Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 127 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG Nguyễn Thành Trung*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mở đầu: Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk). Phương pháp nghiên cứu: Độ tan repaglinid được cải thiện bằng phương pháp dùng chất diện hoạt; tạo hệ phân tán rắn (HPTR); kết tinh hoạt chất trên bề mặt; HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với β- cyclodextrin và dùng chất điều chỉnh pH. Từ đó xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinid trong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp HPLC. Kết quả: Repaglinid kết hợp với meglumin và poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất với trên 90% repaglinid phóng thích sau 5 phút. Viên nén chứa 2 mg repaglinid cải thiện độ tan được bào chế thành công ở quy mô 10000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt đạt tiêu chuẩn cơ sở, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 (trên 97% repaglinid phóng thích sau 30 phút) và tương đương với thuốc đối chiếu trong môi trường pH 1,2 (trên 85% repaglinid phóng thích sau 15 phút), cao hơn trong pH 4,5 (87,06% > 74,43%) và pH 6,8 (90,68% > 47,27%). Phương pháp HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm được thẩm định đạt yêu cầu quy trình phân tích. Kết luận: Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Từ khóa: repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin ABSTRACT IMPROVEMENT OF THE REPAGLINID SOLUBILITY AND FORMULATION OF REPAGLINIDE 2 MG TABLETS Nguyen Thanh Trung, Nguyen Thien Hai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 127 - 136 Introduction: Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus belongs to BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low. Improvement of repaglinide solubility will improve bioavailability. The aim of this study was to improve the dissolution of repaglinide from which formulated repaglinide 2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely Novonorm® (Novo Nordisk). Methods: The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with β-cyclodextrin and the pH modifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 128 formulate the repaglinide 2 mg tablets with the dissolution profile met the required specification. Batch size of the manufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated their dissolution profiles and compared with the reference product. HPLC method was used to determine repaglinide in the dissolution test and the products. Results: Repaglinide, meglumine (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2:1:1 (w/w/w) showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate repaglinide 2 mg tablets by wet granulation with the scale up to 10000 units. The manufacturing process showed the stability and repeatability. The final products showed that the dissolution profiles met the USP 40 specification and were equal to the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation of analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application. Conclusion: Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumine and poloxamer 188. This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolution profiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing process and final products showed the stability and can be applied in practicality. Keywords: repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin hoặc cả hai. Bệnh đái tháo đường được chia thành 2 dạng là type 1 (lệ thuộc insulin) và type 2 (chưa lệ thuộc insulin) trong đó type 2 chiếm đa số và có xu hướng ngày càng tăng. Việc tăng glucose huyết trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrat, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim, mạch máu, thận, mắt, thần kinh. Nếu không điều trị kịp thời sẽ để lại nhiều biến chứng nguy hiểm gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi(1). Nhiều nhóm thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế tác động khác nhau tuy nhiên phác đồ đầu tay cho điều trị đái tháo đường type 2 là metformin hoặc metformin kết hợp với các thuốc nhóm khác như sulfonyl urea, glinid (repaglinid, nateglinid), ức chế enzym -glucosidase, ức chế dipeptidyl peptidase-4. Trong đó, các thuốc nhóm glinid có khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn nên ít gây tụt đường huyết kéo dài và thường được dùng phối hợp với metformin gần đây(2). Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng, nguyên vật liệu – Trang thiết bị Đối tượng, nguyên vật liệu Repaglinid (Parth Oversea, Ấn Độ - USP 38 (99,65%)), viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg (Novo Nordisk A/S, Đan Mạch), Natri lauryl sulfat, Meglumin, Poloxamer 188, Povidon K30 (BASF – Đức), Crospovidon XL-10 (Ashland – Mỹ), βeta Cyclodextrin (β-CD – Roquette – Pháp), PEG 6000 (Clariant - Đức), polysorbat 80 (Tween 80 - Seppic – Pháp), MCC101, Natri starch glycolat (Blanver – Brazil) và các dung môi, tá dược, hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng, hoặc nhà sản xuất. Trang thiết bị Cân phân tích, cân sấy ẩm (Ohaus - Mỹ Đức), máy dập viên xoay tròn 8 chày (Mini Press II – Ấn Độ), máy trộn cao tốc (GHL-5 – Trung Quốc), máy đo độ hòa tan (Pharmatest/ Đức), máy HPLC (Shimadzu LC 2030C 3D - Nhật), tủ sấy Memmert (UN55 – Đức) và các trang thiết bị cần thiết khác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 129 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid. Khảo sát độ tan của repaglinid Độ tan của repaglinid trong các môi trường HCl 0,1N (pH 1,2); đệm acetat (pH 4,5); đệm phosphat (pH 6,8); đệm phophat (pH 7,4) và nước được khảo sát bằng phương pháp bão hòa. Cho một lượng thừa repaglinid vào ống nghiệm chứa 10 ml môi trường khảo sát. Đậy kín, lắc trong 24 giờ bằng máy lắc tốc độ 200 vòng/ phút ở to phòng. Mẫu thu được lọc qua màng lọc 0,45 m. Dịch thu được (pha loãng nếu cần) đem định lượng bằng phương pháp HPLC. Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid Độ tan của repaglinid được cải thiện bằng các phương pháp sử dụng chất diện hoạt, tạo hệ phân tán rắn, kết tinh hoạt chất trên bề mặt, hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt, tạo phức bao, sử dụng chất điều chỉnh pH. Các sản phẩm repaglinid cải thiện độ tan được đánh giá so sánh khả năng hòa tan giữa các công thức, chọn ra công thức cho độ hòa tan repaglinid đạt theo tiêu chuẩn USP 40 tốt nhất từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg. Sử dụng chất diện hoạt Khảo sát các công thức sử dụng chất diện hoạt (natri lauryl sulfat, polysorbat 80, poloxamer 188) với tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức là 1%, 2%, 4%. Cỡ mẫu nghiên cứu 20 g. Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính chứa PVP K30 và chất diện hoạt trong nước. Cho dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp hoạt chất và tá dược độn (MCC 101), trộn đều, xát hạt qua lưới rây 1 mm. Sấy khô trong tủ sấy, to60 oC đến độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm, bảo quản trong túi nhựa PE kín ở nhiệt độ mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Tạo hệ phân tán rắn (HPTR) Khảo sát các công thức tạo HPTR bằng phương pháp nóng chảy (nc) với chất mang (PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ repaglinid và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl). Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g. Điều chế: Chất mang được đun nóng chảy hoàn toàn ở to 70 – 80 oC. Repaglinid được phân tán trong dịch chất mang ở to 70 – 80 oC trong 30 phút. Hỗn hợp được làm nguội nhanh bằng cách để vào ngăn mát tủ lạnh. Hỗn hợp rắn thu được rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) repaglinid trộn với chất mang (PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ 1 : 7 (kl/kl). Kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang (Solvent Deposition Method – SDm) Khảo sát các công thức tạo hệ SDm với natri starch glycolat, crospovidon XL10 theo tỷ lệ repaglinid và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl). Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g. Điều chế: Repaglinid được hòa tan hoàn toàn trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Thêm chất mang vào dung dịch hoạt chất, khuấy cho phân tán đều trong 30 phút. Hỗn hợp được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến khi thu được hỗn hợp nhão. Sấy hỗn hợp ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong túi nylon kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) repaglinid trộn với chất mang khảo sát theo tỷ lệ 1:7 (kl/kl). Sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt (Solid dispersion adsorbate – Sda) Khảo sát các công thức tạo hệ SDa với PVP K30, Poloxamer 188 theo tỷ lệ repaglinid: polymer: chất mang là 1:3:7, 1:5:7, 1:7:7 (kl/kl). Cỡ mẫu nghiên cứu 11 - 15 g. Điều chế: Repaglinid được hòa tan hoàn toàn trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Hoà tan polymer thân nước vào dung dịch hoạt chất đến khi hoàn toàn. Thêm chất mang vào hỗn hợp trên, khuấy cho phân tán đều trong 30 phút. Hỗn hợp được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến khi thu được hỗn hợp nhão. Sấy hỗn hợp ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 130 Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với chất mang (crospovidon XL10), polymer thân nước (PVP K30, Poloxamer 188) theo tỷ lệ tương ứng là 1 : 7 : 7 (kl / kl). Tạo phức bao với β-CD Khảo sát các công thức tạo phức bao repaglinid: β-CD theo tỉ lệ 1:1, 1:2 , 1:3 (mol/mol) bằng phương pháp dung môi và nghiền nhão. Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g. Phương pháp dung môi (dm) β-CD được hoà tan hoàn toàn trong một lượng ethanol 96% vừa đủ, vừa hoà tan vừa gia nhiệt ở to 40 – 50 oC. Hoà tan repaglinid trong dung dịch trên đến khi hoàn toàn. Hỗn hợp được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến khi thu được hỗn hợp nhão. Hỗn hợp này được sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Phương pháp nghiền nhão (nn) Hỗn hợp β-CD, repaglinid được trộn bằng cối chày trong 30 phút. Dùng lượng nước tối thiểu để làm ướt hỗn hợp trên. Tiếp tục nghiền hỗn hợp trong 30 phút thu được khối nhão. Khối này được sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Thu sản phẩm rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với β-CD theo tỷ lệ 1:3 (mol/mol). Sử dụng chất điều chỉnh pH (pH modifier) Trong phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) để cải thiện độ tan repaglinid, hoạt chất được hòa tan trong dung dịch tá dược dính bằng cách sử dụng chất điều chỉnh pH, có thể sử dụng thêm chất diện hoạt trợ tan. Sau đó, dung dịch tá dược dính này được sử dụng để xát hạt ướt. Cỡ lô nghiên cứu là 20 g. Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính chứa povidon, meglumin, có thể có thêm chất diện hoạt. Cho dung dịch tá dược dính vào tá dược độn (MCC 101), trộn đều, xát hạt qua lưới 1 mm. Sấy khô trong tủ sấy, to 60 oC đến độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm và bảo quản trong túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Đối với hỗn hợp vật lý chỉ trộn không các thành phần công thức rồi đem thử nghiệm độ hòa tan. Định lượng repaglinid trong các thử nghiệm bằng phương pháp HPLC Điều kiện sắc ký: Cột X-Terra C18 (250 mm × 4,6 mm; 5 µm), tốc độ dòng 1 ml/phút, thể tích tiêm 20 μl. Định lượng repaglinid trong môi trường hòa tan sử dụng đầu dò huỳnh quang bước sóng kích thích 244 nm, phát xạ 348 nm, pha động acetonitril - dung dịch đệm KH2PO4 (1,5g/L) pH 2,3 - methanol (49:40:11); Định lượng repaglinid trong chế phẩm dùng đầu dò UV bước sóng hấp thu cực đại 245 nm, pha động methanol - dung dịch đệm NH4H2PO4 (2g/L) pH 2,5 (7:3). Quy trình định lượng được thẩm định và đạt yêu cầu quy trình phân tích (không trình bày dữ liệu) được ứng dụng để định lượng repaglinid trong các thử nghiệm. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu Khảo sát viên đối chiếu Khảo sát viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg về các chỉ tiêu cảm quan, kích thước, khối lượng viên, định tính, định lượng, độ hòa tan làm cơ sở nghiên cứu viên nén repaglinid 2 mg. Độ hòa tan thực hiện theo theo tiêu chuẩn USP 40(3) sử dụng cánh khuấy, tốc độ 75 vòng phút, môi trường 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 5,0 to 37 ± 0,5 oC. Không ít hơn 70% (Q) so với hàm lượng ghi nhãn của repaglinid hòa tan sau 30 phút. Đánh giá tương tự trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 được pha chế theo Dược điển Việt Nam V(4). Xây dựng công thức và qui trình bào chế nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu Thành phần công thức Dựa trên kết quả khảo sát viên đối chiếu, thành phân công thức cơ bản của viên nén gồm: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 131 Hệ cải thiện độ tan có độ hòa tan đạt USP 40; tá dược độn khảo sát MCC 101, dicalci phosphat dihydrat, tinh bột lúa mì; tá dược dính (PVP K30); tá dược rã (polacrilin potassium); tá dược trơn bóng (magnesi stearat); tá dược màu (oxyd sắt đỏ). Phương pháp bào chế Phương pháp xát hạt ướt, thực hiện trên cỡ lô 1000 viên, gồm 2 công đoạn chính: Điều chế hỗn hợp cải thiện độ tan được lựa chọn có độ GPHC đạt yêu cầu USP 40; Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn (tỷ lệ sử dụng và loại tá dược độn). Dập viên chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160 mg; độ cứng: ≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài mòn: ≤ 0,5%; Độ hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30 phút). Lựa chọn công thức, quy trình dựa trên kết quả định lượng, độ hòa tan của viên và tính khả thi áp dụng trên quy mô công nghiệp. Thực hiện tiếp 2 lô cùng công thức đã chọn, kiểm nghiệm các thông số kỹ thuật cơ bản viên nén và đánh giá tính lặp lại quy trình bào chế. Nâng cấp cỡ lô lên 10000 viên và đánh giá theo tiêu chuẩn cơ sở Nâng cấp cỡ lô lên 10000. Tiến hành bào chế viên theo qui trình đã xây dựng. Kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở kết hợp đánh giá tương đương hoà tan so với viên đối chiếu trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. KẾT QUẢ Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid Khảo sát độ tan repaglinid trong các môi trường Kết quả khảo sát độ tan (µg/ml) cho thấy repaglinid kém tan trong môi trường nước (32,2), pH 4,5 (25,8), pH 5,0 (39,1), pH 6,8 (44,6); tan nhiều hơn trong môi trường pH 1,2 (158,4) và hơi kiềm pH 7,4 (164,7). Cải thiện độ tan repaglinid Kết quả cải thiện độ tan của repaglinid từ Bảng 1 đến Bảng 6 cho thấy tất cả các phương pháp sử dụng cải thiện độ tan đã khảo sát đều cho kết quả thử nghiệm độ hòa tan cao hơn nguyên liệu. Với sử dụng chất diện hoạt ở các nồng độ khảo sát thì độ hoà tan tăng khi tăng nồng độ chất diện hoạt, trong đó polysorbat 80 và poloxamer 188 cải thiện độ hoà tan tốt (bảng 1). Với HPTR, SDm, SDa và tạo phức bao β-CD, hỗn hợp vật lý không cải thiện độ hoà tan của repaglinid so với nguyên liệu. Độ hoà tan tăng khi tăng lượng chất mang, tăng lượng β-CD. Với tỷ lệ chất mang khảo sát, chất mang cải thiện độ hòa tan tốt là poloxamer 188 (HPTR - Bảng 2), crospovidon XL10 (SDm - Bảng 3) và PVP K30 (Sda - Bảng 4) trong khi với β-CD, tỷ lệ repaglinid và β-CD tốt nhất là 1:3 (mol/mol) điều chế bằng nghiền nhão (Bảng 5). Bảng 1. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất diện hoạt Thành phần Công thức Hàm lượng (%) S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Repaglinid 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Natri lauryl sulfat 1 2 4 - - - - - - - Polysorbat 80 - - - 1 2 4 - - - - Poloxamer 188 - - - - - - 1 2 4 - PVP K30 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - MCC 101 92 90 88 92 90 88 92 90 88 - Nước tinh khiết vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ - Tổng cộng 100 100 100 100 100 100 100 100 100 - Thời gian (phút) % Repaglinid hòa tan (n = 3) 5 14,23 16,35 18,32 18,45 22,41 25,14 20,36 23,92 26,37 9,45 10 18,78 22,14 26,83 24,31 31,45 36,18 25,24 32,56 35,68 12,89 15 25,54 27,14 32,18 30,58 38,27 45,67 31,37 37,19 44,94 15,64 20 30,23 31,24 36,27 36,12 43,48 53,36 35,65 41,08 52,36 20,27 30 ( ≥ 70%) 33,48 35,06 43,12 41,25 50,43 60,99 38,48 46,43 58,32 27,98 45 37,46 39,32 46,78 45,34 56,42 66,18 42,64 53,23 65,18 32,23 Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 132 Bảng 2. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo HPTR Thành phần Công thức % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút PEG 6000 (1:3)nc 12,45 ± 1,90 18,45 ± 2,01 24,67 ± 2,58 30,82 ± 4,49 34,23 ± 2,79 35,46 ± 4,24 PEG 6000 (1:5)nc 19,52 ± 2,90 26,83 ± 3,05 29,48 ± 2,54 33,94 ± 3,91 35,78 ± 3,57 37,53 ± 2,57 PEG 6000 (1:7)nc 21,24 ± 3,40 25,92 ± 3,44 30,56 ± 3,53 36,31 ± 2,85 38,62 ± 3,45 39,28 ± 2,97 PEG 6000 (1:7)vl 11,48 ± 2,76 14,34 ± 1,92 16,34 ± 2,53 21,68 ± 2,53 29,23 ± 2,89 33,17 ± 2,74 P188 (1:3)nc 16,56 ± 4.12 21,24 ± 3,31 29,12 ± 2,21 35,56 ± 3,16 39,34 ± 3,17 45,23 ± 3,76 P188 (1:5)nc 20,24 ± 3,59 26,67 ± 3,29 35,36 ± 3,33 40,36 ± 3,71 44,12 ± 2,85 50,23 ± 3,05 P188 (1:7)nc 21,72 ± 3,79 29,24 ± 2,44 41,23 ± 3,62 45,28 ± 3,10 50,83 ± 3,79 54,34 ± 2,68 P188 (1:7)vl 10,35 ± 2,44 12,46 ± 1,97 15,87 ± 2,87 21,35 ± 2,70 29,12 ± 2,02 34,11 ± 2,93 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 nc: Nóng chảy; vl: Vật lý Bảng 3. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDm Thành phần Công thức % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút Natri starch glycolat (1:3) 15,28 ± 2,97 20,26 ± 2,87 26,23 ± 2,79 30,82 ± 3,68 30,67 ± 3,31 33,48 ± 3,51 Natri starch glycolat (1:5) 18,23 ± 2,06 23,18 ± 3,09 31,29 ± 3,65 33,94 ± 3,74 36,78 ± 3,70 40,12 ± 2,64 Natri starch glycolat (1:7) 23,25 ± 2,93 26,35 ± 3,18 34,12 ± 3,09 36,31 ± 2,90 42,98 ± 3,82 44,26 ± 3,51 Natri starch glycolat (1:7)vl 9,56 ± 2,56 14,23 ± 2,22 16,78 ± 2,83 22,45 ± 2,28 26,89 ± 2.43 33,87 ± 3,43 Crospovidon XL10 (1:3) 16,22 ± 2,14 22,26 ± 2,90 28,82 ± 2,64 31,32 ± 2,14 36,34 ± 2,62 38,53 ± 2,54 Crospovidon XL10 (1:5) 17,58 ± 2,74 24,37 ± 2,33 33,89 ± 3,73 35,38 ± 3,30 41,56 ± 3,27 42,89 ± 4,43 Crospovidon XL10 (1:7) 22,42 ± 2,80 28,43 ± 2,63 34,12 ± 2,62 36,19 ± 3,08 44,57 ± 3,08 46,33 ± 3,33 Crospovidon XL10 (1:7)vl 11,45 ± 2,12 13,78 ± 2,72 17,82 ± 2,43 23,45 ± 2,42 28,12 ± 2,70 33,54 ± 2,94 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 vl: Vật lý Bảng 4. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDa Thành phần Công thức % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút P188 (1:3:7) 17,82 ± 2,59 28,42 ± 2,91 39,12 ± 3,04 46,28 ± 2,04 52,12 ± 3,83 56,48 ± 2,01 P188 (1:5:7) 20,82 ± 3,13 35,89 ± 3,68 42,83 ± 2,84 49,24 ± 3,06 58,45 ± 1,90 60,12 ± 2,62 P188 (1:7:7) 16,46 ± 2,29 34,25 ± 1,99 46,27 ± 2,78 54,63 ± 3,33 61,23 ± 3,05 63,24 ± 3,16 P188 (1:7:7)vl 12,36 ± 2,14 15,67 ± 1,86 18,38 ± 2,24 22,52 ± 2,43 31,78 ± 3,51 35,47 ± 2,77 PVP K30 (1:3:7) 22,63 ± 2,69 28,65 ± 3,14 39,12 ± 1,92 48,23 ± 2,35 56,41 ± 3,62 60,32 ± 2,76 PVP K30 (1:5:7) 26,58 ± 2,74 36,15 ± 2,75 46,23 ± 3,39 52,74 ± 3,77 60,89 ± 2,76 63,45 ± 3,35 PVP K30 (1:7:7) 25,16 ± 2,20 44,82 ± 3,52 50,89 ± 3,04 55,93 ± 3,96 64,48 ± 3,64 66,16 ± 3,26 PVP K30 (1:7:7)vl 11,55 ± 2,04 13,08 ± 0,66 17,85 ± 3,77 22,44 ± 2,44 28,52 ± 3,66 34,67 ± 4,11 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 vl: Vật lý Bảng 5. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo phức bao β-CD Thành phần Công thức % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút CD (1:1)dm 17,22 ± 1,94 20,63 ± 2,51 28,64 ± 2,89 34,36 ± 2,98 38,12 ± 3,01 40,65 ± 3,52 CD (1:2)dm 14,65 ± 2,40 23,41 ± 3,14 32,56 ± 2,93 37,23 ± 2,32 40,18 ± 2,44 44,12 ± 2,80 CD (1:3)dm 16,34 ± 2,24 21,56 ± 2,95 30,89 ± 3,56 41,23 ± 2,94 46,87 ± 3,76 50,24 ± 3,47 CD (1:1)nn 24,34 ± 3,12 28,23 ± 2,84 32,42 ± 2,40 38,47 ± 2,86 42,32 ± 3,15 46,82 ± 2,53 CD (1:2)nn 27,12 ± 3,59 32,16 ± 2,97 36,85 ± 3,38 41,12 ± 2,52 45,57 ± 3,46 50,53 ± 3,37 CD (1:3)nn 26,22 ± 2,81 35,27 ± 3,37 40,15 ± 1,98 44,72 ± 2,23 49,35 ± 2,88 54,47 ± 3,74 CD (1:3)vl 10,87 ± 1,89 11,92 ± 2,05 16,45 ± 1,50 19,37 ± 3,01 28,12 ± 1,81 31,71 ± 2,23 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 nn: Nghiền nhão; dm: Dung môi; vl: Vật lý Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 133 Bảng 6. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất điều chỉnh pH Thành phần Công thức Hàm lượng (%) M1 M2 M3 M4 (hỗn hợp vật lý) S10 Repaglinid 2 2 2 2 2 Meglumin 1 1 1 1 - Poloxamer 188 0,5 0,8 1 1 - PVP K30 4 4 4 4 - MCC 101 92,5 92,2 92 92 - Nước tinh khiết Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ 0 - Tổng cộng 100 100 100 100 - Thời gian (phút) % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 36,81 ± 5,03 54,42 ± 4,50 92,45 ± 4,02 14,46 ± 3,26 9,45 ± 1,19 10 42,64 ± 3,30 68,14 ± 3,73 101,48 ± 1,97 18,56 ± 2,62 12,89 ± 2,65 15 48,12 ± 3,01 80,15 ± 3,93 102,56 ± 1,57 20,73 ± 2,74 15,64 ± 2,68 20 53,24 ± 3,09 86,42 ± 2,36 102,87 ± 1,19 23,45 ± 2,96 20,27 ± 2,27 30 ( ≥ 70%) 58,92 ± 2,92 92,58 ± 2,65 103,45 ± 1,10 30,86 ± 4,16 27,98 ± 4,64 45 68,56 ± 2,52 98,92 ± 2,33 104,68 ± 1,27 38,24 ± 2,56 32,23 ± 2,08 Ngoại trừ phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH, các phương pháp còn lại tất cả các công thức khảo sát đều không đạt độ hòa tan theo USP 40 (≥ 70% sau 30 phút). Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH có 2 công thức đạt yêu cầu độ hòa tan là M2 (92,58%) và M3 (103,45%). M3 là công thức được chọn để điều chế viên do giải phóng hoạt chất nhanh sau 5 phút đạt 92,45% trong khi M2 là 54,42. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu Khảo sát viên đối chiếu Bảng 7. Kết quả khảo sát tính chất viên đối chiếu và độ hòa tan trong các môi trường pH Tính chất Kết quả Thời điểm (phút) Độ hòa tan (%) (n = 12) Cảm quan Viên tròn, màu hồng, một mặt trơn, một mặt khắc logo pH 5,0 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 5 41,43 93,97 37,31 27,58 KLTB (n = 20) 90,2 ± 1,3 mg 10 53,73 98,03 46,72 33,57 Kích thước 6 mm 15 64,44 98,69 57,34 38,15 Độ cứng 32,4 - 38,6 N 20 72,82 99,12 65,45 41,17 Định tính Đúng 30 (≥ 70%) 82,08 99,72 74,43 47,27 Định lượng 99,86% 45 88,16 99,90 83,68 55,04 Kết quả Bảng 7 cho thấy độ hòa tan của viên đối chiếu đạt tiêu chuẩn USP 40. Khảo sát công thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu. Qui trình bào chế (lô 1000 viên) tóm tắt như sau: Cho PVP K30 và poloxamer 188 vào nước tinh khiết, khuấy tan hoàn toàn; cho tiếp repaglinid, phân tán trong 15 phút; cho meglumin vào, khuấy tan hoàn toàn trong 15 phút thu được dịch A. Trộn sơ bộ oxid sắt đỏ (qua rây 0,25 mm) và một phần MCC (qua rây 1mm). Sau đó trộn tiếp với các tá dược còn lại (tinh bột lúa mì, CaHPO4.H2O, MCC 101 đã qua rây 1 mm) trong 10 phút. Tiếp tục trộn ướt với dịch A trong 10 phút, xát hạt qua lưới 1 mm. Sấy cốm ở to 60 oC đến khi độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm. Trộn hoàn tất cốm khô với polacrilin potassium (qua rây 1 mm) trong 5 phút sau đó trộn tiếp với magnesi stearat (qua rây 0,25 mm) trong 3 phút rồi đem bột hoàn tất dập viên với các yêu cầu chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160 mg; độ cứng: ≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài mòn: ≤ 0,5%; Độ hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30 phút). Sản phẩm viên nén tròn, màu hồng, một mặt khắc có ký hiệu, một mặt có khắc vạch ngang. Kết quả từ Bảng 8 cho thấy công thức F3 cho viên nén đạt yêu cầu đề ra. Khảo sát lập lại 2 lần (F3B và F3C) kết quả phân tích phương sai một yếu tố về độ hòa tan cho thấy F = 0,54 < F0,05 = 3,68 nên độ hòa tan 3 lô khác nhau không có ý nghĩa. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 134 Bảng 8. Thành phần công thức khảo sát và tính chất viên repaglinid 2 mg từ các công thức TT Thành phần Công thức cho 1 viên nén (mg) F1 F2 F3 F3B F3C 1 Repaglinid 2 2 2 2 2 2 Meglumin 1 1 1 1 1 3 Poloxamer 188 1 1 1 1 1 4 PVP K30 4 4 4 4 4 5 Tinh bột lúa mì - - 16 16 16 6 CaHPO4.H2O - 64 48 48 48 7 MCC 101 144,24 80,24 80,24 80,24 80,24 8 Polacrilin Kali 6 6 6 6 6 9 Magnesi stearat 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 10 Oxyd sắt đỏ 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 11 Nước tinh khiết vđ vđ vđ vđ vđ Tổng KL viên (mg) 160 160 160 160 160 Tính chất cảm quan Không đạt(*) Đạt(**) Đạt(**) Đạt(**) Đạt(**) Độ cứng (N) (n = 10) 25,4 - 34,2 53,6 - 61,4 46,8 - 52,4 44,7 - 53,5 47,2 - 54,6 Độ rã (phút - giây) (n = 6) 1’30”-2’10” 7’15”-8’10” 4’20”-4’50” 4’05”-5’10” 4’30”-5’20” Độ hòa tan: (≥ 70 %) (n = 6) 101,77±2,71 92,51±3,16 101,13±1,78 101,82±2,82 100,29±2,51 Hàm lượng (%) (n = 3) 101,53 102,44 102,16 100,95 100,48 (*): Bề mặt và cạnh viên yếu, dễ xước, khi bẻ dễ vỡ vụn; (**): Bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn Nâng cấp cỡ lô 10000 viên và đánh giá theo tiêu chuẩn cơ sở kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô nâng cấp (R01, R02 và R03) cỡ lô 10000 viên Chỉ tiêu kỹ thuật Yêu cầu Kết quả R01 R02 R03 Tính chất Viên nén tròn, màu hồng, hai mặt lồi, một mặt có khắc vạch ngang, một mặt có khắc ký hiệu Đạt Đạt Đạt Định tính Chế phẩm phải phản ứng đặc trưng của repaglinid Đúng Đúng Đúng Độ hòa tan ≥ 70% sau 30 phút 98,03 - 102,46 (99,99) 98,11 - 101,71 (100,30) 97,80 - 103,25 (100,68) Định lượng 95,0 - 105,0% 100,90 101,53 100,97 ĐĐĐĐVL Đạt yêu cầu của phép thử 100,98 (AV = 4,63) 100,36 (AV = 4,54) 100,49 (AV = 4,74) Bảng 10. Kết quả độ hòa tan viên nén repaglinid 2 mg (R01) và Novonorm® 2 mg (N) trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 (n = 12) Thời điểm (phút) Độ hòa tan (%) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 N R01 N R01 N R01 5 93,97 97,18 37,31 79,37 27,58 80,75 10 98,03 100,84 46,72 84,82 33,57 89,50 15 98,69 101,98 57,34 86,78 38,15 90,14 20 99,12 102,38 65,45 86,87 41,17 90,39 30 99,72 101,89 74,43 87,06 47,27 90,68 45 99,90 102,16 83,68 87,53 55,04 90,88 f2 > 85% sau 5 phút 35,1 23,1 Kết quả 3 lô nâng cấp và tính chất viên được trình bày trong Bảng 9. Kết quả từ Bảng 9 cho thấy cả 3 lô nâng cấp đạt yêu cầu tiêu chuẩn cơ sở. Viên nén repaglinid 2 mg lô R01 có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg trong môi trường pH 1,2 và độ hoà tan cao hơn thuốc đối chiếu trong môi trường pH 4,5 và pH 6,8 (Bảng 10). Ở môi trường hoà tan pH 5,0 theo USP 40, viên nghiên cứu có độ hoà tan cao hơn so với viên đối chiếu (99,95% so với 82,08%). Viên nghiên cứu cho khả năng giải phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt trên 80% trong tất cả các môi trường khảo sát. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 135 BÀN LUẬN Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid Độ tan của repaglinid được nghiên cứu cải thiện bằng các phương pháp phổ biến hiện nay dùng cải thiện cho các dược chất khó tan nói chung và repaglinid nói riêng như phương pháp sử dụng chất diện hoạt, tạo HPTR, kết tinh hoạt chất trên bề mặt (SDm), HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt (SDa), tạo phức bao với β-CD. Phương pháp sử dụng các chất diện hoạt được sử dụng phổ biến, thường dùng đầu tiên để cải thiện độ tan của dược chất kém tan trong công thức dược phẩm(5). Trong 3 chất diện hoạt khảo sát, poloxamer 188 cho cải thiện tốt nhất tuy nhiên vẫn không đạt tiêu chuẩn độ hòa tan của USP 40. Phương pháp tạo HPTR bằng kỹ thuật đun nóng chảy 2 chất mang là PEG 6000 và poloxamer 188 ở các tỷ lệ khác nhau cũng cho kết quả không cải thiện độ tan và độ hòa tan theo yêu cầu. Điều này phù hợp với nghiên cứu của R. Kavitha và cộng sự(6) và nghiên cứu của Dalia Abdel- Rhman Attia(7). Ba phương pháp tạo phức bao với β-CD, SDm và SDa cũng không đạt độ hòa tan theo USP 40. Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH cũng được sử dụng để cải thiện độ tan hoặc ổn định dược chất trong môi trường cơ thể của một vài hoạt chất kém tan, khó bền như telmisartan, nhóm thuốc ức chế bơm proton. Trong đó các chất điều chỉnh pH, meglumin đã được sử dụng trong một số nghiên cứu cải thiện độ tan của telmisartan và repaglinid(8). Trong quá trình khảo sát độ tan và độ hòa tan, repaglinid là bột rất nhẹ và sơ nước nên khi cho vào môi trường lỏng như môi trường hòa tan, dung dịch tá dược dính, hoạt chất vón cục, không phân tán đều trong dung dịch, khi thêm meglumin điều chỉnh pH vào thì hoạt chất tan không hết. Việc thêm chất diện hoạt (poloxamer 188) để làm tăng tính thấm ướt bề mặt, giúp hoạt chất phân tán đều trong dung dịch và hòa tan một phần hoạt chất, tiếp tục thêm meglumin vào hòa tan; sử dụng dung dịch này để xát hạt. Kết quả cho thấy phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH kết hợp chất diện hoạt với tỷ lệ repaglinid, meglumin và poloxamer 188 là 2:1:1 điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt cho kết quả độ hòa tan tốt nhất đạt theo USP 40 (103,45% ≥ 70% sau 30 phút). Do đó, phương pháp này được lựa chọn để ứng dụng bào chế viên repaglind 2 mg. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg Việc chọn meglumin, poloxamer cải thiện độ tan repaglinid kết hợp với dịch tá dược dính tạo thuận lợi cho việc xây dựng công thức và qui trình bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt. Thực nghiệm cho thấy công thức viên chỉ sử dụng tá dược độn là MCC 101 cho kết quả độ hòa tan tốt nhất, viên rã nhanh so với khi sử dụng hỗn hợp MCC 101, dicalci phosphat dihydrat hoặc MCC 101, tinh bột lúa mì và dicalci phosphat dihydrat. Tuy nhiên viên nén chỉ sử dụng MCC 101 có nhược điểm bề mặt và cạnh viên yếu, dễ bị xước, khi bẻ dễ vỡ vụn, độ cứng viên thấp. Trong khi đó viên nén sử dụng MCC 101, dicalci phosphat dihydrat cho cảm quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn, độ cứng cao, tuy nhiên viên rã lâu hơn và độ hòa tan thấp nhất trong 3 công thức. Chọn công thức viên nén sử dụng hỗn hợp tá dược độn là MCC 101, tinh bột lúa mì và dicalci phosphat dihydrat cho cảm quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn, độ cứng cao, viên rã nhanh và độ hòa tan cao. Ngoài ra vấn đề độ rã cũng có thể cải thiện bằng tá dược siêu rã. Nghiên cứu trên 3 lô liên tiếp, cỡ lô 1000 viên theo công thức được chọn. Kết quả kiểm nghiệm các thông số cơ bản đều đạt. Phân tích phương sai 1 yếu tố về độ hòa tan cho thấy kết quả 3 lô khác nhau không có ý nghĩa. Điều này chứng tỏ quy trình có tính lặp lại. Tiến hành nâng cấp cỡ lên lên 10000 viên cho thấy viên đều đạt tiêu chuẩn cơ sở, có sự lặp lại giữa 3 lô, chứng tỏ quy trình có tính ổn định, có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Viên nghiên cứu có độ hòa tan tốt hơn so với viên đối chiếu trong môi trường pH 5,0 theo USP 40 (99,95%). Viên nghiên cứu có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu ở môi Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 136 trường pH 1,2 và cao hơn viên đối chiếu ở 2 môi trường pH 4,5 và pH 6,8. KẾT LUẬN Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, ổn định và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (2017). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2, quyết định số 3319/QĐ-BYT.URL: https://kcb.vn/vanban/quyet-dinh-so-3319qd-byt-ngay-1972017- ve-viec-ban-hanh-tai-lieu-chuyen-mon-huong-dan-chan-doan- va-dieu-tri-dai-thao-duong-tip-2 (access on 15/5/2020). 2. Moses RG (2010). Repaglinide/metformin fixed-dose combination to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes: an update. Diabetes Metab Syndr Obes, 3:145-154. 3. The United States Pharmacopeial Convention (2017). USP 40 - NF 35: The United States Pharmacopeia and National Formulary, pp.5983-5985. The United States Pharmacopeial Convention, Rockville MD. 4. Dược điển Việt Nam V (2017). Phụ lục 2 (pH 4,5), PL-102; Phụ lục 2 (pH 7,4), PL-103; Phụ lục 2 (pH 6,8), PL-107; Phụ lục 11 (pH 1,2), PL-258. Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội. 5. Swarbrick J (2007). Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. V1, 3rd ed, Informa Healthcare, New York USA. 6. Kavitha R, Sathali AAH (2012). Enhancement of solubility of repaglinide by solid dispersion technique. Int J Chem Sci, 10(1):377-390. 7. Attia D (2015). In vitro and in vivo studies of repaglinide fast dissolving tablet utilizing solid dispersion techniques”, Br J Pharm Res, 5(4):260-279. 8. Kalepu S, Nekkanti V(2015). Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharmaceutica Sinica B, 5(5):442-453. Ngày nhận bài báo: 20/05/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/06/2020 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020