Nghiên cứu đặc điểm kiểu gen caga, vaca của vi khuẩn helicobacter pylori và đặc điểm tổn thương mô bệnh học viêm dạ dày mạn tính của người dân tộc thiểu số Việt Nam

T¹P CHÝ Y - d−îc HäC QU¢N Sù Sè 1-2020 32 NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM KIỂU GEN cagA, vacA CỦA VI KHUẨN HELICOBACTER PYLORI VÀ ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG MÔ BỆNH HỌC VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH CỦA NGƯỜI DÂN TỘC THIỂU SỐ VIỆT NAM Bùi Chí Nam1; Vũ Văn Khiên2; Phan Quốc Hoàn2 Dương Xuân Nhương3; Đào Trường Giang3; Nguyễn Thị Loan3 TÓM TẮT Mục tiêu: xác định đặc điểm kiểu gen cagA, vacA của H. pylori và đặc điểm tổn thương viêm dạ dày mạn tính ở một số người dân tộc thiểu số tại 2 tỉnh Đắk Lắk và Lào Cai. Đối tượng và phương pháp: 328 bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng bệnh lý dạ dày và viêm dạ dày mạn tính. Nội soi dạ dày xác định tình trạng nhiễm H. pylori, sinh thiết làm mô bệnh học đánh giá tổn thương viêm dạ dày mạn tính theo tiêu chuẩn Sydney cập nhật; làm PCR xác định đặc điểm kiểu gen cagA, vacA của H. pylori. Kết quả: tỷ lệ cagA phương Tây ở Đắk Lắk chiếm 77,1%, trong đó người Ê Đê chiếm 82,2%. Tất cả cagA phương Tây đều là người Ê Đê (74/90 người = 82,2%) và chỉ có 16/90 người (17,8%) cagA Đông Á. Tỷ lệ vacA dương tính: 169/169 người (100%), trong đó vacA s1m1 và vacA s1m2 tương ứng 66,3% và 33,7%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tổn thương viêm dạ dày mạn trên mô bệnh học giữa các chủng vacA m1 và m2 của H. pylori. Kết luận: kiểu gen cagA phương Tây chiếm đa số ở người Ê Đê, mức độ viêm teo mạn tính kiểu gen cagA phương Tây cao hơn nhóm cagA Đông Á. * Từ khóa: Viêm dạ dày mạn tính; Helicobacter pylori; Bệnh lý dạ dày; Lào Cai; Đắk Lắk. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm H. pylori đến nay được khẳng định là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày mạn (VDDM) và loét dạ dày-tá tràng [1]. Một số nghiên cứu đa quốc gia chỉ ra, các chủng tộc khác nhau có tỷ lệ nhiễm khác nhau, người da đen có tỷ lệ nhiễm cao gấp đôi người da trắng, tỷ lệ này cũng thay đổi khi điều kiện sống và các vùng miền khác nhau, ở các nước kém và đang phát triển, tỷ lệ nhiễm cao hơn các nước đang phát triển [4]. Tại Việt Nam, trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu làm sáng tỏ đặc điểm nhiễm H. pylori, tuy nhiên, hầu hết nghiên cứu mới chỉ tập trung vào đối tượng là người dân tộc Kinh, rất ít nghiên cứu về dịch tễ học nhiễm H. pylori ở trẻ em người dân tộc thiểu số vùng biên giới phía Bắc [2]. Mặt khác, 1. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lào Cai 2. Bệnh viện TWQĐ 108 3. Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding author): Đào Trường Giang (giangle127@gmail.com) Ngày nhận bài: 28/11/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 02/01/2020 Ngày bài báo được đăng: 11/01/2020 t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2020 33 khi nghiên cứu về khả năng gây bệnh của vi khuẩn, các tác giả chỉ ra, trong số những cá nhân bị nhiễm H. Pylori, có tới 80% không có triệu chứng và hoàn toàn không có tổn thương [5], đó là do các yếu tố độc lực và khả năng gây bệnh của chủng H. pylori có thể không giống nhau [6]. Nghiên cứu về H. pylori ở người dân tộc thiểu số vùng cao rất ít và quy mô chưa lớn, còn hạn chế, đặc biệt, nghiên cứu trên người dân tộc thiểu số chưa được đề cập đến. Để góp phần hiểu biết về vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Phân tích đặc điểm kiểu gen cagA, vacA của vi khuẩn H. pylori và đặc điểm tổn thương mô bệnh học viêm dạ dày mạn tính ở người dân tộc thiểu số Việt Nam. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu được chẩn đoán xác định VDDM dựa vào kết quả mô bệnh học thuộc 2 tỉnh Lào Cai (198 bệnh nhân [BN]) và Đắk Lắk (130 BN), từ tháng 3 - 2013 đến 6 - 2014. * Tiêu chuẩn chọn BN: - BN ≥ 18 tuổi, không phân biệt giới tính, nghề nghiệp. - Được chẩn đoán xác định VDDM dựa vào kết quả mô bệnh học. - Chưa từng phẫu thuật dạ dày, không có ung thư dạ dày hoặc chảy máu dạ dày - tá tràng. - Không sử dụng các thuốc điều trị tiệt trừ H. pylori hoặc có sử dụng kháng sinh, các thuốc kháng tiết axít, thuốc chứa thành phần bismuth trong vòng 1 tháng trước khi tham gia nghiên cứu. 2. Phương pháp nghiên cứu. * Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang. * Phương pháp nghiên cứu: - Phương tiện và vật liệu nghiên cứu: máy nội soi dạ dày - tá tràng video thế hệ GIF-160, GIF-180 (Hãng Olympus, Nhật Bản); kìm sinh thiết; lọ dung dịch chứa formol trung tính 10% để cố định mẫu mô và các phương tiện dùng để nuôi cấy, làm xét nghiệm PCR, giải trình tự gen vi khuẩn H. pylori. * Các bước tiến hành: - Phỏng vấn theo mẫu bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn. - Tiến hành nội soi và sinh thiết: nội soi dạ dày chẩn đoán theo quy trình nội soi do Bộ Y tế ban hành, tiến hành sinh thiết 8 mảnh làm Clo-test, mô bệnh học và nuôi cấy làm PCR. - Bảo quản tất cả mẫu bệnh phẩm thu được đúng yêu cầu, đóng gói vận chuyển và xét nghiệm tại Đại học Oita, Nhật Bản. * Xét nghiệm mô bệnh học: chẩn đoán VDDM bằng mô bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại viêm dạ dày (Hệ thống phân loại Sydney cập nhật) [7], do Tomohisa Uchida (Đại học Oita, Nhật Bản) thực hiện. Đánh giá kết quả độc lập dựa trên mã số BN. Chẩn đoán H. pylori bằng Clo-test, mô bệnh học, nuôi cấy H. pylori bằng PCR. * Phương pháp xác định cagA, vacA của H. pylori: bằng phương pháp phản ứng chuỗi polymerase, khuếch đại gen cagA, vacA s/m bằng chuỗi mồi (primer) đặc hiệu. Giải trình tự gen bằng cách sử dụng mồi cagOMF hoặc mồi cagTF. Dựa T¹P CHÝ Y - d−îc HäC QU¢N Sù Sè 1-2020 34 vào số lượng, trình tự và loại EPIYA, phân chia chủng H. pylori thành: - H. pylori có chứa cagA týp Đông Á gồm chủng H. pylori chứa EPIYA ABD hoặc ABDD. - H. pylori có chứa cagA týp phương Tây gồm chủng H. pylori chứa EPIYA ABC, ABCC hoặc ABCCC. - H. pylori có chứa cagA týp không xác định khi chủng H. pylori chỉ chứa EPIYA AB. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Thu thập được 169 mẫu H. pylori (+) từ 328 BN qua nuôi cấy (Lào Cai: 73 mẫu, Đắk Lắk: 96 mẫu), tiến hành phân tích tỷ lệ cagA (+) và phân týp cagA của H. pylori. Bảng 1: Tỷ lệ và phân bố các týp cagA của H. pylori. Phân týp cagA (+) H. pylori (+) cagA (+) cagA phương Tây cagA Đông Á Lào Cai (n = 73) 73/73 (100%) 73/73 (100%) Mông 37/37 (100%) 37/37 (100%) Nùng* 2/2 (100%) 2/2 (100%) Tày* 12/12 (100%) 12/12 (100%) Dao* 9/9 (100%) 9/9 (100%) Xá Phó 11/11 (100%) 11/11 (100%) Ráy 1/1 (100%) 1/1 (100%) Mán 1/1 (100%) 1/1 (100%) Đắk Lắk (n = 96) 96/96 (100%) 74/96 (77,1%) 22/96 (22,9%) Ê Đê 90/90 (100%) 74/90 (82,2%) 16/90 (17,8%) Nùng 4/4 (100%) 4/4 (100%) Vân Kiều 1/1 (100%) 1/1 (100%) Thái 1/1 (100%) 1/1 (100%) Tổng (n = 169) 169/169 (100%) 74/169 (43,8%) 95/169 (56,2%) Tỷ lệ cagA (+): 169/169 BN (100%), trong đó cagA phương Tây 74/169 BN (43,8%), cagA Đông Á 95/169 BN (56,2%). Tại Lào Cai: tỷ lệ cagA (+): 73/73 BN (100%) và tất cả nhóm người dân tộc tại Lào Cai đều có cagA Đông Á (100%). Tại Đắk Lắk: tỷ lệ cagA (+): 96/96 BN (100%), trong đó cagA phương Tây 74/96 BN (77,1%), cagA Đông Á 22/96 BN (22,9%). Đặc biệt, tất cả cagA phương Tây đều là người Ê Đê (74/90 BN = 82,2%), chỉ có 16/90 BN (17,8%) cagA Đông Á. Các dân tộc khác đều có cagA Đông Á. Các dân tộc còn lại (Nùng, Thái, Vân Kiều tổng 6 BN) tại Đắk Lắk đều có cagA Đông Á. Tỷ lệ cagA phương Tây ở Đắk Lắk chiếm 76,8%, trong đó người Ê Đê chiếm 82,2%. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2020 35 Hồ Đăng Quý Dũng [3] đã phối hợp với Trường Đại học Oita (Nhật Bản) xác định tỷ lệ nhiễm H. pylori và các yếu tố độc lực của H. pylori ở BN VDDM (n = 242) người Kinh tại TP. Hồ Chí Minh và Hà Nội. Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ cagA Đông Á, cagA phương Tây, cagA (-) tương ứng 91,3%; 1,9% và 3,7%, cho thấy tỷ lệ cagA Đông Á tại Hà Nội là 94,4%, ở TP. Hồ Chí Minh là 87,8%, khác biệt không có ý nghĩa (p > 0,05). Tỷ lệ chủng H. pylori có cagA rất cao ở các nước Đông Á như Hàn Quốc, Nhật Bản (xấp xỉ 100%) [8], trong khi ở các khu vực khác thấp hơn nhiều [6]. Nghiên cứu tại Ý của Paoluzi O.A và CS ghi nhận tỷ lệ H. pylori mang cagA là 60,7% [9]. Nghiên cứu của chúng tôi: tỷ lệ cagA (+) chiếm 100%. Tuy nhiên, tỷ lệ cagA Đông Á chỉ chiếm 56,2%, trong khi đó cagA phương Tây chiếm 43,8%. Đặc biệt ở người Ê Đê, tỷ lệ cagA phương Tây là 82,2%. Một số nghiên cứu cho thấy, ở những nước có tỷ lệ cagA cao, đặc biệt cagA týp Đông Á là những nước có tỷ lệ ung thư dạ dày cao [6]. Bảng 2: Tỷ lệ vacA, vacA s1m1 và vacA s1m2 của H. pylori. vacA s và m Nuôi cấy H. pylori (+) vacA (+) s1m1 s1m2 Lào Cai (n = 73) 73/73 (100%) 34/73 (46,6%) 39/73 (53,4%) Mông 37/37 (100%) 16/37 (43,2%) 19/37 (51,4%) Nùng* 2/2 (100%) 2/2 (100%) Tày* 12/12 (100%) 5/12 (41,7%) 7/12 (58,3%) Dao* 9/9 (100%) 4/9 (44,4%) 5/9 (55,6%) Xá Phó 11/11 (100%) 4/11 (36,4%) 7/11 (63,6%) Ráy 1/1 (100%) 1 (100%) Mán 1/1 (100%) 1 (100%) Đắk Lắk (n = 96) 96/96 (100%) 78/96 (81,2%) 18/96 (18,8%) Ê Đê 90/90 (100%) 74/90 (82,2%) 16/90 (17,8%) Nùng* 4/4 (100%) 2/4 (50,0%) 2/4 (50,0%) Vân Kiều 1/1 (100%) 1 (100%) Thái 1/1 (100%) 1 (100%) Tổng (n = 169) 169/169 (100%) 112/169 (66,3%) 57/169 (33,7%) Tỷ lệ vacA (+): 169/169 BN (100%), trong đó vacA s1m1 và vacA s1m2 chiếm tỷ lệ 66,3% và 33,7%. Tại Lào Cai: tỷ lệ vacA s1m1 và vacA s1m2 lần lượt 46,6% và 53,4%. Tại Đắk Lắk: tỷ lệ vacA s1m1 và vacA s1m2 tương ứng 81,2% và 18,8%. T¹P CHÝ Y - d−îc HäC QU¢N Sù Sè 1-2020 36 Có mối liên quan chặt chẽ giữa độc tố vi khuẩn và bệnh sinh do H. pylori, trong đó týp vacA s1m1 được xem có độc lực nhất. Tỷ lệ vacA s1m1 xuất hiện chủ yếu ở BN người dân tộc Ê Đê tại Đắk Lắk và đây là một yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến hình thành các bệnh lý dạ dày khác nhau. Tuy nhiên, điều trái ngược là cagA phương Tây chiếm tỷ lệ cao (82%), trong khi cagA Đông Á chỉ 18%. Hồ Đăng Quý Dũng phối hợp với Trường Đại học Oita (Nhật Bản) nghiên cứu 103 mẫu H. pylori (+) ở BN VDDM người Kinh (Việt Nam). Kết quả: vacA s1 chiếm 100% và tỷ lệ vacA s1m1, vacA s1m2 tương ứng 44,6% và 51,5%; có 4 chủng (3,9%) không xác định được kiểu gen. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ vacA m1 ở nhóm BN Hà Nội (57,7%) cao hơn ở TP. Hồ Chí Minh (34%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [3]. Nghiên cứu ở nước ngoài thực hiện trên các chủng tộc người khác nhau, vùng địa lý khác nhau cũng cho thấy khác nhau về tỷ lệ vacAm1 và vacAm2. Nghiên cứu của Basso D và CS: tỷ lệ vacA s1 57,6%, vacA m1 40%, tỷ lệ vacA s1 thấp hơn có ý nghĩa so với kết quả của chúng tôi (p < 0,05). Một nghiên cứu tương tự của Caner V và CS cho thấy tỷ lệ vacA s1 là 89,1%, vacA m1 là 17,4% [10]. Trên thế giới, nghiên cứu về tỷ lệ cagA, vacA ở BN VDDM có số liệu khác nhau và mâu thuẫn với nhau, điều này giải thích về sự hình thành các bệnh lý dạ dày khác nhau. Ấn Độ là nước có tỷ lệ mắc ung thư dạ dày rất thấp (4,7 đối với nam và 2,9 đối với nữ/100.000 dân). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Kumar S và CS, 86,9% các chủng H. pylori có gen cagA, 100% chủng có vacA s1 và 80% chủng có vacA m1. Như vậy, các thông số này trái ngược với tần suất mắc ung thư dạ dày, điều này rất khó giải thích. Nghiên cứu của Lui S.K và CS thực hiện giải trình tự gen cagA của các chủng H. pylori từ người Ấn Độ cho thấy, tỷ lệ EPIYA-ABC motif là 46,7%, EPIYA-ABCC 33,3%, 6,7% là EPIYA-AC (một biến thể của cagA týp phương Tây) và chỉ có 13,3% có EPIYA-ABD cagA týp Đông Á) [11]. Rhead và CS đã ghi nhận thêm một vùng quan trọng trong gen vacA, vùng này nằm giữa vùng s và m và được đặt tên là vùng i (intermediate region). Vùng i được chia thành i1 (có hoạt động gây không bào) và i2 (không có hoạt động gây không bào). Với nhóm nghiên cứu là người phương Tây, tất cả vacA s1/m1 đều có i1, tất cả vacA s2/m2 đều có i2, còn vacA s1/m2 có thể là i1 hoặc i2 [12]. Bảng 3: Liên quan giữa viêm teo, dị sản ruột và týp cagA. Mô bệnh học cagA Đông Á (n, %) cagA phương Tây (n, %) Tổng (n, %) Viêm teo nhẹ 41 (46,1%) 48 (53,9%) 89 (84,0%) Viêm teo vừa 9 (60,0%) 6 (40,0%) 15 (14,2%) Viêm teo nặng 2 (100%) 0 (0%) 2 (1,9%) Dị sản ruột 16 (69,6%) 7 (30,4%) 23 (100%) p < 0,05 Có mối liên quan giữa mức độ viêm teo, dị sản ruột và týp cagA (p < 0,05), trong đó: tỷ lệ viêm teo nhẹ và týp cagA Đông Á chiếm 46,1%, týp cagA phương Tây 53,9%. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2020 37 Tỷ lệ viêm teo vừa và týp cagA Đông Á chiếm 60,0%, týp cagA phương Tây 40,0%. Tỷ lệ viêm teo nặng và týp cagA Đông Á chiếm 100%, týp cagA phương Tây 0%. Tỷ lệ dị sản ruột và týp cagA Đông Á chiếm 69,6%, týp cagA phương Tây 30,4%. Bảng 4: Liên quan giữa các týp vacA m với tổn thương mô bệnh học. Kiểu gen vagA m Thang điểm đánh giá mức độ/mô bệnh học Mức độ m1 m2 p Không 30 (26,8%) 22 (37,3%) Nhẹ 55 (49,1%) 26 (44,0%) Vừa 24 (21,4%) 5 (4,5%) Mật độ H. pylori Nặng 3 (2,7%) 6 (10,2%) < 0,05 Không 38 (33,9%) 27 (45,7%) Nhẹ 66 (58,9%) 23 (39,0%) Vừa 8 (7,2%) 7 (11,9%) Mức độ teo Nặng 0 2 (3,4%) < 0,05 Không 88 (78,6%) 41 (69,5%) Nhẹ 20 (17,9%) 16 (27,1%) Vừa 1 (0,9%) 1 (1,7%) Mức độ dị sản ruột Nặng 3 (2,7%) 1 (1,7%) > 0,05 Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tổn thương VDDM trên mô bệnh học giữa các chủng vacA m1 và m2 của H. pylori. Bảng 5: Liên quan giữa các týp cagA với vị trí tổn thương dạ dày qua mô bệnh học. Týp cagA Thang điểm đánh giá mức độ/mô bệnh học Vị trí Đông Á Phương Tây p Hang vị 79 (79,8%) 58 (78,4%) > 0,05 Mức độ thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính Thân vị 39 (39,4%) 43 (58,1%) < 0,05 Hang vị 62 (62,6%) 72 (97,3%) < 0,05 Mức độ thâm nhập bạch cầu đơn nhân Thân vị 28 (28,3%) 31 (41,9%) > 0,05 Hang vị 48 (48,5%) 53 (71,6%) < 0,05 Viêm teo Thân vị 4 (4,0%) 1 (1,4%) > 0,05 Tổng 99 (100%) 74 (100%) Mức độ thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân và viêm teo ở nhóm BN có cagA phương Tây đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm cagA Đông Á ở cả hang vị và thân vị (p < 0,05). Riêng mức độ thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính ở hang vị không khác nhau giữa hai nhóm. T¹P CHÝ Y - d−îc HäC QU¢N Sù Sè 1-2020 38 Biến đổi mô bệnh học ở BN VDDM có liên quan đến tác nhân gây bệnh, trong đó H. pylori đóng vai trò quan trọng. Các nghiên cứu ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc đều chứng minh rõ vai trò của gen cagA, đặc biệt với gen cagA Đông Á. Yamaoka Y và CS nghiên cứu ở Okinawa (Nhật Bản) thấy mức độ viêm mạn tính hoạt động và viêm teo tăng cao có ý nghĩa ở BN nhiễm H. pylori có týp cagA Đông Á so với BN nhiễm H. pylori có cagA (-) hoặc cagA týp phương Tây. Thống kê tại đảo Okinawa (Nhật Bản) cho thấy tần suất mắc ung thư dạ dày tại nơi này thấp hơn có ý nghĩa so với tần suất mắc tại Nhật Bản. Điều này được giải thích, từ sau chiến tranh Thế giới thứ hai đến nay, vùng đảo này có nhiều người Mỹ sinh sống. Sự giao thoa chủng tộc người và điều kiện môi trường, gen cagA phương Tây xuất hiện nhiều hơn so với cagA Đông Á là nguyên nhân làm thay đổi tần suất mắc ung thư dạ dày thấp tại khu vực này [13]. Tương tự, các nghiên cứu tại Thái Lan cho thấy tần suất mắc ung thư dạ dày có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ cagA Đông Á và cagA phương Tây. Tần suất mắc ung thư dạ dày tại Thái Lan rất thấp (2,9/100.000 dân) và được xếp vào nhóm nước mắc ung thư dạ dày thấp. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ cagA Đông Á chiếm < 50%, còn lại hầu hết là cagA týp phương Tây [14]. KẾT LUẬN - Có khác biệt rất lớn về tỷ lệ cagA phương Tây ở Đắk Lắk và Lào Cai, tỷ lệ cagA phương Tây ở Đắk Lắk chiếm 77,1%, trong đó người Ê Đê chiếm 82,2%. Tất cả cagA phương Tây đều là người Ê Đê (74/90 BN = 82,2%), chỉ có 16/90 BN (17,8%) cagA Đông Á. Tỷ lệ vacA (+): 169/169 BN (100%), trong đó vacA s1m1 và vacA s1m2 tương ứng 66,3% và 33,7%. Tại Lào Cai: tỷ lệ vacA s1m1 và vacA s1m2 lần lượt 46,6% và 53,4%. Tại Đắk Lắk: tỷ lệ vacA s1m1 và vacA s1m2 tương ứng 81,2% và 18,8%. - Có mối liên quan giữa mức độ viêm teo, dị sản ruột và týp cagA. Mức độ thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân và viêm teo ở nhóm BN có cagA phương Tây đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm cagA Đông Á ở cả hang vị và thân vị. * Kiến nghị: Cần có những nghiên cứu phân tích tính đa hình thái về yếu tố độc lực cagA, vacA và tìm hiểu yếu tố vật chủ ở BN VDDM để đánh giá rõ vai trò của yếu tố độc lực khác nhau, việc đánh giá những hậu quả lâm sàng cần dựa vào phối hợp các yếu tố độc lực hơn là đánh giá từng yếu tố riêng lẻ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đào Văn Long. Bài tiết axít dịch vị và bệnh lý liên quan. Nhà xuất bản Y học. Hà Nội. 2014, tr.60-154. 2. Mai Hồng Bàng. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học của ung thư dạ dày. Tạp chí Y học Thực hành. 2006, 3, tr.87-89. 3. Hồ Đăng Quý Dũng và CS. Nghiên cứu mối liên quan giữa các yếu tố độc lực cagA, vacA của Helicobacter pylori với viêm dạ dày mạn tính. Tạp chí Y Dược Lâm sàng 108. 2011, 6, tr.60-67. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2020 39 4. Ferlay J, S.I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. J Cancer. 2015, 136 (5), pp.E359-E386. 5. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition. Gastric Cancer. 2011, 14, pp.101-112. 6. Azuma T. Helicobacter pylori cagA protein variation associated with gastric cancer in Asia. Journal Gastroenterol. 2004, 39 (2), pp.97-103. 7. Dixon M.F, Path F.R.C, Genta R.M et al. Classification and grading of gastritis: The updated Sydney system. American Journal of Surgical Pathology. 1996, 20 (10), pp.1161- 1181. 8. Asaka M et al. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: Results of a large multicenter study. Helicobacter. 2001, 6, pp.294-299. 9. Paoluzi O.A et al. Discrepancy between polymerase chain reaction assay and Western blot analysis in the assessment of cagA status in dyspeptic patients. Helicobacter. 2001, 6, pp.130-135. 10. Caner V et al. H. pylori iceA alleles are disease-specific virulence factors. World J Gastroenterol. 2007, 14, pp.2581-2585. 11. Lui S.Y, Chuah S.W et al. Different cagA and vacA polymorphisms are found in the Chinese versus the Malay and Indian populations: An analysis of Helicobacter pylori virulence genes in Singapore. Proceedings of Singapore Healthcare. 2010, 19, pp.12-18. 12. Choi S, Lim Y.J, Park S.K. Risk factor for metaplastic gastritis of Koreans. World Journal of Gastroenterology. 2006, 12 (16), pp.2584-2587. 13. Yamaoka Y, Kato M, Asaka M. Geographic differences in gastric cancer incidence can be explained by differences between Helicobacter pylori strains. Internal Medicine. 2008, 47 (12), pp.1077-1083. 14. Vilaichone R.K, Mahachai V et al. Molecular epidermiology and outcome of Helicobacter pylori infection in Thailand: A cultural cross roads. Helicobacter. 2004, 9, pp.453-459.