Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột Rbeprazol Natri 20 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 1 NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN BAO TAN TRONG RUỘT RABEPRAZOL NATRI 20 MG Lê Tuấn Tú*, Huỳnh Văn Hóa* TÓM TẮT Mục tiêu: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ). Phương pháp: Điều chế viên nhân bằng phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt. Lớp bao lót hypromelose (HPMC) hoặc ethylcelulose (EC) và lớp bao tan trong ruột Eudragit L-100 55 được thăm dò để tìm ra hệ bao phù hợp nhất. Nâng cấp lên cỡ lô 20000 viên. Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan được tiến hành theo tiêu chuẩn cơ sở và được thẩm định theo quy định hiện hành. Chế phẩm được theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện dài hạn theo quy định của ASEAN. Kết quả: Công thức viên nhân gồm tá dược ổn định B, manitol, L-HPC với tỷ lệ thích hợp. Phương pháp xát hạt ướt với ethanol 96% được lựa chọn, sử dụng hệ HPMC làm lớp bao lót và hệ Eudragit L100-55 làm lớp bao tan trong ruột. Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan được xây dựng và thẩm định đạt yêu cầu. Chế phẩm đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra. Kết luận: Đã nghiên cứu thành công công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở. Từ khóa: Rabeprazol natri, bao tan trong ruột, Eudragit L-100 ABSTRACT FORMULATION AND MANUFACTURING PROCESS OF ENTERIC COATED TABLET OF RABEPRAZOLE SODIUM 20 MG Le Tuan Tu, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 1 - 6 Objective: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of rabeprazole sodium 20 mg (RBPZ). Method: Core tablet was prepared by direct compression or wet granulation process. Seal coating layer: hypromelose (HPMC) or ethylcelulose (EC); enteric coating layer Eudragit L-100 55 were studied to find out suitable coating system. Batch size was scaled-up to 20000 tablets. The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were carried out as proposed in-house specification and was validated according to current guidelines. Stability study in accelerated and long - term conditions were carried out according to ASEAN's guideline. Results: Basic formulation of core tablet comprised stabilisant B, mannitol, L-HPC with suitable proportion. Wet granulation process with ethanol 96% was chosen, HPMC was used as seal coating layer and Eudragit L100-55 was used as enteric coating layer. The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were validated and met all requirements. Products were complied with proposed in-house specification. Conclusion: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of RBPZ 20 mg were successfully established. The finished products were complied with proposed in-house specifications. Keywords: Rabeprazole sodium, enteric coat, Eudragit L-100. * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa - ĐT: 38295641 – 109 - Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là nhóm thuốc hiệu quả nhất trong việc điều trị các bệnh loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản. Trong các PPI, rabeprazol natri (RBPZ) có ưu điểm vượt trội do được hoạt hóa và khởi phát tác động nhanh nhất. RBPZ không ổn định trong dịch vị ở dạ dày vì vậy phải điều chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Tuy nhiên điều khó khăn gặp phải là RBPZ kém bền với ẩm và nhiệt (4). Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột RBPZ 20mg. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu RBPZ (Ấn Độ) đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (NSX), các tá dược đạt tiêu chuẩn Dược điển và NSX. Các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích. Phương pháp Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột RBPZ 20mg Công thức viên nhân Bảng 1. Công thức cơ bản viên nhân Thành phần Khối lượng (mg) Tỉ lệ (%) RBPZ 20 10,5% Tá dược ổn định 20 – 80 10,5 - 42% Tá dược độn vừa đủ vừa đủ Tá dược dính 4 – 10 2,1-5,2% Tá dược rã 7,6 4% Tá dược trơn, bóng 1,9 1% Tổng cộng 190 mg 100% Phương pháp bào chế Viên nhân được bào chế bằng phương pháp dập thẳng hoặc phương pháp xát hạt ướt, viên tròn, hai mặt trơn, đường kính 7 mm, khối lượng 190 mg, độ cứng từ 7 - 9 kP, cỡ lô labo 2.000 viên. Đánh giá viên Tính ổn định Các mẫu viên được cho vào lọ thủy tinh và lưu ở tủ vi khí hậu nhiệt độ 40 0C ± 2 0C / độ ẩm tương đối 75% ± 5%. Tại thời điểm 2 và 4 tuần, các mẫu viên đạt yêu cầu về cảm quan sẽ được tiến hành đánh giá độ giảm hàm lượng(5). Độ giảm hàm lượng = hàm lượng t0 - hàm lượng t2 tuần hoặc 4 tuần Độ hòa tan Các viên đạt yêu cầu về tính ổn định sẽ được kiểm tra độ hòa tan. Nhằm đánh giá khách quan, viên nghiên cứu sẽ được thử nghiệm song song với biệt dược Pariet® 20. Công thức bao(2) Lớp bao bảo vệ: hệ HPMC hoặc hệ EC, tỉ lệ tăng khối lượng: 2% hoặc 3%. Lớp bao tan trong ruột: Eudragit L100-55, tỉ lệ tăng khối lượng 10%. Thẩm định quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và thử nghiệm độ hòa tan RBPZ trong chế phẩm được định lượng bằng phương pháp HPLC ở bước sóng 280 nm và được thẩm định về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng. RBPZ trong thử nghiệm độ hòa tan được định lượng bằng phương pháp quang phổ UV- Vis ở bước sóng 269 nm trong môi trường acid HCl 0,1 N và ở bước sóng 282 nm trong đệm phosphat pH 6,8. Phương pháp quang phổ UV- Vis được thẩm định về tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại, độ đúng, độ thô. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Theo DĐVN IV, USP 34(1,Error! Reference source not found.) Nâng cấp cỡ lô lên 20.000 viên Từ công thức phù hợp nhất, tiến hành nâng cấp cỡ lô 20.000 viên nhằm xây dựng quy trình sản xuất, xác định những biến số cần kiểm soát, thiết lập phạm vi vận hành trong quá trình và thẩm định các giai đoạn trọng yếu. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 3 Thử nghiệm độ ổn định Chế phẩm được ép trong vỉ nhôm/nhôm, hộp 3 vỉ x 10 viên, lưu theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC, RH 75%) và trong điều kiện dài hạn theo quy định của ASEAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Xây dựng công thức viên Công thức viên nhân Sau khi thăm dò, phương pháp dập thẳng không phù hợp do khó phối hợp tá dược ổn định với RBPZ, đã chọn được 5 công thức phù hợp nhất từ phương pháp xát hạt ướt (Bảng 2). Bảng 2. Công thức A, B, C, D, E Khối lượng (mg) A B C D E Rabeprazol 20 20 20 20 20 Tá dược ổn định B 50 55 60 65 70 Manitol 96 91 86 81 76 L-HPC 20 20 20 20 20 Magnesi stearat 4 4 4 4 4 Ethanol 96% vđ vđ vđ vđ vđ Tổng cộng 190 mg 190 mg 190 mg 190 mg 190 mg Kết quả đánh giá 5 công thức được trình bày ở Bảng 3 và Bảng 4. Bảng 3. Thông số cốm, viên nhân của 5 công thức A, B, C, D, E Công thức A B C D E Độ ẩm cốm (%) 1,79 1,82 1,72 1,88 1,77 KLTB (mg) 191,3 ± 1,69 191,5 ± 1,93 191,7 ± 1,79 191,9 ± 1,98 Không đạt ĐĐKL Độ rã (giây) 407 - 475 424 - 461 435 - 487 543 - 663 N/A Độ cứng (kP) 7 - 9 7 - 9 7 - 9 5 - 7 N/A Độ mài mòn (%) 0,06 0,07 0,04 0,12 N/A Bảng 4. Kết quả cảm quan, độ giảm hàm lượng của viên nhân sau 4 tuần (n=3) Công thức Cảm quan viên Độ giảm hàm lượng (%) A Trắng 3,17 ± 0,38 B Trắng 3,13 ± 0,46 C Trắng 2,85 ± 0,41 D Trắng 2,79 ± 0,31 E Không lưu mẫu N/A Công thức C và D là 2 công thức có độ giảm hàm lượng thấp nhất. Độ giảm hàm lượng của công thức C và công thức D khác nhau không có ý nghĩa (p> 0,05). Lượng tá dược ổn định sử dụng càng nhiều thì độ chảy của cốm càng kém, tính chịu nén càng thấp. Vì vậy, công thức C được ưu tiên lựa chọn để tiến hành thử độ hòa tan trước khi chuyển qua giai đoạn xây dựng công thức bao. Kết quả thử độ hòa tan viên công thức C trong đệm pH 6,8: độ hòa tan đạt 100,7% sau 45 phút. Kết luận: công thức C là công thức viên nhân phù hợp nhất để tiến hành nghiên cứu tiếp theo. Công thức bao Các công thức bao được trình bày trong Bảng 5 và Bảng 6. Bảng 5. Công thức hệ bao bảo vệ EC và hệ bao bảo vệ HPMC Công thức 1 viên (mg) Thành phần Tăng khối lượng 2% Tăng khối lượng 3% EC 1,90 2,85 Tá dược B 1,90 2,85 Ethanol 96% 34,20 51,30 Tổng cộng 38,00 57,00 HPMC 2,0 3,0 Tá dược B 0,6 0,9 PEG 400 0,6 0,9 Talc 0,6 0,9 Ethanol 96% 20,0 30,0 Nước RO 20,0 30,0 Tổng cộng 43,8 65,7 Bảng 6. Công thức hệ bao tan trong ruột Eudragit L100-55 Thành phần Tỷ lệ% Khối lượng (mg) Eudragit L100-55 16,632 15,80 Triethyl citrat 1,663 1,58 Natri hydroxyd 0,232 0,22 Glycerol monostearat 0,832 0,79 Polysorbat 80 0,336 0,32 Oxyd sắt vàng 0,305 0,29 Nước RO 80,000 76,00 Tổng cộng 100% 95,00 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 4 Kết quả khảo sát giai đoạn bao được trình bày trong Bảng 7. Lớp bao bảo vệ đạt hiệu quả cách ly viên nhân khỏi lớp bao tan trong ruột. Độ giảm hàm lượng của 4 mẫu viên bao nghiên cứu và viên Pariet® 20 sau 4 tuần thử nghiệm khác nhau không có ý nghĩa (p > 0,05), cho thấy viên nghiên cứu có tính ổn định đạt yêu cầu. Bảng 7. Kết quả độ giảm hàm lượng của viên bao RBPZ (n=3) Công thức Tuần Độ giảm hàm lượng (%) Pariet® 20 4 0,51 ± 0,14 C1 4 0,63 ± 0,06 C2 4 0,72 ± 0,12 C3 4 0,73 ± 0,11 C4 4 0,62 ± 0,16 Độ hòa tan của viên bao C3 trong acid HCl 0,1 N là 0,49% và trong đệm pH 6,8 là 98,15%. Chọn được công thức bao phù hợp: Lớp bao bảo vệ: hệ bao HPMC dung môi ethanol:nước (1:1) với tỷ lệ tăng khối lượng 2%. Lớp bao tan trong ruột: hệ bao Eudragit L100-55 dung môi nước tỷ lệ tăng khối lượng 10%. Thẩm định quy trình định lượng rabeprazol trong chế phẩm và trong thử độ hòa tan Quy trình định lượng bằng phương pháp HPLC được thẩm định và đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu, tính tuyến tính (cho thấy có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ (x) và độ hấp thu (y) của rabeprazol, biểu diễn bằng phương trình hồi quy tuyến tính: ŷ = 38.975.379 x với R2 = 0,99998), độ chính xác (RSD% là 0,15%) và độ đúng (tỷ lệ hồi phục là 99,67%). Phương pháp quang phổ UV-Vis trong thử độ hòa tan của chế phẩm được thẩm định và đạt yêu cầu về tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ đúng, độ thô và tính tuyến tính trong cả hai môi trường acid HCl 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở được nêu ở Bảng 8. Bảng 8. Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả Tính chất viên tròn, hai mặt trơn, màu vàng nhạt Đạt Định tính rabeprazol natri Đúng Độ đồng đều khối lượng ±7,5% KLTB viên Đạt Độ hoà tan acid HCl 0,1 N: không quá 10%, sau 120 phút Đạt (0,49%) đệm pH 6,8: không ít hơn 70%, sau 45 phút Đạt (96,91%) Định lượng 90,0% - 110% rabeprazol natri, so với hàm lượng ghi trên nhãn Đạt (100,2%) Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 20.000 viên Đã tiến hành xây dựng quy trình sản xuất và sản xuất 3 lô với cỡ lô 20.000 viên. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất đạt yêu cầu, chứng minh quy trình có tính ổn định và lặp lại, có khả năng nâng cấp lên cỡ lô công nghiệp. Kết quả so sánh 3 lô viên nghiên cứu và viên đối chiếu được trình bày trong Bảng 9 và Bảng 10. Bảng 9: Độ giảm hàm lượng của viên bao RBPZ của 3 lô và viên đối chiếu (n=3) Tuần % giảm hàm lượng Rabeprazol Pariet® 20 4 0,51 ± 0,14 P010412 4 0,59 ± 0,15 P020512 4 0,56 ± 0,25 P030512 4 0,60 ± 0,17 Bảng 10: Độ hòa tan của viên bao trong môi trường đệm pH 6,8 của 3 lô và viên đối chiếu (n=12) Độ hòa tan (%) ở thời điểm 15 phút 20 phút 25 phút 30 phút 45 phút Pariet® 20 9,01 22,83 59,16 92,42 102,34 P010412 4,42 20,72 59,90 90,84 96,59 P020512 6,37 21,66 56,58 87,33 98,05 P030512 4,34 16,09 62,04 93,77 98,49 Kết quả cho thấy các chỉ tiêu chất lượng quan trọng ổn định giữa 3 lô và không khác biệt có ý nghĩa so với biệt dược Pariet® 20. (p > 0.05). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 5 Hình 1. Lưu đồ quy trình sản xuất viên bao RBPZ 20mg BAO TAN TRONG RUỘT Máy sửa hạt VIÊN BAO Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri hydroxyd, Glycerol monostearat, Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO TRỘN ƯỚT SẤY CỐM SỬA HẠT Lưới 1,0 mm CÂN NGUYÊN LIỆU Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol, L- HPC, Magnesi stearat, Ethanol 96%, HPMC, PEG 400, Talc, Nước RO RÂY NGUYÊN LIỆU DẬP VIÊN Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol Máy trộn cao tốc TRỘN KHÔ Máy dập viên HPMC, Tá dược B, PEG 400, Talc, Ethanol 96%, nước RO Máy bao phim TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn BAO BẢO VỆ Máy bao phim Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri hydroxyd, Glycerol monostearat, Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO TRỘN SƠ BỘ Máy trộn Cốm sau sửa hạt, L- HPC Lưới 0,25 mm Magnesi stearat Ethanol 96%, L-HPC Máy sấy Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 6 Hình 2: Độ hòa tan trong môi trường đệm pH 6,8 của 3 lô và viên đối chiếu KẾT LUẬN Viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg đã được bào chế thành công, đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra. Thử nghiệm độ ổn định Sau 3 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn, các chỉ tiêu tính chất, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định lượng của 3 lô (cỡ lô 20.000 viên) đều đạt yêu cầu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, Hà Nội. 2. The United States Pharmacopeial Convention (2010), USP 34, Maryland. 3. Missaghi S, Young C, Fegely K, Rajabi-Siahboomi A (2010). Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies. Drug Development and Industrial Pharmacy, 36 (2), 180-189. 4. Ren S, Tran DTT, Tran PLH, Rhee YS, Lee BJ (2010). Investigation of Degradation Mechanism of Rabeprazole with Solid State Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Invest., 40 (6): 367-372. 5. Rhee YS, Park CW, Shin YS, Kam SH, Lee KH, Park ES (2008). Application of instrumental evaluation of color for the pre- formulation and formulation of rabeprazole", International Journal of Pharmaceutics, 350: 122-129. Ngày nhận bài báo: 14.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014