Nghiên cứu khả năng gắn kết của Amantadin, Rimantadin với các cấu trúc Protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm abằng phương pháp Docking

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 397 NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN, RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊN VÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING Dương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu và mục tiêu: Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm trên toàn cầu. Amantadin và rimantadin là hai thuốc điều trị bệnh cúm nhưng hiệu lực của hai thuốc n|y đã suy giảm do các chủng virus đề kháng thuốc ngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế của amantadin v| rimantadin đối với các protein M2 tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu n|y được thực hiện nhằm ba mục tiêu: x{c định khả năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt bốn dạng đột biến đề kháng thuốc. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến được tạo ra bằng công cụ Protein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0. Các phối tử amantadin v| rimantadin được dock vào các protein đột biến này và protein dạng tự nhiên để từ đó x{c định các dạng đột biến đề kháng thuốc. Ba dạng đột biến kháng thuốc mạnh nhất và một dạng đột biến kh{c đã được xác nhận trong thực tế tiếp tục được docking với 6 nhóm dẫn chất đã được nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên và một vài dạng đột biến để từ đó x{c định khung cấu trúc có khả năng ức chế tốt các dạng đột biến này. Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu đã x{c định được các dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadin v| rimantadin. Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W và 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với rimantadin là S31N, S31W, S31T. Trong số 151 dẫn chất được tiến hành nghiên cứu khả năng gắn kết docking với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có 8 hợp chất có giá trị điểm số docking âm nhất đồng thời có điểm số docking tốt trên dạng ban đầu, trên 2 dạng đột biến S31A, S31N và trên dạng đột biến thường gặp trong tự nhiên V27A. Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất n|y đã được x{c định. Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến của kênh proton M2 của virus cúm A và xác định được khung cấu trúc tiềm năng ức chế một số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ đó ph{t triển nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến có thể sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tương lai. Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả năng gắn kết, đột biến, kênh proton M2 ABSTRACT COMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITY WITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEIN USING MOLECULAR DOCKING Duong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 397 - 402 Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel of influenza A virus. The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant *Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 398 virus have become increasingly widespread. This raises the need for more research into the inhibition of amantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms. This study was aimed to identify commonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectively inhibits some types of drug resistance mutations. Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool in Sybyl-X 2.0 software. Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and natural forms to identify resistant mutations. The three most potent drug-resistant mutants and another mutant form that have been reported are docked with 6 derivative groups that have been studied for inhibitory effects on original M2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibit these types of mutations. Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N, S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T. Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best docking scores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A, S31N. The general pharmacophore of these eight compounds has been identified. Conclusion: The study contributed to elucidating the inhibitory effect of amantadine and rimantadine against original and mutant versions of M2 proton channel and predicted potential structural pharmacophore that inhibits strongly resistant mutations in order to develop the new inhibitors of mutant forms of M2 proton channel of influenza A virus. Keywords: amantadine, binding affinity, mutant, M2 proton channel, rimantadine MỞ ĐẦU VÀ MỤC TIÊU Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm toàn cầu, tiêu biểu nhƣ đại dịch cúm ở châu Á v|o năm 1957, đại dịch ở Hongkong năm 1968 v| gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6). Hiệu lực của amantadin và rimantadin, hai thuốc dùng trong điều trị cúm bệnh cúm A, đã suy giảm trong những năm gần đ}y do c{c chủng virus đề kháng thuốc ngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế của amantadin v| rimantadin đối với các protein M2 dạng tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Trong những năm gần đ}y, đã có một số dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên kênh proton M2 dạng tự nhiên nhƣ c{c dẫn chất pyrolidin đa vòng(7,8), dẫn chất pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan(4,8), dẫn chất spiran(1,10), dẫn chất adamantan(3,5,7,8,11-13), dẫn chất spiropiperidin(1,9) và các dẫn chất khác(4,8,9). Trong các dẫn chất này có một số chất đã đƣợc nghiên cứu thêm về tác dụng ức chế trên các dạng đột biến V27A, S31N. Tuy nhiên, khả năng ức chế của các dẫn chất này với các dạng đột biến khác vẫn chƣa đƣợc nghiên cứu. Vì vậy, nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên v| đột biến của virus cúm A bằng phƣơng ph{p docking đƣợc thực hiện với 3 mục tiêu sau đ}y: X{c định khả năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 dạng tự nhiên và các dạng đột biến đƣợc tạo ra in silico. X{c định một số dạng đột biến có khả năng đề kháng mạnh amantadin và rimantadin. X{c định khung cấu trúc của một số dẫn chất có khả năng ức chế tốt một số dạng đột biến đề kháng mạnh hai thuốc này. ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Các protein M2 dạng tự nhiên đƣợc lựa chọn từ ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank ( Tuy nhiên, trong nghiên cứu này không có protein nào có phối tử đồng kết tinh có cấu trúc tƣơng tự nhƣ amantadin nên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 399 cần phải đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết bằng công cụ Site Finder tích hợp trong phần mềm MOE 2008.10. Những protein đƣợc đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết bằng phối tử amantadin sẽ đƣợc dùng trong quá trình redocking về sau với amantadin, còn c{c protein đƣợc đ{nh dấu khoang gắn kết bằng phối tử rimantadin sẽ đƣợc redocking lại với rimantadin. Sau quá trình redocking, các protein có giá trị RMSD (Root-mean-square-deviation) không vƣợt quá 2 Å trong cả ba trƣờng hợp sẽ đƣợc lựa chọn để dock với phối tử amantadin và rimantadin lần lƣợt đƣợc tách ra từ các protein M2 mã số 2KAD v| 2RLF (đ}y l| c{c protein đƣợc lấy từ Protein Data Bank) để x{c định các acid amin trong vùng tƣơng t{c. Các acid amin này sẽ đƣợc g}y đột biến bằng cách thay thế c{c acid amin đó bằng c{c acid amin kh{c m| c{c đột biến đó dễ xảy ra trong tự nhiên. Sau khi đƣợc tạo đột biến, protein đƣợc dock bằng công cụ FlexX trong phần mềm LeadIT 2.1.8 để x{c định những dạng đột biến có nguy cơ đề kháng mạnh nhất. Sau đó, c{c dạng đột biến này sẽ tiếp tục đƣợc dock trong phần mềm LeadIT 2.1.8 với 151 chất thuộc 6 nhóm dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên kênh proton M2 tự nhiên hoặc trên một vài dạng đột biến nhƣ V27A, S31N để từ đó x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt các dạng đột biến này. KẾT QUẢ Các protein M2 phù hợp cho nghiên cứu Trên ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank, trong số 21 protein tìm đƣợc có 9 protein thu đƣợc bằng phƣơng ph{p chụp nhiễu xạ tia X. Trong các protein này chỉ có protein 3C9J có ligand đồng kết tinh là amantadin. Tuy nhiên, protein n|y có độ phân giải 3,5 Å, vƣợt quá 3 Å nên không đƣợc lựa chọn. Các protein còn lại đều không có phối tử đồng kết tinh nào có cấu trúc tƣơng tự chất sẽ khảo sát khả năng gắn kết (trong nghiên cứu này là amantadin và rimantadin). Dùng công cụ Site Finder trong phần mềm MOE 2008.10 để x{c định các vùng có thể là khoang gắn kết trong các protein M2 tìm đƣợc. Trong đó chỉ có 2 protein 3LBW và 3BKD x{c định đƣợc vị trí khoang gắn kết, còn các protein còn lại chỉ có một hoặc hai chuỗi nên không tạo thành khoang gắn kết hoàn chỉnh. Hai protein 3LBW và 3BKD sẽ bƣớc v|o giai đoạn redocking với 3 trƣờng hợp khác nhau. Kết quả redocking đƣợc thể hiện ở Bảng 1. Cả 3 trƣờng hợp đều có giá trị RMSD đạt yêu cầu không vƣợt qu{ 2, do đó hai protein 3LBW v| 3BKD phù hợp cho c{c bƣớc nghiên cứu tiếp theo. Bảng 1: Kết quả redocking phối tử amantadin và rimantadin với các protein M2 Mã protein Điểm số redocking (kJ.mol –1 ) và RMSD (yêu cầu không quá 2Å) Amantadin Rimantadin (1) (2) (3) (1) (2) (3) 3LBW –6,812 1,7926 –7,072 1,7043 –7,080 1,0616 –6,370 1,5182 –5,651 1,4173 –6,991 1,9701 3BKD –6,460 1,9619 –5,652 1,5505 –5,918 1,7141 –8,171 1,8587 –7,895 0,8719 –7,584 0,8558 Kết quả docking amantadin và rimantadin với các protein M2 tự nhiên Điểm số docking của amantadin và rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể hiện trong Bảng 2. Điểm số docking dao động trong khoảng từ –5,383 đến –6,121 (kJ.mol–1) đối với amantadin và từ –6,991 đến –7,584 (kJ.mol–1) đối với rimantadin. Bảng 2: Điểm số docking của amantadin và rimantadin với các protein M2 dạng tự nhiên Protein M2 Điểm số docking (kJ.mol –1 ) Amantadin Rimantadin 3LBW –6,121 –6,991 3BKD –5,383 –7,584 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 400 Kết quả docking amantadin với các protein M2 đột biến Các tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào 9 nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking. Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc trình bày trong Bảng 3. Kết quả ở Bảng 3 cho thấy đa số các dạng đột biến nằm trong nhóm đột biến đề kháng mức độ thấp và trung bình (mức độ từ 10 – 20% và 20 – 40%, chiếm tỷ lệ 48,15%), còn những dạng đột biến đề kháng trên 40% chiếm tỷ lệ thấp hơn (11/54 đột biến, chiếm 20,37%). Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất (chiếm tỷ lệ 5,56%) với phần trăm độ giảm điểm số docking trên 70%, đó l| c{c đột biến S31A (76,66%), S31N (76,68%) và S31W (72,33%) của protein 3LBW. Bảng 3: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ giảm điểm số docking Nhóm Số dạng đột biến 3BKD 3LBW Tổng Nhóm 1: dưới 0% 4 3 7 Nhóm 2: 0 – 10% 0 2 2 Nhóm 3: 10 – 20% 4 6 10 Nhóm 4: 20 – 30% 4 4 8 Nhóm 5: 30 – 40% 10 6 16 Nhóm 6: 40 – 50% 2 1 3 Nhóm 7: 50 – 60% 3 1 4 Nhóm 8: 60 – 70% 0 1 1 Nhóm 9: 70 – 80% 0 3 3 Đột biến có phần trăm độ giảm điểm số docking nhiều nhất ở cả 2 protein l| đột biến S31N. Điều này phù hợp với thực tế vì đột biến S31N l| đột biến đã đƣợc xác nhận và có tỷ lệ phổ biến kh{ cao (trên 95% c{c virus cúm A đột biến thuộc dạng đột biến S31N theo công bố của Guoying Dong và cộng sự năm 2015(2)). Đối với protein 3LBW còn có 2 dạng đột biến khác có tỷ lệ giảm điểm số docking trên 70% là S31A, S31W. Đối với dạng đột biến V27A mặc dù có tỷ lệ giảm điểm số docking không cao (24 – 26%) nhƣng đã đƣợc xác nhận trên thực tế và chiếm tỷ lệ xuất hiện dƣới 1% nên dạng đột biến này cùng với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh S31A, S31N, S31W tiếp tục đƣợc dock với 151 dẫn chất đã đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên từ đó tìm ra c{c hợp chất tiềm năng ức chế c{c đột biến này. Kết quả docking rimantadin với các protein M2 đột biến Tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào 9 nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking. Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc trình bày trong Bảng 4. Bảng 4: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ giảm điểm số docking Nhóm Số dạng đột biến 3BKD 3LBW Tổng Nhóm 1: dưới 0% 2 4 6 Nhóm 2: 0 – 10% 2 1 3 Nhóm 3: 10 – 20% 2 5 7 Nhóm 4: 20 – 30% 2 2 4 Nhóm 5: 30 – 40% 3 4 7 Nhóm 6: 40 – 50% 1 7 8 Nhóm 7: 50 – 60% 4 4 8 Nhóm 8: 60 – 70% 8 0 8 Nhóm 9: 70 – 80% 3 0 3 Các dạng đột biến đề kháng ở mức độ thấp (0 – 20%) và trung bình (20 – 40%) lần lƣợt chiếm tỷ lệ 18,52% (10/54 trƣờng hợp) và 20,37% (11/54 trƣờng hợp), trong khi đó c{c dạng đột biến ở mức độ cao (>40%) chiếm tỷ lệ tới 50,00% (27/54 trƣờng hợp). Điều này cho thấy khi có đột biến xảy ra thì thuốc rất dễ bị đề kh{ng. Đối với protein 3BKD, các dạng đột biến phân bố ở tất cả c{c nhóm, trong đó có 3 đột biến đề kháng mạnh rimantadin với mức đề kháng trên 70% là S31N (73,40%), S31T (78,12%), S31W (73,64%). Còn đối với protein 3LBW, số lƣợng đột biến nhạy cảm nhiều hơn v| số đột biến đề kháng mạnh rimantadin ít hơn, c{c đột biến đề kháng với mức độ phần trăm thấp hơn. Kết quả docking 4 dạng đột biến kháng amantadin của protein M2 với các chất khác Tiến hành docking 4 dạng đột biến V27A, S31A, S31N, S31W với 151 chất thuộc 6 nhóm dẫn chất: nhóm dẫn chất pyrolidin đa vòng: 21 chất(7,8), nhóm dẫn chất pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan: 7 chất(4,8), nhóm dẫn chất spiran: 18 chất(1,10), nhóm dẫn chất adamantan: 75 chất(3,5, 7,8,11-13), nhóm dẫn chất Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 401 spiropiperidin: 18 chất(1,9), nhóm các dẫn chất khác: 12 chất(4,8,9). Trong mỗi nhóm dẫn chất đều có những hợp chất cho thấy khả năng gắn kết tốt với giá trị điểm số docking thấp (dƣới –10 kJ.mol–1). Nếu so với điểm số docking của amantadin và rimantadin với dạng tự nhiên (lần lƣợt là –6,121 và –7,584 kJ.mol–1) thì có nhiều dẫn chất cho thấy giá trị điểm số docking thấp hơn. BÀN LUẬN Đối với dạng đột biến S31W có 8 hợp chất có khả năng gắn kết rất tốt với điểm số docking dƣới –15,000 kJ.mol–1 v| điểm số docking của các chất này với dạng tự nhiên dƣới –10,000 kJ.mol–1. Cấu trúc của 8 hợp chất trên đƣợc trình bày ở Hình 1. Khung cấu trúc chung của các hợp chất đƣợc thể hiện nhƣ trong Hình 2. Khung cấu trúc này có thể đƣợc xem nhƣ l| một chất khởi nguồn (lead compound) để nghiên cứu tạo ra các dẫn chất khác có hoạt tính ức chế một số dạng đột biến điểm của kênh proton M2. Phƣơng ph{p nghiên cứu tiếp theo đƣợc đề xuất là tạo ra hàng loạt các dẫn chất khác từ khung cấu trúc này, tiến hành docking các dẫn chất thu đƣợc vào các dạng đột biến của protein M2, từ đó x{c định các hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế mạnh các dạng đột biến này. BCM-2009-48-11873-14 (–18,418 kJ.mol –1 ) BCM-2009-48-11873-15 (–16,427 kJ.mol –1 ) BCM-2009-48-11873-16 (–17,244 kJ.mol –1 ) BCM-2009-48-11873-17 (–16,082 kJ.mol –1 ) BCM-2009-48-11873-18 (–17,681 kJ.mol –1 ) BCM-2009-48-11873-19 (–17,355 kJ.mol –1 ) JACS-2009-131-8070-7 (–19,553 kJ.mol –1 ) JACS-2009-131-8070-8 (–15,092 kJ.mol –1 ) Hình 1: Cấu trúc các chất có điểm số docking thấp nhất trên dạng đột biến S31W Hình 2: Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất có điểm số docking tốt nhất trên dạng đột biến S31W, trong đó X l| C hay N, Y: dị vòng nitơ N, nhóm R: mạch nhánh hydrocarbon. KẾT LUẬN Tóm lại, nghiên cứu đã đạt đƣợc những mục tiêu đề ra: x{c định đƣợc khả năng gắn kết của hai thuốc amantadin và rimantadin thông qua giá trị điểm số docking, x{c định đƣợc 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W, còn đối với rimantadin các dạng đột biến đề kháng mạnh nhất là: S31N, S31T, S31W, x{c định đƣợc 8 hợp chất trong số 151 dẫn chất có khả năng ức chế tốt nhất trên dạng đột biến S31W, đồng thời các chất n|y cũng có tiềm năng ức chế tốt trên 3 dạng đột biến V27A, S31A, S31N. Nghiên cứu cũng đã x{c định đƣợc khung cấu trúc chung của 8 hợp chất này. Đ}y l| cơ sở để từ đó ph{t triển nên những dẫn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 402 chất mới với hi vọng có khả năng l|m thuốc dùng để sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tƣơng lai. Lời cảm ơn: Nghiên cứu n|y đƣợc tài trợ bởi Quỹ Phát triển khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài mã số 106-YS.05- 2015.31 (cho Thái Khắc Minh). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Balannik V, Wang J, Ohigashi Y, Jing X, Magavern E, Lamb RA, Degrado WF, Pinto LH (2009), “Design and pharmacological characterization of inhibitors of amantadine- resistant mutants of the M2 ion channel of influenza A virus”, Biochemistry, 48(50), 11872-11882. 2. Dong G, Peng C, Luo J, Wang C, Han L, Wu B, Ji G, He H (2015), “Adamantane-resistant influenza a viruses in the world (1902-2013): frequency and distribution of M2 gene mutations”, PLoS One, 10(3), e0119115. 3. Du QS, Huang RB, Wang SQ, Chou KC (2010), “Designing inhibitors of M2 proton channel against H1N1 swine influenza virus”, PLoS One, 5(2), e9388. 4. Duque MD, Ma C, Torres E, Wang J, Naesens L, Juarez- Jimenez J, Camps P, Luque FJ, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2011), “Exploring the size limit of templates for inhibitors of the M2 ion channel of influenza A virus”, J. Med. Chem, 54(8), 2646-2657. 5. Eleftheratos S, Spearpoint P, Ortore G, Kolocouris A, Martinelli A, Martin S, Hay A. (2010), “Interaction of aminoadamantane derivatives with the influenza A virus M2 channel-docking using a pore blocking model”, Bioorg. Med. Chem. Lett, 20(14), 4182-4187. 6. Gerber M, Isel C, Moules V, Marquet R (2014), “Selective packaging of the influenza A genome and consequences for genetic reassortment”, Trends Microbiol, 22(8), 446-455. 7. Rey-Carrizo M, Barniol-Xicota M, Ma C, Frigole-Vivas M, Torres E, Naesens L, Llabres S, Juarez-Jimenez J, Luque F.J, DeGrado W.F, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2014), “Easily accessible polycyclic amines that inhibit the wild-type and amantadine-resistant mutants of the M2 channel of influenza A virus”, J. Med. Chem, 57(13), 5738-5747. 8. Rey-Carrizo M, Torres E, Ma C, Barniol-Xicota M, Wang J, Wu Y, Naesens L, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2013), “3-Azatetracyclo[5.2.1.1(5,8).0(1,5)]undecane derivatives: from wild-type inhibitors of the M2 ion channel of influenza A virus to derivatives with potent activity against the V27A mutant”, J. Med. Chem, 56(22), 9265-9274. 9. Wang J, Cady S.D, Balannik V, Pinto LH, DeGrado WF, Hong M (2009), “Discovery of spiro-piperidine inhibitors and their modulation of the dynamics of the M2 proton channel from influenza A virus”, J. Am. Chem. Soc, 131(23), 8066-8076. 10. Wang J, Ma C, Fiorin G, Carnevale V, Wang T, Hu F, Lamb RA, Pinto L.H, Hong M, Klein M.L, DeGrado WF (2011), “Molecular dynamics simulation directed rational design of inhibitors targeting drug-resistant mutants of influenza A virus M2”, J. Am. Chem. Soc, 133(32), 12834-12841. 11. Wang J, Wu Y, Ma C, Fiorin G, Wang J, Pinto LH, Lamb RA, Klein ML, Degrado WF. (2013), “Structure and inhibition of the drug-resistant S31N mutant of the M2 ion channel of influenza A virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(4), 1315-1320. 12. Wu Y, Canturk B, Jo H, Ma C, Gianti E, Klein M.L, Pinto L.H, Lamb R.A, Fiorin G, Wang J, DeGrado W.F. (2014), “Flipping in the pore: discovery of dual inhibitors that bind in different orientations to the wild-type versus the amantadine-resistant S31N mutant of the influenza A virus M2 proton channel”, J. Am. Chem. Soc, 136(52), 17987-17995. 13. Zoidis G, Tsotinis A, Kolocouris N, Kelly J.M, Prathalingam SR, Naesens L, De Clercq E (2008), “Design and synthesis of bioactive 1,2-annulated adamantane derivatives”, Org. Biomol. Chem, 6(17), 3177-3185. Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng: 15/03/2018