,01 32,55 ± 1,24 45,87 ± 1,47 59,90 ± 2,28 83,16 ± 1,81 91 ± 7; > 12 F5 27,47 ± 0,99 39,59 ± 0,26 56,76 ± 0,84 72,10 ± 1,49 99,01 ± 0,35 3386 ± 239; > 12 Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng. Thời gian nổi của các công thức đều ≥ 12 giờ. Công thức F1, F5 cho thấy hydroxypropyl methylcellulose K100 cho Tlag dài (803 giây), giải phóng dược chất rất chậm (51,76% sau 8 giờ) do có độ nhớt cao; erycellulose tạo gel kém, vì đây là một tá dược sợ nước, khung matrix tạo thành không bền, dược chất giải phóng nhanh (27,47% sau 1 giờ) và Tlag rất cao (3386 giây). Công thức F2: hydroxypropyl methylcellulose K4M có độ nhớt trung bình nên cho khả năng giải phóng dược chất cao hơn hydroxypropyl methylcellulose K100M (15,94% sau 1 giờ và 60,79% sau 8 giờ, p < 0,05), Tlag thấp (47 giây). Công thức F3: dược chất được giải phóng khá ổn định (89,03% sau 8 giờ) và Tlag thấp nhất (16 giây), tuy nhiên khung matrix bị rạn nứt nhiều; khi carbopol® 940P ở tỷ lệ cao, quá trình trộn bột và dập viên khó khăn do tá dược dễ hút ẩm và dính. Công thức F4: dược chất giải phóng khá nhanh giờ đầu (23,73% sau 1 giờ) và ổn định ở các giờ tiếp theo (83,16% sau 8 giờ), Tlag trung bình (91 giây) nhưng khung matrix rất yếu, dễ bị biến TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 18 dạng do độ nhớt của gôm guar phụ thuộc nhiều yếu tố như pH, nhiệt độ, thời gian 6 . Do đó, hydroxypropyl methylcellulose K4M thích hợp làm tá dược điều khiển giải phóng chính nhưng cần phối hợp với một tá dược điều khiển giải phóng có khả năng cho tốc độ giải phóng nhanh hơn. Bảng 4: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp. Công thức Thành phần (mg/viên) Lực gây vỡ viên (kp) Verapamil hydroclorid Carbopol ® 940P Gôm guar Hydroxypropyl methylcellulose K4M Natri bicarbonat Axít citric PVP K30 Lactose Magnesi stearat F6 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 F7 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 Bảng 5: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp (n = 6, X ± SD). Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian nối (giờ) 1 2 3,5 5 8 F6 11,92 ± 0,44 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 F7 42,07 ± 0,91 45,94 ± 0,60 64,42 ± 1,45 82,63 ± 3,40 100,03 ± 0,90 85 ± 6; > 12 Ở công thức F6, tỷ lệ dược chất giải phóng tại các thời điểm đều đạt yêu cầu của USP 38, viên trương nở tạo khung matrix khá bền vững, ít bị ăn mòn và ít bị nứt; Tlag thấp do tạo lớp gel nhẹ (carbopol® 940P có tỷ trọng thấp 0,2 g/cm3 [6]). Ở công thức F7, dược chất giải phóng nhanh ở giờ đầu, giải phóng gần như hoàn toàn ở giờ cuối, khung matrix không bền, dễ bị ăn mòn từ giờ đầu tiên, Tlag cao hơn F6 (p < 0,05). Do đó, lựa chọn phối hợp hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol® 940P để tạo khung matrix cho viên. Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp. 3. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ tá dƣợc tạo khí và độ cứng. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 19 * Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí: Bảng 6: Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí. Công thức Thành phần (mg/viên) Lực gây vỡ viên (kp) Verapamil hydroclorid Hydroxypropyl methylcellulose K4M Carbopol ® 940P Natri bicarbonat Axít citric PVP K30 Lactose Magnesi stearat F8 120,0 50,0 50,0 25,0 10,0 20,0 71,5 3,5 8 F6 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 F9 120,0 50,0 50,0 45,0 10,0 20,0 51,5 3,5 8 Bảng 7: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí (n = 6, X ± SD). Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời gian nổi (giờ) 1 2 3,5 5 8 F8 16,34 ± 0,48 24,53 ± 0,77 44,08 ± 0,81 54,66 ± 0,67 82,30 ± 1,10 669 ± 24; > 12 F6 11,92 ± 0,44 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 F9 12,13 ± 0,39 23,65 ± 0,55 43,62 ± 0,62 52,08 ± 0,57 83,03 ± 1,26 9 ± 1; > 12 Tại thời điểm 1 giờ, khi lớp gel bên ngoài tạo thành chưa ổn định, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ F6 và F9 thấp hơn F8 (p < 0,05) do khi tỷ lệ tá dược tạo khí cao, lượng bọt khí tạo ra nhiều cản trở quá trình khuếch tán dược chất từ trong viên. So sánh F6 và F9 tại các thời điểm 1, 2, 3, 5 giờ, lượng natri bicarbonat tăng từ 35 mg lên 45 mg nhưng không làm tăng tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng (p > 0,05). Sau khi lớp gel bên ngoài đã ổn định, ở thời điểm 5 giờ và 8 giờ, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng ở F6 cao hơn F8 và F9 (p < 0,05). Ở F8, tỷ lệ tá dược tạo khí thấp, viên hút nước và trương nở kém hơn, ngược lại, ở F9, lượng bọt khí tạo ra nhiều; do đó, cả hai trường hợp đều làm giảm tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng. Như vậy, ở tỷ lệ thích hợp, tá dược tạo khí sẽ hỗ trợ làm tăng đồng thời góp phần kiểm soát lượng dược chất giải phóng từ viên. Đối với Tlag, công thức F6 và F9 khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) mặc dù F9 có lượng natri bicarbonat > 10 mg. Trong khi đó, F8 có Tlag cao hơn nhiều so với F6 và F9 (p < 0,05). Như vậy, khi tăng lượng natri bicarbonat, Tlag giảm. Tuy nhiên, tới một tỷ lệ nhất định, tốc độ tạo bọt khí không tăng khi tăng lượng natri bicarbonat do diện tích bề mặt viên tiếp xúc với môi trường hòa tan không thay đổi, lúc này Tlag giảm không đáng kể. * Ảnh hưởng của độ cứng: Bào chế các công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng có thành phần tương tự như F6, nhưng có lực gây vỡ viên 10 kp (F10) và 12 kp (F11), tiến hành thử độ hòa tan, kết quả thu được ở bảng 8, thời gian nổi của các công thức đều > 12 giờ. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 20 Bảng 8: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng (n = 12, X ± SD). Công thức Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây) 1 2 3 3,5 4 5 6 7 8 9 10 11 12 F6 11,94 ± 0,40 24,81 ± 1,00 39,68 ± 1,16 44,63 ± 0,54 49,38 ± 1,01 55,79 ± 0,64 68,63 ± 0,70 80,98 ± 0,93 86,70 ± 1,49 94,72 ± 1,17 99,25 ± 0,95 100,56 ± 0,96 101,37 ± 0,56 10 ± 1 F10 10,95 ± 0,49 22,82 ± 1,30 38,33 ± 0,56 42,23 ± 0,53 48,07 ± 1,09 54,91 ± 1,03 65,79 ± 1,39 75,74 ± 0,92 82,29 ± 1,16 92,97 ± 1,12 100,13 ± 1,12 100,98 ± 0,91 101,46 ± 0,88 16 ± 1 F11 11,51 ± 0,54 26,13 ± 0,98 35,09 ± 0,98 41,03 ± 1,22 44,75 ± 0,63 51,83 ± 0,96 63,95 ± 0,79 76,80 ± 1,23 84,26 ± 1,19 91,59 ± 1,17 99,12 ± 1,21 100,29 ± 0,99 101,19 ± 1,13 21 ± 2 Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất từ công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng. Bảng 9: Chỉ số f2, f1 giữa các công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng. Công thức F6 F11 f2 79,35 81,95 f1 2,94 2,74 Chỉ số f2 đều nằm trong khoảng [50; 100] và chỉ số f1 đều nằm trong khoảng [0; 15 do đó đồ thị giải phóng dược chất của các công thức được coi giống nhau. Như vậy, với lực gây vỡ viên từ 8 - 12 kp, tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng ít bị ảnh hưởng bởi lực nén do quá trình giải phóng dược chất từ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme và tỷ lệ dược chất và tá dược [2]. Tuy nhiên, Tlag của F11 > F10 > F6 (p < 0,05), vì vậy khi tăng lực gây vỡ viên thì Tlag cũng tăng do số lượng vi mao quản trong viên giảm, môi trường hòa tan khó thấm vào viên hơn. Với lực gây vỡ viên 8 kp, viên không đảm bảo độ bền cơ học; lực gây vỡ viên 12 kp một số viên có biểu hiện bong mặt và sứt cạnh; lực gây vỡ viên 10 kp viên bóng, nhẵn đẹp và đảm bảo độ bền cơ học, do đó lựa chọn lực gây vỡ viên 10 kp cho những nghiên cứu tiếp theo. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 21 Trong tất cả công thức khảo sát, thời gian nổi đều > 12 giờ; như vậy, với tỷ lệ natri bicarbonat > 25 mg, axít citric cố định ở 10 mg, thay đổi tỷ lệ polyme và lực gây vỡ viên từ 8 đến 12 kp không ảnh hưởng tới thời gian nổi của viên. Từ kết quả khảo sát trên, chúng tôi đưa ra công thức bào chế cơ bản viên nổi verapamil hydroclorid 120 mg GPKD được thiết kế theo cơ chế cốt thân nước khuếch tán; trong đó các yếu tố cố định: verapamil hydroclorid 120 mg, PVP K30 20 mg, axít citric 10 mg, magnesi stearat 3,5 mg; các yếu tố thay đổi gồm tỷ lệ hydroxypropyl methylcellulose K4M, tỷ lệ carbopol® 940P, tỷ lệ natri bicarbonat; lượng lactose phụ thuộc vào các yếu tố thay đổi; tổng khối lượng viên 350 mg, lực gây vỡ viên 10 kp. KẾT LUẬN Nghiên cứu đã khảo sát được ảnh hưởng của một số tá dược điều khiển giải phóng đến khả năng nổi và giải phóng dược chất từ viên verapamil hydroclorid GPKD. Hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol® 940P là tá dược thích hợp để kiểm soát giải phóng dược chất từ viên. Xác định mức, khoảng biến thiên và tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ bản làm cơ sở tối ưu hóa công thức ở giai đoạn nghiên cứu tiếp theo là: hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol® 940P: 40 - 60 mg, tỷ lệ natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 40:10 (mg); đồng thời cũng lựa chọn được lực gây vỡ viên thích hợp là 10 kp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam. Chuyên luận: verapamil. Nhà xuất bản Y học. Hà Nội. 2002. 2. Trường Đại học Dược Hà Nội. Một số chuyên đề về bào chế hiện đại. Nhà xuất bản Y học, tr.132-157, tr.210-238. 3. Zui L.C. Analytical profiles of drug substances. Academic press. San Diego. 1988, Vol 17, pp.643-674. 4. Lopes C.M, Bettencourt C, Rossi A et al. Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability. J Pharm. 2016, 510 (1), pp.144-158. 5. USP 38 - NF 33 CD. Monograph: verapamil hydrochloride, verapamil hydrochloride extended-release tablets. 2015. 6. Raymond C.R, Paul J.S, Marian E.Q. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 th edition, the Pharmaceutical Press. London, UK. 2009, p.111, pp.298-300. 7. Costa P, Sousa Lobo J.M. Modeling and comparison of dissolution profiles. Eur J Pharm Sci. 2001, 13 (2), pp.123-133.