Nghiên cứu men Creatine Phosphokinase trong dịch não tủy trên bệnh nhân viêm màng não

NGHIÊN CỨU MEN CREATINE PHOSPHOKINASE TRONG DỊCH NÃO TỦY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG NÃO Nguyễn Văn Tuấn*, Trần Quang Bính** TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: đánh giá vai trò Creatine Phosphokinase (CPK) dịch não tủy (DNT) trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh viêm màng não (VMN) Phương pháp: 161 bệnh nhân VMN tại khoa Bệnh Nhiệt Đới – bệnh viện Chợ Rẫy được đưa vào nghiên cứu và phân loại theo 5 nhóm: vi trùng sinh mủ (VTSM), lao, nấm, tăng bạch cầu ái toan( tăng BCAT), virút, đánh giá lâm sàng từ lúc nhập viện đến khi xuất viện. Các bệnh nhân được lấy DNT, ghi nhận CPK và các biến số tương ứng lần 1 lúc nhập khoa, lần 2 sau điều trị kháng sinh ít nhất 48 giờ, lần 3 lúc xuất viện. Các dữ liệu phân tích tìm sự biến thiên và khác biệt của CPK DNT giữa các nhóm VMN, đánh giá vai trò CPK DNT trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh Kết quả: có khác biệt về nồng độ và biến thiên CPK DNT giữa các nhóm VMN. Bệnh nhân VMN VTSM có CPK DNT ≥ 20 U/L biểu hiện lâm sàng nặng nề và nguy cơ có di chứng lúc xuất viện cao hơn những bệnh nhân có CPK DNT < 20 U/L Kết luận: CPK DNT tăng trong VMN. Tách riêng trị số CPK DNT không có giá trị chẩn đoán, nhưng kết hợp với các thông số trong DNT và biến thiên của CPK, sẽ cung cấp thông tin giúp chẩn đoán phân biệt các nhóm VMN. CPK DNT là yếu tố tiên lượng bệnh nhân VMNVTSM ABSTRACT STUDY OF CREATINE PHOSPHOKINASE (CPK) ENZYME IN CEREBROSPINAL FLUID ON THE PATIENTS WITH MENINGITIS Nguyen Van Tuan, Tran Quang Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 406 - 410 Background and aim of the study: to measure and evaluate the role of CPK enzyme in cerebrospinal fluid (CSF) for diagnosis and prognosis of the patients with meningitis Methods: a prospective, cross-sectional and descriptive study was performed at department of Tropical diseases, Choray hospital. One hundred and sixty one patients were enrolled into study and classified into five types: bacterial, tuberculous, fungal, eosinophilic and viral meningitis. CSF samples were collected three times to measure CPK level as well as clinical assessement, other laboratory findings were recorded during hospitalization Results: There were the difference and change of CPK enzyme level with the evolution of diseases between types of meningitis. Having a CSF CPK level higher than 20 U/L increased the chance of unfavourable outcome in bacterial meningitis Conclusion: The measure of CPK enzyme level in CSF is useful and valuable in diagnosis and prognosis of different types of meningitis especially in bacterial and eosinophilic meningitis. The value of CPK enzyme is only significant when combining with other markers of CSF and it is limited when using alone. The high level of CPK in CSF has the great value in predict the outcome of bacterial meningitis * TTYT Đất Đỏ- Bà Rịa Vũng Tàu ** Khoa Bệnh Nhiệt Đới - BV Chợ Rẫy MỞ ĐẦU VMN là bệnh lý phổ biến. Nếu chẩn đoán và điều trị chậm trễ, bệnh để lại nhiều di chứng hoặc gây tử vong. Về lâm sàng, VMN thường được chia làm 5 nhóm: VTSM, nấm, lao, tăng BCAT và virút. Mỗi nhóm được chẩn đoán và điều trị hoàn toàn khác nhau. Chẩn đoán phân biệt giữa các nhóm VMN đôi khi là tình huống khó khăn cho thầy thuốc. Nhiều nghiên cứu chứng minh có sự phóng thích CPK vào DNT khi có tổn thương hệ thần kinh trung ương(1,4,8,11). Vấn đề đặt ra trong VMN, khi màng não bị tổn thương thì CPK trong DNT sẽ thay đổi như thế nào? Sự thay đổi đó có khác biệt giữa các nhóm VMN hay không? Đồng thời CPK DNT có giúp ích cho chẩn đoán và tiên lượng VMN hay không? Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để trả lời các câu hỏi trên, đồng thời tìm hiểu mối liên hệ về sinh lý bệnh và lâm sàng, nhằm cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Tiền cứu, mô tả cắt ngang, thực hiện trên bệnh nhân VMN điều trị tại khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 06 năm 2007 đến 06 năm 2008. Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu theo các tiêu chuẩn sau: Tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu VMN lao Có xét nghiệm PCR (polymerase chain reaction) lao DNT + và / hoặc DNT hướng lao (glucose giảm, thành phần tế bào lympho chiếm đa số) và có trực khuẩn lao trong dịch sinh học (đàm, dịch dạ dày, dịch khớp) hoặc chẩn doán xác định lao qua giải phẫu bệnh. VMN tăng BCAT Có ≥ 10 BCAT hoặc BCAT chiếm ≥ 10% tổng số bạch cầu đếm được trong DNT. VMN VTSM Khi DNT thỏa 1 trong các điều kiện: Cấy DNT + với vi trùng Soi DNT + với vi trùng Có > 5 bạch cầu / ml và cấy máu + với vi trùng, biểu hiện lâm sàng bệnh cảnh VMN cấp Hoặc VMN phù hợp nguyên nhân do vi trùng nhưng cấy hoặc soi tươi DNT âm tính: Lâm sàng: bệnh cấp tính, có hội chứng nhiễm trùng kèm hội chứng màng não DNT: Đục, tế bào > 100/ml ( neutrophil > 80%), glucose < 40mg% hoặc giảm khi so với glucose máu ( tỉ lệ glucse DNT/ glucose máu < 0,23 ), protein tăng(12). Không được điều trị với thuốc kháng lao VMN nấm Xác định được nấm qua cấy hoặc soi DNT VMN virút Lâm sàng: khởi phát cấp tính, bệnh tự giới hạn trong 1-2 tuần, xuất viện không để lại di chứng DNT: không màu, tế bào > 5 bạch cầu/ml (lympho ưu thế), glucose bình thường. protein tăng nhẹ < 500mg%. không phát hiện vi sinh vật qua soi cấy Không phát hiện các bệnh lý cận màng, bệnh lý hệ thống mà có thể gây VMN (16) Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp VMN không thuộc tiêu chuẩn chọn bệnh Đối với VMN VTSM, không đưa vào nghiên cứu các trường hợp thỏa tiêu chí chọn bệnh, nhưng đã được điều trị với kháng sinh phù hợp với bệnh VMN, trước khi nhập khoa bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian ≥ 48 giờ Tiêu chí theo dõi Theo dõi lâm sàng từ khi nhập viện đến khi xuất viện: sốt, đau đầu, rối loạn tri giác, co giật, ói, hôn mê thở máy, số ngày dùng kháng sinh, đổi kháng sinh do không đáp ứng điều trị, số ngày nằm viện Xét nghiệm CPK DNT và các thông số tương ứng lần 1 lúc nhập khoa, lần 2 sau điều trị kháng sinh ít nhất 48 giờ, lần 3 trước khi xuất viện.( hiện tại, chưa đo được CPK-BB trong điều kiện xét nghiệm tại bệnh viện Chợ Rẫy ). Đánh giá tiên lượng dựa trên tình trạng xuất viện: bình thường, có di chứng hoặc tử vong. Xử lý Số liệu thu thập được phân tích và xử lý bằng phần mềm thống kê STATA 10. Thống kê phân tích bằng các phép kiểm t, Kruskal- Wallis, fisher chính xác hoặc hồi quy tương quan. Gía trị p < 0,05 được coi là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Nghiên cứu của chúng tôi gồm 161 bệnh nhân, từ 11- 86 tuổi. Trong quá trình nghiên cứu, khảo sát 59 trường hợp có DNT và các xét nghiệm cơ bản trong giới hạn bình thường, cho thấy CPK DNT ở người bình thường có giá trị 1,72 ± 1,71 U/L (thay đổi từ 0-6 U/L) Bảng 1: Kết quả CPK DNT trên 5 nhóm VMN CPK Nhóm Trung vị Tứ vị trên-Tứ vị dưới Giá trị nhỏ nhất Giá trị lớn nhất p VMN virút 3 1-5 0 38 VMN VTSM 15 8-36 3 424 VMN lao 4 2-7 0 23 VMN nấm 2 1-5,5 0 23 VMN tăng BCAT 9 3-27 1 205 0,0001 Nhận xét: CPK DNT nhóm VMN VTSM có giá trị trung vị cao nhất, kế đến là VMN tăng BCAT, các nhóm VMN: lao, nấm và virút tăng ít hơn. Sự khác biệt CPK DNT giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) (Kruskal-wallis) Khảo sát liên quan giữa CPK máu và CPK DNT, chúng tôi lấy máu và DNT cùng thời điểm và đo nồng độ CPK, kết quả như sau: không có liên quan giữa CPK máu với CPK DNT. Đánh giá liên quan giữa CPK DNT với lâm sàng và tiên lượng bệnh VMN, chúng tôi chia bệnh nhân làm 2 nhóm: nhóm có CPK DNT > 20 U/L và nhóm CPK DNT < 20 U/L, kết quả như sau: Bảng 2: Lâm sàng nhóm VMN VTSM VMN VTSM CPK DNT < 20 U/L CPK DNT ≥ 20 U/L p Ngày rối loạn tri giác 1.15 ± 0,37 4,37 ± 1,37 0,036 Ngày sốt 2,32 ± 0,39 6,31 ± 1,16 0,004 Ngày đau đầu 5,7 ± 0,65 12 ± 1,27 0,0002 Ngày nằm viện 16,14 ± 1,29 19,25 ± 1,23 0,099 Ngày ói 0,15 ± 0,15 0,5 ± 0,24 0,2 Ngày co giật 0 1,65 ± 0,91 0,095 Ngày dùng kháng sinh 17,88 ± 0,96 19,93 ± 1,19 0,18 Bệnh nhân VMN VTSM có CPK DNT ≥ 20 U/L biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn nhóm CPK DNT < 20 U/L về các mặt: rối loạn tri giác, sốt và đau đầu. Về điều trị, nhóm CPK DNT ≥ 20 U/L có số trường hợp phải đổi kháng sinh, do đáp ứng kém với điều trị, nhiều hơn nhóm CPK DNT < 20 U/L (p < 0,05) Đánh giá tiên lượng, chúng tôi dựa trên tình trạng bệnh nhân lúc xuất viện: bình thường, có di chứng hoặc tử vong. Các di chứng ghi nhận gồm có: giảm thính lực, yếu ½ người, liệt 2 chi dưới, liệt dây thần kinh sọ. Kết quả như sau: Bảng 3: Tình trạng lúc xuất viện Xuất viện có di chứng Có Không p VMN VTSM CPK DNT < 20 U/L CPK DNT ≥ 20 U/L 01 07 19 09 0,012 VMN tăng BCAT CPK DNT < 20 U/L CPK DNT ≥ 20 U/L 01 00 23 11 0,444 VMN virút CPK DNT < 20 U/L CPK DNT ≥ 20 U/L 00 00 31 01 1 Trong VMN VTSM, số trường hợp có di chứng lúc xuất viện ở bệnh nhân CPK DNT ≥ 20 U/L nhiều hơn nhóm CPK DNT < 20 U/L, có ý nghĩa ( p < 0,05). BÀN LUẬN CPK DNT ở người bình thường, trong nghiên cứu của chúng tôi có giá trị trung bình: 1,72 ± 1,71 U/L (thay đổi từ 0-6 U/L). Với Chandler W.L (3), CPK DNT có giá trị trung bình 1U/L ( thay đổi từ 0-4 U/L). Sự khác nhau không đáng kể về nồng độ CPK do cỡ mẫu của chúng tôi là 59, còn Chandler khảo sát trong 17 trường hợp. CPK DNT cao nhất ở nhóm VMN VTSM và cao hơn hẳn các nhóm khác, có ý nghĩa (p < 0,05). CPK DNT nhóm VMN VTSM cao hơn hẳn nhóm VMN lao, điều này phù hợp với kết quả của Sharma M và Nand N(12). Khi so sánh nhóm VMN VTSM với các nhóm còn lại (được xếp vào nhóm VMN vô trùng), CPK DNT nhóm VMN VTSM cao hơn CPK DNT nhóm VMN vô trùng, kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Nussinovitch(7). Trong VMN cấp (gồm VMN VTSM và VMN virút), CPK DNT nhóm VMN VTSM cao hơn hẳn CPK DNT nhóm VMN virút. Với VMN VTSM, CPK DNT bắt đầu tăng từ ngày thứ nhất của bệnh, đạt đỉnh vào ngày thứ 4, sau đó giảm dần. Kết quả này tương tự với kết luận của Sharma(12). Chúng ta biết CPK tăng rất nhanh trong DNT sau tổn thương nhu mô não(5), CPK DNT chủ yếu là CPK-BB(3,9). Xác định mối liên quan giữa CPK DNT với CPK máu: chúng tôi thấy không có liên quan giữa CPK DNT với CPK máu. Điều này phù hợp với nhận định của Pancewicz S.A(8), Nathan M.J(6). Hàng rào máu não là màng bảo vệ, ngăn cản sự nối kết tự do giữa máu với hệ thần kinh trung ương và DNT, việc xác định không có mối liên quan giữa CPK máu với CPK DNT, có thể giải thích tại sao nồng độ các isoenzyme của CPK trong máu (CPK-MM, CPK-MB) hầu như không có trong DNT và hoạt động của CPK trong DNT liên quan chủ yếu là CPK-BB(3,6,9), đồng thời những tổn thương bên trong hệ thần kinh trung ương, có thể đưa đến tăng giá trị những sản phẩm nội bào trong DNT sớm hơn đáng kể so với chúng được phát hiện trong máu, điều này có thể dùng CPK DNT như là chỉ số tin cậy đánh giá tổn thương não, nhất là trong trường hợp cấp CPK DNT liên quan đến mức độ tổn thương não cấp, với CPK càng cao tổn thương càng nặng(13,14). Sự gia tăng CPK-BB trong DNT liên quan đến dự hậu lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương(2). Về tiên lượng, kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân VMN VTSM có CPK DNT ≥ 20 U/L thì số trường hợp di chứng cao hơn hẳn nhóm CPK < 20 U/L (bảng 3). Theo Sharma M và Nand N(12), CPK DNT có thể tiên lượng bệnh nhân VMN, CPK càng cao tiên lượng càng dè dặt. Điều này tương tự nhận định của các tác giả trong nghiên cứu(2,8). Từ các kết quả này, chúng tôi cho rằng CPK DNT có thể tiên lượng cho bệnh nhân VMN VTSM. Ở bệnh nhân VMN cấp, có gia tăng hoạt động CPK-BB trong DNT, do sự giải phóng men này từ mô não ra dịch ngoại bào rồi vào DNT, điều đó liên quan đến những thay đổi cấu trúc chức năng màng tế bào não trong VMN(13), mà CPK-BB lại liên quan chủ yếu với CPK dịch não tủy(7,9). Điều này cho thấy mức độ CPK DNT phản ánh mức độ tổn thương tế bào não, tổn thương càng nhiều CPK càng cao, tương ứng với tiên lượng càng xấu. Mở rộng vấn đề, nhiều tác giả kết luận không chỉ trong VMN cấp mà trong các trường hợp tổn thương não cấp, CPK DNT càng cao tiên lượng càng dè dặt(4,14). Do đó, chúng tôi cho rằng CPK DNT có thể dự hậu cho VMN cấp. Nhóm VMN nấm: đa số bệnh nhân nhiễm HIV hoặc bệnh AIDS diễn tiến nặng xin về, chúng tôi chỉ ghi nhận CPK DNT, không khảo sát lâm sàng và dự hậu. KẾT LUẬN CPK DNT không có giá trị chẩn đoán, nhưng nếu kết hợp với các thông số khác trong DNT và biến thiên của CPK, sẽ cho thông tin quý giá, giúp chẩn đoán phân biệt các nhóm VMN, nhất là trường hợp cấp (VMN VTSM ,VMN virút, VMN lao có biểu hiện cấp). CPK DNT là yếu tố tiên lượng bệnh nhân VMN VTSM. Bệnh nhân có CPK ≥ 20 U/L lâm sàng biểu hiện nặng nề hơn, điều trị tốn kém và nguy cơ có di chứng lúc xuất viện sẽ cao hơn bệnh nhân có CPK < 20 U/L. Từ đó, giúp thầy thuốc tiên lượng và xác định hướng điều trị trong giai đoạn đầu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bodvarsson A, Franzson L, Briem H (1990). Creatine kinase isoenzyme BB in the cerebrospinal fluid of patients with acute neurological diseases. J.Intern Med 227(1):5-9. 2. Briem H, Lindquist L, Lundbergh P, Sego E, Skoldenberg B (1983). Creatine kinase isoenzyme BB in cerebrospinal fluid from patients with meningitis and encephalitis. J Infect Dis 148(1):180. 3. Chandler W.L, Clayton K.J, Longstreth W.T, Fine J.S (1984). Creatine kinase isoenzyme in human cerebrospinal fluid and brain. Clinical chemistry .30(11): 1804-1806 4. Coplin W.M (1999). Cerebrospinal fluid creatine kinase – BB isoenzyme activity and outcome after subarachnoid hemorrhage. Arch Neurol ;56:1348-1352. 5. Lutsar I, Haldre S, Topman M, Talvik T (1994). Enzymatic changes in the cerebrospinal fluid in patients with infections of the central nervous system. Acta Paediatr 83(11):1146-50 6. Nathan M.J (1967). Creatine phosphokinase in the cerebrospinal fluid. J Neurol Neurosurg Psychiatry 30(1):52- 55 7. Nussinovitch M, Klinger G, Soen G, Magazanik A, Volovitz B, Varsano I, Nussinovitch A (1996). Increased creatine kinase brain isoenzyme concentration in cerebrospinal fluid with meningitis. Clin Pediatr(Phila), 35(7):349-51. 8. Pancewicz SA (1996). Creatine phosphokinase activity in cerebrospinal fluid in purulent meningitis. Przegl Lek, 53(10):731-5. 9. Pfeiffer F.E, Homburger H.A and Yanagihara T (1983). Creatine kinase BB isoenzyme in CSF in neurologic diseases. Measurement by radioimmunoassay. Archives of Neurology 40(3): 201-5. 10. Ruzak-skocir B (1991). Cerebrospinal fluid CK enzyme and CK isoenzyme in the outcome prognosis of cerebrovasculair diseases. Neurol croat 40(4):247-57. 11. Scheld W.M (1998). Acute bacterial meningitis. Harrison’s principle of internal medicine 14 edition, pp.2424 12. Sharma M, Nand N (2006). Evaluation of enzymes in pyogenic and tuberculous meningitis. J Assoc Physicians India 54:118-21. 13. Smirnov VV, Skorniakov VI, Popov AS, Shestakova TI, Khot’ko LP (1989). Creatine phosphokinase in the cerebrospinal fluid of patients with acute meningitis. Vrach Delo (7):112-3. 14. Venkatesh B, Scott P, Ziegenfuss M (2000). Cerebrospinal fluid in critical illness. Critical care and resuscitation 2:42-54 15. Yong yau Ong, Keng thye Woo,Han Seong NG, Patrick TAN & Ong Teng Tang (2005). A clinical approach to medicine .Second Edition, pp.985-986.