Nghiên cứu ảnh hưởng điều trị 131I liều cao với khả năng sinh sản và nguy cơ di truyền tới trẻ sơ sinh ở bệnh nhân nữ ung thư tuyến giáp thể biệt hoá

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 484 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG ĐIỀU TRị 131I LIỀU CAO VỚI KHẢ NĂNG SINH SẢN VÀ NGUY CƠ DI TRUYỀN TỚI TRẺ SƠ SINH Ở BỆNH NHÂN NỮ UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HOÁ Nguyễn Văn Kính*, Phùng Như Toàn**, Bùi Võ Minh Hoàng*** TÓM TẮT Đặt vấn ñề: Nghiên cứu khả năng sinh sản và nguy cơ bệnh di truyền ở trẻ sơ sinh của những bệnh nhân nữ ung thư tuyến giáp thể biệt hoá ñược ñiều trị 131I liều cao, bằng khảo sát biến loạn nhiễm sắc thể (NST) bền ở máu ngoại vi và tế bào dịch ối, theo dõi tình trạng sức khoẻ trẻ sơ sinh. Đối tượng & phương pháp: Từ 2004-2007 tổng số 889 bệnh nhân ñều trị 131I có 477 (53,7%) người ở ñộ tuổi sinh sản. Trong ñó 24 bệnh nhân nữ có thai 25 lần sau ñiều trị ở lứa tuổi từ 23 - 47, thể nhú 23, thể nang 1. 25 thai phụ ñối chứng lứa tuổi từ 22 – 41. Nghiên cứu tiến cứu so sánh với nhóm chứng. Kết quả: Điều trị 131I: 1 liều: 2 trường hợp, 2 liều: 14 trường hợp, 3 liều: 3 trường hợp và 4 ñến 5 liều là 5 trường hợp, những trường hợp ñiều trị 4-5 liều ñều bị di căn phổi. Liều hấp thụ vào buồng trứng tính theo MIRD từ 4,2 ñến 95,2 cGy. Khoảng thời gian từ lần ñiều trị cuối ñến khi có thai từ 3 – 48 tháng. Tần suất biến loạn NST ở máu ngoại vi nhóm thai phụ ñã ñiều trị 131I; chuyển ñoạn:3,76 ± 1,06%, ñảo ñoạn: 0,24 ± 0,15%, mất ñoạn: 1,57± 1,01%. Nhóm ñối chứng, chuyển ñoạn: 0,32 ± 0,22%, 0%, 0%,(p<0,001) ứng với từng loại biến loạn. Biến loạn ở tế bào dịch ối nhóm thai phụ ñã ñiều trị 131I có 1 trường hợp bộ NST 47, XXY (Klinefelter), trường hợp này 12 tháng sau có thai lần 2 - sinh bé gái bình thường. Một trường hợp có một NST số 1 trên 100 tế bào khảo sát khuyết vai q, trẻ sinh ra là bé gái có trọng lượng 3,5kg bình thường. NST tế bào ối nhóm ñối chứng bình thường. Trọng lượng trẻ sơ sinh, nồng ñộ TSH, G6pd, ở ngày thứ 3 sau sinh và trí tuệ phát triển của hai nhóm trẻ tương ñương nhau. Kết luận: Tần suất biến loạn NST bền ở tế bào máu ngoại vi và tế bào ối nhóm thai phụ có sử dụng 131I; cao hơn so với nhóm chứng. Điều trị 131I liều cao không ảnh hưởng ñến khả năng sinh sản. Khoảng thời gian từ lần ñiều trị cuối ñến khi có thai tối thiểu khoảng 12 tháng. Từ khóa: Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Iode phóng xạ, khả năng sinh sản, nguy cowdi truyền ABSTRACT INVESTIGATION OF THE EFFECT OF HIGH-DOSE RADIOIODINE TREATMENT ON FEMALE FERTILITY AND GENETIC RISKS TO THE OFFSPRING OF DIFFERENTIATED THYROID CARCINOMA PATIENTS Nguyen Van Kinh, Phung Nhu Toan, Bui Vo Minh Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 484 - 490 Background: We tried to evaluate the female fertility and genetic risk to the offspring from * Khoa Y học hạt nhân - Bệnh Viện Chợ Rẫy. ** Bệnh Viện Từ Dũ, *** Bộ môn Mô Phôi & Di truyền Đại học Y TP.HCM. Liên hệ tác giả: TS. Nguyễn Văn Kính ĐT: 0903974046. Email: kinh14@yahoo.com. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 485 the high-dose 131I treatment by assessing stable chromosomal aberration frequencies in pperipheral blood lymphocytes and amniotic fluid and health status of the new-born children of female patients with differentiated thyroid cancer who received therapeutic doses of 131I. Materials and Methods: From 2004 to 2007, a total of 889 women had been treated with 131I. Of these patients, 477 cases (53.7%) were in the reproductive age group (18–45 years). Twenty – four women have a total of 25 pregnancies after high-dose 131I, age of these patients ranged from 23 to 47 years. Histopathology is papillary thyroid cancer in 23 cases and follicular thyroid cancer in 1 case. Twenty-five normal pregnant, age at presentation ranged from 22 to 41 years. Design: Cross - descriptively, comparison with normal group. Results: Single high-dose therapy was given in 2 cases, 2 doses were given in 14 other cases, 3 doses were given in 3 cases, four to five doses were given in 5 cases in which lung metastases had occurred. Radioiodine dose ranged from 1.11 to 25.16 GBq and ovarian absorbed-radiation dose calculated by the MIRD method ranged from 4.2 to 95.2 cGy. The interval between 131I therapy and pregnancy varied from 3 to 48 months (16.6 ± 12.56 months). Translocation, inversion and deletion frequencies in peripheral blood lymphocytes of female patients were 3.76 ± 1.06, 0.24± 0.15, 1.57± 1.01%, respectively and amniotic fluid was 47, XXY 3.79% (Klinefelter), deletion 0.13%. One Klinefelter occurred in 1 woman. Twenty - four babies (14 girls and 10 boys) were born. Twenty - four newborns were birth weight 3.19 ± 0.45 kg, TST concentration: 4.86 ± 2.89µUI /ml, G6pd: 11.03 ± 3.42 UI/gHb after born 3rd day and normal developmental milestones. Translocation, inversion and deletion frequencies in peripheral blood lymphocytes of normal pregnancy group was 0.32 ± 0.22%, 0%, 0%, respectively and amniotic fluid was normal chromosome. Twenty - five babies (13 girls and 12 boys) were healthy with normal birth weight and normal developmental milestones. Conclusions: Stable chromosomal aberration frequencies in peripheral blood lymphocytes of the pregnancy group used high-dose 131I are higher than normal pregnancy group. Female fertility is not affected by high-dose radioiodine treatment. The interval between 131I therapy and pregnancy is equal or above 12 months. Keywords: Differentiated thyroid cancer, Radioiodine, Pregnancy, Female fertility, Genetic risk ĐẶT VẤN ĐỀ Gần nửa thế kỷ qua, iốt phóng xạ (131I) ñã ñược sử dụng có hiệu quả trong chẩn ñoán và ñiều trị bệnh tuyến giáp, ñặc biệt là bệnh ung thư tuyến giáp thể biệt hoá(1,2) Ung thư tuyến giáp thường gặp nhiều ở phụ nữ, và trên 50% trường hợp xảy ra ở lứa tuổi còn khả năng sinh sản. Tiên lượng ñối với ung thư tuyến giáp thể biệt hoá là tốt(1), nếu ñược ñiều trị bằng 131I thì giảm khả năng tái phát và kéo dài thời gian sống thêm, ngay cả trường hợp ñã có di căn xa(7,4). Ảnh hưởng ñột biến cuả phóng xạ về mặt lý thuyết nó có thể ảnh hưởng ñến tế bào mầmhậu quả những rủi ro trong khi có thai là sảy thai, sinh non hoặc tổn thương về mặt di truyền như sinh con dị tật bẩm sinh và có khối u ác ở trẻ sơ sinh...ñây là những mối lo ngại cho bệnh nhân khi ñiều trị 131I, ñặc biệt là những phụ nữ tuổi còn trẻ. Một số nghiên cứu những nạn nhân sau vụ thả bom nguyên tử ở Nhật Bản hay nghiên cứu của C.S. Bal, Ajay Kumar, Madhavi Tripathi, G.S.Pant (2002- 2005) về khả năng sinh sản và nguy cơ di truyền ở trẻ sơ sinh cuả những bệnh nhân ung thư bị chiếu tia ngoài ở vùng bụng lúc trẻ tuổi hay ñiều trị bằng 131I không thấy ảnh hưởng có ý nghiã(2,3,6). Sự liên quan cuả ñột biến do Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 486 phóng xạ ñến khả năng sinh sản và tình trạng sức khoẻ cuả trẻ sơ sinh vẫn còn ñang tranh luận nhiều trong những trường hợp ung thư tuyến giáp thể biệt hoá ñiều trị131I liều cao. Bởi vì, số liệu nghiên cứu còn ít chưa ñủ sức thuyết phục, nhất là ở Việt Nam chưa có công trình nào nghiên cứu vấn ñề này. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu ñánh giá ảnh hưởng cuả việc ñiều trị131I liều cao ñến khả năng sinh sản và nguy cơ bệnh di truyền ở trẻ sơ sinh của những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá, bằng việc ñánh giá tần suất biến loạn cấu trúc nhiễm sắc thể bền ở máu ngoại vi và tế bào dịch ối, theo dõi tình trạng sức khoẻ của trẻ sơ sinh so sánh với nhóm thai phụ ñối chứng. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Từ năm 2004 ñến 2007 chúng tôi ñã theo dõi ñiều trị 889 bệnh nhân nữ trong ñó có 477 (53,7%) người ở ñộ tuổi sinh sản (18- 45). Trong ñó có 24 người ung thư tuyến giáp thể biệt hoá có thai 25 lần sau ñiều trị 131I liều cao ở lứa tuổi từ 23 – 47, trong ñó 23 người ung thư thể nhú, 01 thể nang. Tất cả các trường hợp ñều ñáp ứng hoàn toàn với ñiều trị trước khi có thai, các chỉ số TSH, Tg ñều ñược ñánh giá và duy trì liều ñiều trị levothyroxine từ 0,2 – 0,3 µg/kg ñể giữ các chỉ số hormone này ở trong dải bình thường. Nhóm thai phụ ñối chứng: 25 người lứa tuổi từ 22 ñến 41. Trẻ sơ sinh, sau khi sinh 3 ngày ñược lấy máu ñịnh lượng TSH, G6pd. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang so sánh với nhóm ñối chứng. Thai phụ hai nhóm ñược lấy 2ml máu tĩnh mạch cánh tay và 10 ml dịch ối ở tuần tuổi thứ 17-20 của thai kỳ. Nuôi cấy trong môi trường thích hợp, thu hoạch, làm tiêu bản, nhuộm băng G, phân tích bằng kinh hiển vi. Mỗi mẫu nhuộm băng G phân tích 30 metaphase/mẫu, xác ñịnh vị trí biến loạn cấu trúc và ñược khảng ñịnh lại bằng phần mềm Cytovision. Xử lý số liệu Dùng chương trình Stata với thuật toán chi bình phương, t-test ñể so sánh. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc ñiểm ñối tượng nghiên cứu Trong số 24 trường hợp ñã ñiều trị 131I và ñáp ứng hoàn toàn hiện ñang mang thai, có ñộ tuổi trung bình 29,7 ± 4,9. Liều 131I ñiều trị từ 1,11 ñến 25,16 Gbq. Chi tiết số lần ñiều trị là: 1 lần - liều 1,11Gbq: 2 trường hợp, 2 lần - liều từ 2,22 ñến 9,25Gbq: 14 trường hợp, 3 lần - liều từ 3,33 – 12,21 Gbq: 3 trường hợp, ñiều trị từ 4 ñến 5 lần, liều từ 17,02 – 25,16 Gbq: 5 trường hợp, 5 trường hợp này trên xạ hình toàn thân ñều có di căn phổi. Liều hấp thụ vào buồng trứng tính theo phương pháp MIRD là từ 4,2 ñến 95,2 cGy. Thời gian từ lần ñiều trị cuối ñến khi có thai từ 3 ñến 48 tháng (16,6 ± 12,65). Nhóm ñối chứng 25 thai phụ khoẻ mạnh tuổi trung bình: 34,6 ± 4,7 năm. Tần suất biến loạn cấu trúc nhiễm sắc thể Tần suất biến loạn nhiễm sắc thể bền ở tế bào máu ngoại vi cuả nhóm thai phụ ñã sử dụng 131I ñều tăng cao có ý nghiã so với nhóm ñối chứng, ñược trình bày ở bảng 1 và hình 1. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 487 a/ NST. Nhóm ñối chứng b/ NST. Nhóm có tiền sử ñiều trị 131I Hình 1. Bộ NST. nhuộm băng Bảng1. Tần suất biến loạn NST ở máu ngoại vi hai nhóm thai phụ Nhóm n Chuyển ñọan. (%) Đảo ñọan (%) Mất ñọan (%) 24 (1) 3,95 ± 1,1 0,24 ± 0,12 1,57 ± 1,04 25 (2) 0,32 ± 0,22 0 0 P(1&2) P<0,001 P<0,001 P<0,001 Trong 25 lần có thai (01 trường hợp không làm xét nghiệm tế bào ối), 24 mẫu tế bào ối có 22 bộ nhiễm sắc thể bình thường, một trường hợp có bộ nhiễm sắc thể 47, XXY(Klinefelter) như hình 2-a, một trường hợp có một NST số 1 mất vai q, như hình 2-b. 24 trẻ sơ sinh bình thường (14 nữ, 10 nam) có trọng lượng trung bình sau sinh, nồng ñộ TSH, G6pd ở máu ngoại vi sau sinh 3 ngày tương ñương nhau, ñược trình bày ở bảng 2 và hình 2. Bảng 2: Tình trạng sức khoẻ của trẻ sơ sinh hai nhóm Giới tính Nhóm n NữNam Trọng lượng (kg) TSH (µUI/ml) G6pd (UI/gHb) Chứng 25(1) 13 12 3,15 ± 0,28 5,15 ± 3,23 12,41 ± 6,35 131I 24(2) 14 10 3,19 ± 0,45 4,86 ± 2,89 11,03 ± 3,42 So sánh 1&2 p>0,05 p>0,05 p>0,05 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 488 a. Bộ nhiễm sắc thể Klinefelter b. Bộ nhiễm sắc thể khuyết vai q Hình 2. Bộ NST bất thường ở tế bào ối BÀN LUẬN Việc sử dụng 131I trong chẩn ñoán ñánh giá những tế bào tuyến giáp còn sót lại sau phẫu thuật hoặc ñiều trị diệt các tế bào tuyến giáp, những ổ di căn cuả những trường hợp ung thư tuyến giáp thể biệt hoá ñã trở thành thường quy trong những thập niên qua. Đánh giá những mặt lợi và những mặt bất lợi trong ñiều trị 131I là rất phức tạp, nên vấn ñề này ñã ñược nghiên cứu rất cẩn thận và có sự trao ñổi thông tin giữa bệnh nhân với thầy thuốc thấu ñáo ñể ñưa ra những quyết ñịnh tối ưu nhất khi sử dụng 131I. Tổn thương di truyền là một trong những nguy cơ rủi ro trong ñiều trị 131I. Bởi vì, những tổn thương này là do hiệu ứng ngẫu nhiên, hầu như mỗi bệnh nhân khi ñiều trị cùng một liều thì ñều có cùng một nguy cơ(2,5). Những thông tin hiện nay về việc ảnh hưởng cuả ñột biến gen do bức xạ gây ra trên tế bào mầm chỉ dựa vào những cơ sở nghiên cứu trên ñộng vật(9), ở người thì còn nhiều tranh luận, chưa có kết luận rõ ràng trên lâm sàng về sự gia tăng những ñột biến ở tế bào mầm sau những sự cố hạt nhân hay ñiều trị phóng xạ. Trong thực tế vẫn có những báo cáo về sự gia tăng tổn thương nhiễm sắc thể ở máu ngoại vi và gia tăng nguy cơ sẩy thai, nguy cơ rối loạn chức năng ở cơ quan sinh sản trong những tháng ñầu sau ñiều trị 131I(5,8,9,10). Nghiên cứu cuả chúng tôi tuy cỡ mẫu chưa ñủ lớn, nhưng vẫn thấy tần suất các tổn thương NST bền ở máu ngoại vi nhóm K giáp sau ñiều trị 131I ñều cao hơn so với nhóm ñối chứng (p<0,001). Tần suất biến loạn bền (chuyển ñoạn, ñảo ñoạn, khuyết NST) từ 8% ñến 25%, những tổn thương này mang tính ngẫu nhiên, không tập trung vào một cặp NST nhất ñịnh, nên không ảnh hưởng ñến kiểu hình. Có 01 trường hợp chỉ ñiều trị 12,21GBq, sau 25 tháng có thai, nhưng tần suất bất thường về cấu trúc 25%, cao hơn 23 trường hợp khác (p<0,001). Tìm hiểu trường hợp này có lẽ do nghề nghiệp giặt-ủi, thường xuyên tiếp xúc với hoá chất, làm việc ở nơi có nhiệt ñộ thường xuyên cao, nên có thể ñây cũng là yếu tố làm tăng tần suất tổn thương nhiễm sắc thể. Phân tích cấu trúc nhiễm sắc thể tế bào dịch ối, chúng tôi chỉ phân tích ñược 24 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 489 mẫu ối trên 23 thai phụ (01 trường hợp không ñồng ý lấy dịch ối, nhưng ñã sinh 1 bé trai 3,1 kg, TSH: 2,7 µUI/ml, 01 trường hợp có thai lần thứ 2). Có 22 bộ NST không bị tổn thương, 01 thai phụ có bộ NST có 01 metaphase trên 100 metaphase ñược khảo sát (ñiều trị 7,66 GBq, sau 9 tháng có thai) bị một NST số 1 khuyết vai q (1%) nhưng không ảnh hưởng ñến kiểu hình, cháu gái sinh ra khoẻ mạnh có trọng lượng 3,5kg, TSH: 8,5 µUI/ml, G6Pd: 13,7 UI/gHb, 01 trường hợp tế bào ối có bộ NST: 47, XXY (Klinefelter) ñược bác sỹ chuyên ngành di truyền tư vấn chấm dứt thai kỳ, bệnh nhân này ñã ñiều trị tổng liều 22,866 GBq (liều hấp thụ vào buồng chứng 86,52 cGy), có thời gian từ lần ñiều trị cuối ñến lúc có thai là 06 tháng. Tuy nhiên, bệnh nhân này lúc có thai ở tuần thứ 02 thì bị cảm cúm, do ñó nguy cơ thai nhi bị dị tật do ảnh hưởng cuả phóng xạ hoặc do vi rút là tương tự nhau. Trường hợp này sau 18 tháng kể từ lần ñiều trị cuối lại tiếp tục mang thai lần thứ 2, có bộ NST tế bào ối 46, XX bình thường và sinh ñược 1 cháu gái khoẻ mạnh, trọng lượng 2,9 kg, trí tuệ phát triển bình thường. Một số nghiên cứu nhận ñịnh rằng, những khối U hay những ñột biến ñược tạo nên do bị chiếu bởi bức xạ ion hoá vì mục ñích y tế thông thường không phân biệt ñược với những khối U và ñột biến phát sinh từ những nguyên nhân khác như: hoá chất, virút hoặc bức xạ vũ trụ (4,5,7). Trong nghiên cứu cuả chúng tôi cũng có 1 trường hợp di căn phổi, ñược ñiều trị 5 lần với tổng liều: 25,16 GBq (liều hấp thụ vào buồng trứng 95,20 cGy), sau 48 tháng có thai, lúc có thai bệnh nhân 35 tuổi, nhưng sinh ra bé trai khoẻ mạnh, có trọng lượng: 3,3 kg, TSH: 2,7 µUI/ml, G6Pd là 2,0 UI/gHgb. 01 trường hợp sau ñiều trị tổng liều 4,81GBq, 03 tháng sau có thai ngoài ý muốn, kiểm tra tế bào ối có bộ NST 46, XY - bình thường, bệnh nhân ñược tư vấn ñiều trị duy trì levothyroxine, và sinh cháu trai 3,5 kg khoẻ mạnh, TSH: 1,3 µUI/ml, G6Pd: 10,6 UI/gHb. 24 thai phụ này có 22 thai phụ sinh lần ñầu tiên sau khi ñiều trị 131I và 02 thai phụ sinh lần thứ hai. Trong giai ñoạn thai kỳ ñều ñược ñiều trị duy trì hàng ngày liều từ 0,2 – 0,3 µg/kg levothyroxine ñể giữ nồng ñộ hormone trong huyết thanh ổn ñịnh, hạn chế tái phát, trẻ sơ sinh không có trường hợp nào bị suy giáp bẩm sinh. Trong nghiên cứu cuả chúng tôi chưa thấy trường hợp nào có tiền sử ñiều trị 131I bị sẩy thai hoặc thai chết lưu. KẾT LUẬN Tần suất biến loạn nhiễm sắc thể bền ở máu ngoại vi của thai phụ ñã sử dụng 131I ñiều trị ung thư tuyến giáp ñều cao hơn so với nhóm ñối chứng. Những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá sau khi ñiều trị 131I, không thấy ảnh hưởng ñến khả năng sinh sản. Thời gian từ lần ñiều trị cuối ñến lúc có thai từ 12 tháng trở nên thì không thấy xuất hiện bất cứ nguy cơ bệnh di truyền tới trẻ sơ sinh. Kiến nghị Những trường hợp có tiền sử ñiều trị bằng phóng xạ liều cao, trước khi có thai và trong thời kỳ mang thai cần phải làm xét nghiệm di truyền. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Beierwaltes W.H., Rabbani R., Dmuchowski C,(1984) “An analysis of ablation Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 490 of thyroid remnants with 131I in 511 patients from 1947-1984”: Experience at University of Michigan. J. nucl. med. (25), pp. 1287-1293. 2. Chandrasekhar Bal M.D., D.N.B., Ajay Kumar M.D., Madhavi Tripathi M.D, Gauri S., Pant. (2005), “High-dose radioiodine treatment for differentiated thyroid carcinoma is not associated with change in female fertility or any genetic risk to the offspring”, Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys., Vol., 63, (2), pp. 449 - 455. 3. Chow S.M., Yau S., Lee S.H., Leung W.M., Law S.C. (2005), “Pregancy outcome after diagnosis of differentiated thyroid carcinoma: no deleterious effect after radioactive iodine treatment”, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., (59), pp. 992 - 1000. 4. DeGroot L.J., Kaplan E.L., McCormick M., (1990),“ Natural history, treatment and course of papillary thyroid carcinoma”, J. Clin. Endocrinol. Metab. (71) pp. 414-424. 5. Lin J.D., Wang H.S.,Weng H.F., Kao P.F. (1998), “Outcome of pregnancy after radioactive iodine treatment for well differentiated thyroid carcinoma”, J. Endocrinol Invest. (21) pp. 662-667. 6. M'Kacher R., Legal J.D., Schlumberger M (1996), “Biological dosimetry in patients treated with 131-radioiodine for differentiated thyroid carcinoma”, J. Nucl. Med., (37), pp. 1860 – 1864 7. O.Connell T.B., O.Doherty M.J. (2000) “Differentiated thyroid cacer and pregnancy. Nuclear Medicine communication”, (21), pp. 127-128. 8. Smith S.P. (2002), “Amniotic Fluid in-situ coverslip culture”, In: Cytogenetics Methods Manual, Molecular and Cytogenetics Unit, Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia. 9. Sobels F.H. (1968) “Estimation of the genetic risk resulting from the treatment of women with 131I iodine”, Strahlentherapie (138), pp.172-177. 10. Vini L., Hyer S., Al-saadi A., Pratt B, Harmer C. (2002), “Prognosis for fertility and ovarian function after treatment with radioiodine for thyroid cancer”, Postgrad. Med. J.,(78), pp. 92 - 93.