Nghiên cứu điều chế hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và dạng gel ứng dụng trong điều trị ung thư gan tại Việt Nam

TẠP CHÍ KHOA HỌC TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH Tập 17, Số 12 (2020): 2110-2119 HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF EDUCATION JOURNAL OF SCIENCE Vol. 17, No. 12 (2020): 2110-2119 ISSN: 1859-3100 Website: 2110 Bài báo nghiên cứu* NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HẠT VI CẦU Y-90 DẠNG HẠT THỦY TINH VÀ DẠNG GEL ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN TẠI VIỆT NAM Phạm Thành Minh1*, Dương Văn Đông1, Nguyễn Thanh Nhàn1, Đặng Hồ Hồng Quang1, Mai Phước Minh Thành1, Ngô Thị Thu Thủy1, Lê Văn Thuận2, Trương Minh Trí3 1Viện Nghiên cứu Hạt nhân, Đà Lạt, Việt Nam 2Viện Nghiên cứu và Phát triển Công nghệ cao, Trường Đại học Duy Tân, Việt Nam 3Viện Nghiên cứu Hóa và Môi trường miền Trung, Phú Yên, Việt Nam *Tác giả liên hệ: Phạm Thành Minh – Email: phamthanhminhnridl@gmail.com Ngày nhận bài: 11-8-2020; ngày nhận bài sửa: 15-9-2020; ngày duyệt đăng: 25-12-2020 TÓM TẮT Trong bài báo này, chúng tôi tổng hợp hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và hạt gel trên Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt ứng dụng trong điều trị ung thư gan tại Việt Nam. Kích thước và hình thái học của hạt vi cầu Y-90 được kiểm tra bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét phân giải cao (FE-SEM), độ tinh khiết hóa học được kiểm tra bằng phổ tán sắc năng lượng tia X (EDX), độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ kiểm tra bằng phổ kế gamma Canberra-GC-3019-7500SL, độ tinh khiết hóa phóng xạ kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng, độc tố kim loại nặng kiểm tra bằng phương pháp ICP-MS, độ vô khuẩn, nội độc tố vi khuẩn, và độ ổn định của sản phẩm theo thời gian kiểm tra theo Dược điển Anh 2016. Kết quả cho thấy hạt vi cầu phóng xạ Y-90 dạng hạt thủy tinh và hạt gel có kích thước hạt từ 20-30 µm, có hoạt độ riêng cao đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng của thuốc phóng xạ theo Dược điển Anh 2016. Đây là sản phẩm thuốc phóng xạ đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư gan nguyên phát và thứ phát bằng phương pháp tắc mạch phóng xạ tại Việt Nam. Từ khóa: ung thư gan; thuốc phóng xạ; hạt vi cầu Y-90 dạng hạt gel; hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh 1. Giới thiệu Trên thế giới, ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư (Bray et al., 2018). Ung thư gan có thể xuất phát từ tế bào nhu mô gan (ung thư gan nguyên phát) hoặc có thể do di căn ung thư từ nơi khác đến (ung thư gan thứ phát). Điều trị ung thư gan có thể sử dụng các phương pháp: phẫu thuật cắt bỏ phần gan mang khối u, ghép gan; phá hủy u tại chỗ bằng sóng cao tần, bằng vi sóng; cắt nguồn máu nuôi khối u phối hợp diệt tế bào ung thư bằng hóa chất (tắc mạch phóng xạ) (El-Serag, & Cite this article as: Pham Thanh Minh, Duong Van Dong, Nguyen Thanh Nhan, Dang Ho Hong Quang, Mai Phuoc Minh Thanh, Ngo Thi Thu Thủy, Le Van Thuan, & Truong Minh Tri (2020). An investigation on the synthesis of Y-90 glass microspheres and Y-90 gel microspheres for the treatment of liver cancers in Viet Nam. Ho Chi Minh City University of Education Journal of Science, 17(12), 2110-2119. Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Phạm Thành Minh và tgk 2111 Rudolph, 2007). Tắc mạch phóng xạ bằng hạt vi cầu 90Y được áp dụng lần đầu tiên ở Mĩ năm 2000 và hiện nay ứng dụng lâm sàng bằng hạt vi cầu 90Y đang ngày càng mở rộng (Townsend et al., 2009). Phương pháp tắc mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ để điều trị ung thư gan là một kĩ thuật khó và mới chỉ có vài nước trên thế giới thực hiện được. Theo đó, các hạt vi cầu phóng xạ sau khi được bơm trực tiếp vào động mạch gan sẽ gây tắc mạch, cắt nguồn dinh dưỡng nuôi khối u; đồng thời phát ra bức xạ Beta để tiêu diệt các tế bào ung thư, làm giảm thể tích hoặc làm tiêu tan hoàn toàn khối u gan mà ảnh hưởng rất ít đến các bộ phận xung quanh (Townsend et al., 2009; Welsh et al., 2006). Đồng vị phóng xạ được sử dụng là Ytrium-90 (Y-90) gắn vào các hạt vi cầu để đưa qua đường động mạch đến đường mao mạch khối u gan phát ra năng lượng bêta có độ đâm xuyên trung bình 2,5 mm và tối đa là 11 mm nên tiêu hủy tế bào ung thư chọn lọc và ít gây tổn hại cho tế bào gan lành xung quanh (Saha, 2017). Ưu điểm nối bật của kĩ thuật này là tạo ra liều chiếu xạ cao tại khối u trong khi các tổ chức lành xung quanh chịu liều chiếu xạ thấp, vì thế, ít gây ra các tác dụng phụ, giảm biến chứng điều trị. Người bệnh sau khi điều trị có thể ra viện ngay ngày hôm sau. Bằng phương pháp điều trị này không chi mang lại lợi ích cho các bệnh nhân ung thư gan nguyên phát không còn khả năng phẫu thuật mà còn cho cả các bệnh nhân ung thư khác như ung thư đại trực tràng, ung thư vú, ung thư buồng trứng di căn vào gan (Bunck et al., 2017). TheraSphere là hạt thủy tinh vi cầu phóng xạ đã được FDA chấp thuận vào năm 2002 có tương thích sinh học được sản xuất bằng cách trộn oxit 89Y2O3 với oxit Al2O3 và SiO2 siêu tinh khiết, sau đó được nung nóng chảy trong lò ở nhiệt độ 1500oC. Sau khi làm nguội, 89Y thủy tinh được nghiền và được làm tròn bề mặt bằng cách phun qua một hệ thống gia nhiệt cao tầng dùng nhiệt khí gaz và Oxy. Các hạt thủy tinh vi cầu được lọc qua sàng để chọn những hạt có đường kính từ 20 đến 30 µm. Sau đó, hạt thủy tinh vi cầu này được đem chiếu xạ trong lò phản ứng hạt nhân để 89Y tạo 90Y (K. et al., 2012). Hiện nay, có nhiều tác giả đã nghiên cứu tổng hợp hạt vi cầu Y-90 dạng gel trên các lò phản ứng hạt nhân khác nhau. Các kết quả này cho thấy hạt vi cầu Y-90 dạng gel có khả năng ứng dụng điều trị ung thu gan hiệu quả trong y học (Bunck et al., 2017). Tại Việt Nam, hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về dược chất phóng xạ nhưng chưa thấy tài liệu nào công bố công trình nghiên cứu liên quan đến việc điều chế dược chất phóng xạ Y-90 dạng hạt thủy tinh và gel. Nguồn dược chất vi cầu phóng xạ Y- 90 dạng hạt thủy tinh và gel chủ yếu nhập khẩu từ Úc với giá thành lên đến 300 triệu cho một liều điều trị. Để theo kịp sự phát triển của nền Y học hiện đại trên thế giới, một số nhà khoa học trong nước trên lĩnh vực này cũng đang từng bước tìm tòi và nghiên cứu. Hơn nữa, hiện nay ở Việt Nam đã có nhiều tiến bộ trong điều trị ung thư, trong đó có ung thư gan, phổi đã mang tới cơ hội điều trị tốt hơn, giúp người bệnh tiếp cận với những tiến bộ Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Tập 17, Số 12 (2020): 2110-2119 2112 điều trị ung thư trên thế giới. Bên cạnh đó, việc nghiên cứu và điều chế các dược chất phóng xạ Y-90 dạng hạt thủy tinh và gel trong nước nhằm đáp ứng được nhu cầu sử dụng và giảm chi phí cho bệnh nhân là mục tiêu của Ngành hạt nhân. 2. Hóa chất, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 2.1. Hóa chất, thiết bị Tất cả hóa chất sử dụng trong bài báo này bao gồm Y2O3 99,9%, SiO2 99,9%, Al2O3 99,9%, Y(NO3)3 99,9%, Ascorbic acid, Na3PO4 96%, NH4OH 25%, HNO3 68%, 2- ethylhexanol 99,7%, Span 80 99,8%, Octadecylamine 99,8%,, C2H5OH 99,5%, CH3COONH4 99%, Na2HPO4.7H2O 99,6%, HCl 36,5%, NaOH 98% được mua từ hãng Merck (Đức). Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt công suất 500 kW. 2.2. Phương pháp tổng hợp hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh Hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh được tổng hợp với các thành phần như sau (Bortot et al., 2012): Bảng 1. Thành phần tham gia tạo hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh Mẫu % khối lượng SiO2 % khối lượng Al2O3 % khối lượng Y2O3 GL1 20 10 70 GL2 70 10 20 GL3 70 20 10 GL4 20 45 35 Cân chính xác theo trọng lượng đã định sẵn (Bảng 1) vào chén nung Platinium, cho vào lò nung điện tử nung ở nhiệt độ 1600oC trong vòng 2 giờ. Chuyển nhanh sản phẩm ra ngoài trộn đều và đổ nhanh vào nước lạnh để tạo hiệu ứng vỡ hạt. Tuyển các sản phẩm thành các nhóm có kích thước khác nhau phù hợp với mục đích sử dụng. Hạt thủy tinh lúc này cần phải được làm tròn và nhẵn bề mặt bằng cách phun qua một hệ thống gia nhiệt cao tầng dùng nhiệt khí gaz và Oxy. Kết thúc quá trình này sẽ tuyển hạt một lần nữa để chọn đúng sản phẩm cần dùng (Bortot et al., 2012). Sản phẩm này chứa một lượng Y-89 trong hợp phần và đem chiếu xạ neutron trên Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt với các thông số chiếu xạ: Thông lượng neutron nhiệt 2,3.1013 n/cm2/s; Khối lượng mẫu chiếu 1g; Thời gian chiếu xạ 180 giờ; Thời gian để nguội 24 giờ. Sau khi chiếu xạ, sản phẩm thu được là hạt Y- 90 Microspheres dạng hạt thủy tinh và được hòa tan trong 5 mL NaCl 0,9 % cho các nghiên cứu tiếp theo. 2.3. Phương pháp tổng hợp hạt vi cầu Y-90 dạng hạt gel Hạt vi cầu Y-90 Microsphere dạng gel được tổng hợp theo quy trình sau: Quá trình tạo sol: Y(NO3)3 được chuẩn bị từ hòa tan 2 g bột Y2O3 trong dung dịch HNO3 đậm đặc với tỉ lệ khối lượng là 1:3 trong hệ đun hồi lưu. Sau khi làm lạnh, dung dịch được pha loãng bằng 100 mL nước cất 2 lần và thêm từ từ dung dịch NH4OH đậm đặc vào cho đến khi kết tủa Y(OH)3 xuất hiện. Kết tủa được lọc và rửa với nước cất 2 lần cho đến khi dung dịch lọc có pH 7. Sau đó cho kết tủa vào cốc thủy tinh và hòa tan bằng nước Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Phạm Thành Minh và tgk 2113 cất 2 lần, khuấy đến khi dung dịch tạo thành dạng sền sệt. Thêm 2 g axit ascorbic vào hỗn hợp trên, khuấy 30 phút ở nhiệt độ 50oC để tạo thành phức có màu vàng sáng (Łada et al., 2016). Quá trình tạo gel: cho 100 mL dung dịch 2-ethylhexanol-1 vào cốc chứa phức trên, thêm 2% dung dịch Span-80, 2 mL dung dịch Octadecylamine (Octadecylamine hòa tan trong dầu hỏa với tỉ lệ 1:1), khuấy 30 phút ở nhiệt độ phòng thu được kết tủa dạng gel. Sau đó, kết tủa gel được rửa 3 lần với dung dịch C2H5OH. Kết tủa được làm khô ở nhiệt độ phòng trong 48 giờ, sau đó sấy ở nhiệt độ 200oC trong 4 giờ với tốc độ nhiệt 1oC/min, tiếp theo nung 400oC trong 2 giờ, và cuối cùng nung 650oC trong 2 giờ với tốc độ nhiệt 2oC/min. Sản phẩm cuối cùng được rây qua sàng có đường kính 63 µm (Łada et al., 2016). Kết thúc quá trình này sẽ tuyển hạt một lần nữa để chọn đúng sản phẩm cần dùng. Sản phẩm này chứa một lượng Y-89 trong hợp phần và đem chiếu xạ neutron trên Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt sẽ thu được các sản phẩm Y-90 Microspheres. Điều kiện chiếu xạ: thông lượng neutron nhiệt: 2,3.1013 n/cm2/s; khối lượng mẫu chiếu: 1g; thời gian chiếu xạ: 180 giờ; thời gian để nguội: 24 giờ (Łada et al., 2016). 2.4. Đặc trưng và kiểm tra chất lượng sản phẩm Hình thái học và kích thước hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và gel được kiểm tra bằng kính hiển vi điện tử quét phân giải cao FE-SEM (S-4800, Hitachi, U=10kV) tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh (Janssen, 2015). Phân tích kiểm tra đánh giá độ tinh khiết hóa học được thực hiện bằng phương pháp phổ tán sắc năng lượng tia X (EDX) (Abd Mutalib et al., 2017). Kiểm tra đánh giá độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ sử dụng phổ kế gamma (Gamma Ray Spectrometer), Canberra-GC-3019-7500SL (Mĩ) (Goldsten et al., 2007). Kiểm tra đánh giá độ tinh khiết hóa phóng xạ sử dụng sắc kí lớp mỏng ITLC kích thước 1x10 cm trong dung môi NaCl 0,9 % trên hệ máy tự chụp Cyclone (Santiago, & Strobel, 2013). Độ vô khuẩn được kiểm tra theo Dược điển Anh 2016: Mẫu thuốc được cấy bằng phương pháp cấy thuốc trực tiếp vào môi trường Fluid thioglycollate medium (FTM) và Soya-bean casein digest medium (SCD). Lượng mẫu cấy vào môi trường theo tỉ lệ 4 mL dung dịch mẫu trong 40 mL môi trường. Ủ trong môi trường FTM ở 30-350C và SCD ở nhiệt độ 20 ÷ 250C, quan sát 14 ngày liên tục (British Pharmacopoeia commission, 2016). Nội độc tố vi khuẩn được thực hiện trên máy Endosafe-PTS 100 (Portable Test System, PTS) theo Dược điển Anh 2016: Pha loãng mẫu 40 lần dùng nước cất pha tiêm lấy từ chai gốc 185 MBq/ml. Lấy 100μl chai gốc pha thành 4 ml, sau đó đo nội độc tố vi khuẩn (British Pharmacopoeia commission, 2016). Kiểm tra đánh giá độc tố kim loại nặng được thực hiện bằng phương pháp ICP-MS (Nageswaran et al., 2017). Đánh giá độ ổn định của thuốc theo các chỉ tiêu như cảm quan, pH, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ tinh khiết hạt nhân, nội độc tố vi khuẩn tại các thời điểm sau tổng hợp 2 giờ, 4 giờ, 6 giờ, và 8 giờ (British Pharmacopoeia commission, 2016). Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Tập 17, Số 12 (2020): 2110-2119 2114 3. Kết quả và thảo luận 3.1. Ảnh hưởng của hàm lượng các chất tham gia phản ứng để điều chế các hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh Kết quả khảo sát cho thấy hoạt độ riêng của hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh phụ thuộc vào hàm lượng 89Y2O3 ban đầu, trong đó các mẫu GL2 – GL4 có hoạt độ phóng xạ khá thấp, mẫu GL1 có hàm lượng 89Y2O3 cao nhất (70% khối lượng) nên có hoạt độ cao 630 mCi/g, hoạt độ phóng xạ này đủ cho các nghiên cứu tiền lâm sàng tiếp theo. Bảng 2. Hoạt độ phóng xạ của hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh Mẫu % khối lượng SiO2 % khối lượng Al2O3 % khối lượng Y2O3 Hoạt độ phóng xạ riêng (mCi/g) GL1 20 10 70 630 GL2 70 10 20 185 GL3 70 20 10 92 GL4 20 45 35 314 3.2. Nghiên cứu điều chế các hạt vi cầu Y-90 dạng Gel Kết quả thu được hoạt độ riêng Y-90 là 950 mCi/g. So sánh với mẫu hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh ta thấy, trong cùng điều kiện chiếu mẫu, mẫu hạt vi cầu Y-90 dạng gel có hoạt độ riêng cao gấp 1,3 lần so với mẫu thủy tinh vi cầu. Điều này có thể giải thích là do mẫu hạt vi cầu dạng gel có thành phần trong 1 g có 100% 89Y2O3, còn mẫu hạt vi cầu dạng thủy tinh trong 1 g chứa 70% 89Y2O3. 3.3. Đặc trưng và kiểm tra chất lượng sản phẩm Hình thái học và kích thước của hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh và dạng gel chụp bằng phương pháp FE-SEM cho thấy, hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh có dạng hình cầu với kích thước trung bình từ 5 – 30 μm (Hình 1a) và hạt vi cầu Y-90 dạng gel có dạng hình cầu với kích thước trung bình từ 3 – 4 μm (Hình 1b). Hình 1. FE-SEM hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh (a) và hạt vi cầu Y-90 dạng gel (b) Trên phổ tán sắc năng lượng tia X (EDX) đối với hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh cho thấy mẫu GL1 có chứa 4 nguyên tố chính là O, Al, Si và Y với các thành phần khối (a) (b) Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Phạm Thành Minh và tgk 2115 lượng và nguyên tử tương ứng (Hình 2a). Đối với hạt vi cầu Y-90 dạng hạt gel cho thấy mẫu có chứa nguyên tố Y (68,81 %.w), O (29,91 %.w) và Rb (1,28 %.w). Như vậy, hạt vi cầu Y-90 dạng gel tổng hợp có chứa nguyên tố Y, O và tạp chất Rb, do Rb là nguyên tố có mặt trong thành phần của Y2O3 ban đầu tham gia phản ứng (chiếm hàm lượng nhỏ 1,28 %.w) (Hình 2b). Hình 2. EDX của hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh (a) và hạt vi cầu Y-90 dạng gel (b) Độ tinh khiết hạt nhân được kiểm tra trên phổ kế tia gamma (Gamma Ray Spectrometer), cho thấy trên 2 dạng hạt vi cầu Y-90, độ tinh khiết hạt nhân đạt trên 99,5%, phổ không chứa các hạt nhân phát gamma nào khác, chỉ có đồng vị I-131 trong mẫu (điều này có thể giải thích là do sau quá trình sản xuất I-131 một ngày, chúng tôi tiến hành phá mẫu thí nghiệm và chịu ảnh hưởng của I-131 chưa phân rã hết) (Hình 3). Hình 3. Độ tinh khiết hạt nhân của hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh (a) và hạt vi cầu Y-90 dạng gel (b) Độ tinh khiết hóa phóng xạ được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng ITLC kích thước 1x10 cm trong dung môi NaCl 0,9 % trên hệ máy tự chụp Cyclone cho thấy độ không tinh khiết hóa phóng xạ của hạt vi cầu Y-90 nhỏ hơn 2,1 % (tương ứng với Y-90 tự do (Rf = 0.9)) và hạt vi cầu Y-90 (Rf =0.1) có độ tinh khiết là lớn hơn 97 % (Hình 4). Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Tập 17, Số 12 (2020): 2110-2119 2116 Hình 4. Độ tinh khiết hóa phóng xạ của hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh (a) và hạt vi cầu Y-90 dạng gel (b) Độ vô khuẩn trên hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và gel cho thấy các chai đối chứng dương tính quan sát bằng mắt cho thấy dung dịch trong chai bị đục, thấy rõ nhất vào ngày thứ ba trở đi, và đến các ngày cuối, vi khuẩn kị khí và vi khuẩn hiếu khí phát triển mạnh trong các môi truờng FTM và CSD. Các chai đối chứng âm tính không bị nhiễm trong suốt quá trình theo dõi. Các chai mẫu thuốc quan sát thấy cũng không bị nhiễm trong quá trình theo dõi. Như vậy, cả hai dạng hạt vi cầu đều đạt yêu cầu thử vô khuẩn kiểm nghiệm thuốc. Kiểm tra nội độc tố vi khuẩn cho thấy hàm lượng nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin) chứa trong chai hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và gel tương ứng là 4,57 EU/mL và 5,18EU/mL, đây là liều đơn cho một lần tiêm. Giả sử trọng lượng trung bình của người là 50 kg, khi đó endotoxin trong liều tiêm là từ 0,091 EU/ml/kg và 0,104 EU/ml/kg, tương ứng. Liều tiêm này thấp hơn so với quy định của Dược điển Anh 2016 (lượng endotoxin nhỏ hơn 5 EU/ml/kg). Cho nên, thuốc đạt tiêu chuẩn thử nội độc tố vi khuẩn. Kết quả kiểm tra độc tố kim loại nặng bằng phương pháp ICP-MS cho thấy, hàm lượng các nguyên tố (Cd, Hg, Pb, As) nằm trong giới hạn cho phép của Dược điển Anh 2016 (Bảng 3). Bảng 3. Hàm lượng kim loại nặng trong hạt vi cầu Y-90 Mẫu Cd (mg/kg) Hg (mg/kg) Pb (mg/kg) As (mg/kg) Hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh 0,019 ± 0,003 0,014 ± 0,025 0,45 ± 0,065 1,45 ± 0,10 Hạt vi cầu Y-90 dạng gel 0,018 ± 0,002 0,011 ± 0,014 0,43 ± 0,062 1,47 ± 0,11 Dược điển Anh 2016 0,2 0,3 0,5 1,5 Kết quả kiểm tra đánh giá độ ổn định của thuốc theo thời gian tại các thời điểm sau tổng hợp 2 giờ, 4 giờ, 6 giờ, và 8 giờ cho thấy các chỉ tiêu sau khi kiểm nghiệm lại như: pH, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ tinh khiết hạt nhân và nội độc tố vi khuẩn đều đáp ứng theo yêu cầu của Dược điển Anh 2016. Cho nên thuốc ổn định trong thời gian 8 giờ (Bảng 4). Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Phạm Thành Minh và tgk 2117 Bảng 4. Độ ổn định của hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và hạt gel Chỉ tiêu Chất lượng 2 giờ 4 giờ 6 giờ 8 giờ Màu sắc Dung dịch trong suốt, không màu, hạt màu trắng không màu, hạt màu trắng không màu, hạt màu trắng không màu, hạt màu trắng không màu, hạt màu trắng pH 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 Độ tinh khiết hóa phóng xạ > 95,0% 95,8% 95,7% 95,5% 95,6% Độ tinh khiết hạt nhân >99,9% 99,99% 99,99% 99,99% 99,99% Nội độc tố vi khuẩn 5 EU/ml/kg Đạt Đạt Đạt Đạt So sánh với Dược điển Anh 2016, sản phẩm hạt vi cầu Y-90 dạng hạt thủy tinh và dạng gel của chúng tôi được tổng hợp từ Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt đạt theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2016 (Bảng 5). Bảng 5. So sánh hạt vi cầu Y-90 với Dược điển Anh 2016 (British Pharmacopoeia commission, 2016) 4. Kết luận Hạt vi cầu phóng xạ Y-90 dạng hạt thủy tinh và dạng gel đã được tổng hợp thành công trên Lò phản ứng Hạt nhân Đà Lạt có công suất 500 kW (Việt Nam) với kích thước hạt từ 20-30 µm đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng của thuốc phóng xạ theo Dược điển Anh 2016. Hạt vi cầu phóng xạ Y-90 dạng hạt thủy tinh và dạng gel có hoạt độ riêng cao từ 630-950 mCi/g, có đủ khả năng ứng dụng trên tiền lâm sàng và lâm sàng. Đây là sản phẩm thuốc phóng xạ đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư gan nguyên phát và thứ phát bằng phương pháp tắc mạch phóng xạ tại Việt Nam.  Tuyên bố về quyền lợi: Các tác giả xác nhận hoàn toàn không có xung đột về quyền lợi. STT Chỉ tiêu Dược điển Anh 2016 Hạt vi cầu Y-90 dạng thủy tinh Hạt vi cầu Y-90 dạng gel 1 pH 7,4 7,4 7,4 2 Độ tinh khiết hạt nhân ≥ 99,9% 99,99% 99,99% 3 Độ tinh khiết hóa phóng xạ ≥ 96% ≥ 96% ≥ 96% 4 Nội độc tố vi khuẩn < 5 EU/mL/kg 0,091 EU/ml/kg 0,104 EU/ml/kg 5 Vô khuẩn Vô khuẩn Vô khuẩn Vô khuẩn Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Tập 17, Số 12 (2020): 2110-2119 2118 TÀI LIỆU THAM KHẢO Abd Mutalib, M., Rahman, M. A., Othman, M. H. D., Ismail, A. F., & Jaafar, J. (2017). Scanning Electron Microscopy (SEM) and Energy-Dispersive X-Ray (EDX) Spectroscopy. Membrane Characterization, 161-179. Bortot, M. B., Prastalo, S., & Prado, M. (2012). Production and Characterization of Glass Microspheres for Hepatic Cancer Treatment. Procedia Materials Science, 1, 351-358. Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality. CA Cancer J Clin, 68, 394-424. British Pharmacopoeia commission. (2016). British Pharmacopoeia 2016. Appendix XIII: Particulate Contamination: Sub-Visible Particles. Bunck, A. C., Pinto Dos Santos, D., Chang, D. H., Reiser, M., Pfister, D., Bunck, A., Drzezga, A., Maintz, D., & Schmidt, M. (2017). Successful Yttrium-90 Microsphere Radioembolization for Hepatic Metastases of Prostate Cancer. Case Reports in Oncology, 10(2), 627-633. El-Serag, H. B., & Rudolph, K. L. (2007). Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology and Molecular Carcinogenesis. Gastroenterology, 132(7), 2557-2576. Goldsten, J. O., Rhodes, E. A., Boynton, W. V., Feldman, W. C., Lawrence, D. J., Trombka, J. I., Smith, D. M., Evans, L. G., White, J., Madden, N. W., Berg, P. C., Murphy, G. A., Gurnee, R. S., Strohbehn, K., Williams, B. D., Schaefer, E. D., Monaco, C. A., Cork, C. P., Del Eckels, J., Witte, M. C. (2007). The MESSENGER gamma-ray and neutron spectrometer. Space Science Reviews, 131, 339-391. Janssen, G.-J. (2015). Information on the FESEM (Field-emission Scanning Electron Microscope). Radboud University Nijmegen. K., K.-J., J., M., A., S., J., X., & E., M. (2012). Therasphere radioembolization of metastatic insulinoma in the post-transplant liver: A case report and review of the literature. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 23(6), 853e34. Łada, W., Iller, E., Wawszczak, D., Konior, M., & Dziel, T. (2016). 90Y microspheres prepared by sol-gel method, promising medical material for radioembolization of liver malignancies. Materials Science and Engineering: C, 67, 629-635. Nageswaran, G., Choudhary, Y. S., & Jagannathan, S. (2017). Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry. Spectroscopic Methods for Nanomaterials Characterization, 163-194. Saha, G. B. (2017). Fundamentals of Nuclear Pharmacy. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, Springer, XVII, 428. Santiago, M., & Strobel, S. (2013). Thin layer chromatography. Methods in Enzymology, 533, 303- 324. Townsend, A., Price, T., & Karapetis, C. (2009). Selective internal radiation therapy for liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4. Art. No.: CD007045. Welsh, J. S., Kennedy, A. S., & Thomadsen, B. (2006). Selective internal radiation therapy (SIRT) for liver metastases secondary to colorectal adenocarcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 66(2), S62-S73. Tạp chí Khoa học Trường ĐHSP TPHCM Phạm Thành Minh và tgk 2119 AN INVESTIGATION ON THE SYNTHESIS OF Y-90 GLASS MICROSPHERES AND Y-90 GEL MICROSPHERES FOR THE TREATMENT OF LIVER CANCERS IN VIET NAM Pham Thanh Minh1*, Duong Van Dong1, Nguyen Thanh Nhan1, Dang Ho Hong Quang1, Mai Phuoc Minh Thanh1, Ngo Thi Thu Thủy1, Le Van Thuan2, Truong Minh Tri3 1Nuclear Research Institute, Dalat City, Vietnam 2Institute of Research & Development, Duy Tan University, Vietnam 3The Mientrung Institute for Chemistry and Environment Research, Phu Yen City, Vietnam *Corresponding author: Pham Thanh Minh – Email: phamthanhminhnridl@gmail.com Received: August 11, 2020; Revised: September 15, 2020; Accepted: December 25, 2020 ABSTRACT In this article, Y-90 glass microspheres and Y-90 gel microspheres are synthesized in Da Lat Nuclear Reactor for treating liver cancers. The morphology and size of Y-90 microspheres were checked by field emission scanning electron microscopy (FE-SEM), chemical purity was checked by energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDX), radionuclide purity was analysed by gamma ray spectrometer Canberra-GC-3019-7500SL, radiochemical purity was checked by the instant thin layer chromatography, toxic heavy metals (ICP-MS), and sterility, bacterial endotoxins, and product stability over time were analysed by British Pharmacopoeia 2016. The results showed that the Y-90 glass microspheres and Y-90 gel microspheres have the particle sizes of 20-30 µm and a high specific activity to meet the quality standards of radiopharmaceuticals according to British Pharmacopoeia 2016. This is a promising radiopharmaceutical for the treatment of primary and secondary liver cancers using radioembolization in Vietnam. Keywords: liver cancer; radiopharmaceutical; Y-90 gel microspheres; Y-90 glass microsphere