Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu
trúc và vị trí Walker B của NorA
Tổng cộng 96 chất đều docking thành công
vào Walker B của bơm NorA. Điểm số docking
thay đổi từ -38,52 KJ/mol đến +12,19 KJ/mol . Hai
chất có điểm số docking dương (JNP-2006-406-10
và JNP-2006-406-16) đều là polyacylat
oligosacharid có cấu trúc cồng kềnh.
Các acid amin Phe259, Phe306, His379,
Phe204, Leu374, Trp201, Lys377, Val373, Glu376,
Lys382, Lys384, Asp387, Asp307, Asn200 tương
tác với 13 ligand có điểm số docking thấp (<-25
KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết ATP cho thấy
tiềm năng ức chế sự gắn kết ATP với bơm NorA
của các chất nghiên cứu dẫn đến sự ức chế hoạt
động của bơm ngược này. Trong đó, 4 acid amin
His379, Phe306, Trp201 và Phe259 có vai trò
quan trọng, chịu trách nhiệm gắn kết chủ yếu tại
Walker B.
Kết quả docking cho thấy, EJMC-2008-2453-9
là chất có điểm số docking thấp nhất -38,52
KJ/mol, được tạo thành từ sự kết hợp của EJMC-
2008-2453-27 (điểm số docking cao nhất) và
EJMC-2008-2453-1 (điểm số docking trung bình).
Phần bisaryl ure của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo
được 2 liên kết hydro với acid amin Val302 tại 2
nhóm –NH- như EJMC-2008-2453-27. Phần
ciprofloxacin của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo
được 1 liên kết hydro với acid amin His379 như
EJMC-2008-2453-1. Như vậy, kết hợp cấu trúc
bisaryl ure và ciprofloxacin làm tăng khả năng
gắn kết của các dẫn chất fluoroquinolon với bơm
NorA tại vị trí gắn kết ATP – Walker B.
Hình 4. Tương tác của EJMC-2008-2453-9 tại Walker B của bơm
Phân tích mối tương quan giữa điểm số
docking và pIC50
Đánh giá mối tương quan giữa điểm số
docking tại khoang trung tâm và Walker B với
giá trị hoạt tính pIC50 của 45 chất trong số 47
chất có IC50 (trừ 2 chất JNP-2006-406-16 không
docking tại khoang trung tâm, điểm số
docking dương tại Walker B và PC-2005-63-22
điểm số docking dương tại khoang trung tâm).
Điểm số docking tại khoang trung tâm có
tương quan với pIC50 cao hơn so với điểm số
docking tại Walker B (32% so với 29%).
6 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 09/02/2022 | Lượt xem: 11 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của Staphylococcus Aureus, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 336
NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM
NOR-A CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Thái Khắc Minh*, Phan Thiện Vy*, Đào Thị Thu Hằng*, Ngô Triều Dủ*
TÓM TẮT
Mở đầu: Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay. Một trong
những cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng là vi khuẩn tạo ra bơm đề kháng đẩy kháng sinh ra ngoài và đây là
nguyên nhân của đề kháng đa kháng sinh. Cơ chế đã được khám phá ở Staphylococcus aureus (SA) đề kháng
quinolon và berberin thông qua bơm NorA. Hiện tại, nhiều nhóm cấu trúc đã được nghiên cứu và chứng minh
khả năng ức chế bơm NorA của SA.
Mục tiêu : Nghiên cứu này nhằm mục đích khảo sát khả năng gắn kết của một số nhóm cấu trúc khác nhau
trong cơ sở dữ liệu thu thập với bơm ngược NorA được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng bằng mô hình
nghiên cứu docking phân tử.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Phần mềm FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên
cứu mô hình mô tả phân tử docking của 96 dẫn chất thuộc 16 nhóm cấu trúc khác nhau thu thập từ 11 bài báo với
giá trị sinh học IC50 và/hoặc % đào thải EtBr trên 2 vị trí gắn kết của mô hình bơm NorA được xây dựng bằng
kỹ thuật mô tả tính tương đồng homology sử dụng server tự động I-Tasser.
Kết quả và bàn luận : Phân tích kết quả docking trên cấu trúc bơm Nor-A cho thấy có sự tương quan thấp
giữa hoạt tính sinh họ và điểm số docking. Các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với các
ligand tại khoang trung tâm bao gồm Lys127, Gln51, Trp293; tại Walker B có His379, Phe306, Trp201 và
Phe259. Mô hình docking cho thấy EJMC-2008-2453-14 và JMC-2012-3568-3G là hai ligand có ái lực cao nhất
với NorA tại khoang trung tâm, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm; EJMC-2008-2453-9 là ligand có ái lực
cao nhất với NorA tại Walker B.
Kết luận: Mô hình homology NorA xây dựng từ server tự động I-Tasser có chất lượng tốt và độ tin cậy cao.
Hoạt tính ức chế bơm NorA của các dẫn chất có thể do khả năng gắn kết vào khoang trung tâm và/hoặc Walker B.
Từ khóa: Docking, chất ức chế bơm, Nor-A, Staphylococcus aureus, đề kháng kháng sinh
ABSTRACT
MOLECULAR DOCKING MODELLING ON STAPHYLOCCOCUS AUREUS
NOR-A EFFLUX PUMP INHIBITORS
Khac-Minh Thai, Phan Thien Vy, Dao Thi Thu Hang, Ngo Trieu Du
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 336 - 341
Background : Overexpression of efflux pumps is an important mechanism by which bacteria evade effects of
multiple substrate antimicrobial agents. This mechanism has been discovered in quinolone and berberine resistant
Staphylococcus aureus (SA) via NorA pump. Sevaral classes of compounds have been studied and demonstrated
for the SA NorA inhibition activity.
Objectives : The aim of this study was to probe the binding capacity of the efflux pump inhibitors on NorA
pump homology structure by using molecular docking model.
∗ Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW
Tác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@gmail.com
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 337
Materials and methods: FlexX software integrated in LeadIT was used for molecular docking studies of 96
derivatives of 16 different structure groups collected from 11 scientific articles with IC50 and/or percent reduction
of EtBr efflux on 2 binding sites of NorA pump homology model derived from I-Tasser server.
Results and Discussion: Docking results indicated that there was a low correlation between biological
activities and docking scores. Amino acids played important role in center cavity were Lys127, Gln51 and
Trp293; in Walker B were His379, Phe306, Trp201 and Phe259. Docking studies showed that EJMC-2008-2453-
14 and JMC-2012-3568-3G were the highest affinity ligands at center cavity of Nor-A and these results were
suitable with experimental activity values. At Walker B of Nor-A, EJMC-2008-2453 -9 was the ligand with high
Nor-A affinity.
Conclusion: NorA homology models developed from I-Tasser server gave good quality and high reliability.
NorA pump inhibition activity of these derivatives indicated the binding ability to the central cavity and/or
Walker B of NorA structure.
Key words : Docking, inhibitors, Nor-A, Staphylococcus aureus, antibiotic resistance
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đề kháng kháng sinh, một hệ quả của việc
lạm dụng thuốc và biến đổi hoặc thu nhận gen
đề kháng của vi sinh vật,(17) đang là vấn đề
nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện
nay, khiến cho phác đồ điều trị thông thường trở
nên không hiệu quả. Nhiều chủng vi khuẩn như
Staphylococcus aureus (SA) đã đề kháng với các
kháng sinh thế hệ mới như vancomycin,
daptomycin, linezolid(1) .Vi khuẩn đề kháng
kháng sinh theo nhiều cách khác nhau, trong đó
cơ chế bơm ngược đẩy thuốc ra ngoài được quan
tâm đặc biệt do liên quan đến hiện tượng đa đề
kháng ở vi khuẩn(1) .Bơm ngược NorA thuộc
nhóm Major Facilitator Superfamily (MFS - Liên
họ nhóm điều phối chính) đóng vai trò quan
trọng trong việc tạo ra tính đề kháng quinolon,
ethidium và berberin ở SA(2).
Những nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều
nhóm cấu trúc khác nhau như dẫn chất N-
caffeoylphenalkylamid(9), dẫn chất benzo-
thiazin(6,12), dẫn chất thiopyrano-pyridinyl-
quinolon(11), fluoro-quinolon(4), pyrazolo (4,3-
c)(1,2) benzothiazin 5,5-dioxid(13), nhóm cấu trúc
phenylpiperidin ức chế tái hấp thu chọn lọc
serotonin (PSSRI)(3,7), polyacylat oligo-
saccharid(10), diterpen(15,16), các chất kháng khuẩn
có nguồn gốc thực vật()5 và các cấu trúc khác(1) có
khả năng ức chế bơm NorA của SA, làm tăng
nồng độ và tác dụng của quinolon khi sử dụng
kết hợp. Tuy nhiên cho đến nay, chỉ có một vài
ví dụ của chất ức chế NorA được thiết kế hợp lý
và rất ít mối quan hệ cấu trúc – tác dụng (SAR)
của chất ức chế NorA được biết đến như nghiên
cứu của các nhóm tác giả Zhang (2010); Brincat
(2011) và Sabatini (2011).(13) Trong nghiên cứu
này, mô hình mô tả phân tử docking được sử
dụng để khảo sát khả năng gắn kết của những
nhóm cấu trúc kể trên với bơm NorA của SA
được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Cơ sở dữ liệu
Tổng cộng 96 dẫn chất thuộc hơn 16 nhóm
cấu trúc thu thập từ 11 bài báo(1,3,4,5,7,8,9,12,13,14,15)
được sử dụng để nghiên cứu mô hình docking
trên bơm NorA và trình bày ở Hình 1.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 338
N-caffeoylphenalkylamid
Benzothiazin
Các hợp chất diterpen
Bisaryl ure
Phenylpiperidin (PSSRI)
Thiopy13ranopyridinylquinolon
N
N
S
NH
Cl
OO
R A
Thiopyranopyridinylquinolon
Polyacylat oligosacharid
Hình 1: Các nhóm cấu trúc trong dữ liệu xây dựng mô hình docking
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ thuật mô tả
tính tương đồng
Ba mô hình cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ
thuật mô tả tính tương đồng (Bảng 1) được xây
dựng bởi server I-TASSER đều có dạng hình học
đúng với các đĩa cấu trúc (TM-Score > 0,5). Mô
hình 1 được chọn cho nghiên cứu tiếp theo vì có
độ tin cậy (C-Score = 1,35) và chất lượng (mật độ
đám =0,91) cao nhất.
Bảng 1: Các thông số để đánh giá 3 mô hình
homology
STT Tên mô hình C-Score TM-Score RMSD Mật độ đám
1 Model 1 1,35 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,91
2 Model 2 -1,24 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,07
3 Model 3 -2,51 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,02
Xác định vị trí gắn kết bằng MOE
Kết quả docking sơ bộ (10 pose cho mỗi hợp
chất) xác định được 2 vị trí gắn kết ligand ái lực
cao tương ứng với khoang trung tâm (đường đi
chất nền - Hình 2.A.) và Walker B (vùng gắn kết
ATP - Hình 2.B.)
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 339
A B
Hình 2: Cấu trúc bơm NorA và vị trí gắn kết xác định bằng kết quả docking trên MOE
Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu
trúc và vị trí khoang trung tâm của NorA
Trong tổng số 96 chất, có 94 chất docking
thành công vào khoang trung tâm bơm NorA.
Điểm số docking thay đổi từ -35,05 KJ/mol đến
+4,5 KJ/mol. Nguyên nhân docking không thành
công (JNP-2006-406-10, JNP-2006-406-16, JAC-
2007-1247-27) hay điểm số docking cao (PC-2005-
63-22) là do những chất này có cấu trúc cồng
kềnh và protein trong FlexX bị giảm linh động so
với thực tế.
Các acid amin Ser219, Ser55, Phe300, Trp293,
Lys127, Thr113, Gln51, Tyr131, Phe16, Pro110
tương tác với 10 ligand có điểm số docking thấp
(<-20 KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết và vận
chuyển chất nền cho thấy khả năng cạnh tranh
gắn kết của các chất nghiên cứu với chất nền làm
ức chế hoạt động đào thải kháng sinh của bơm
NorA. Trong đó, 3 acid amin Lys127, Gln51 và
Trp293 có vai trò quan trọng, chịu trách nhiệm
gắn kết chủ yếu tại khoang trung tâm.
Trong 7 fluoroquinolon docking thành công
vào khoang trung tâm bơm NorA, EJMC-2008-
2453-14 có cấu trúc kết hợp của bisaryl ure (một
chất ức chế bơm) và ofloxacin là chất có điểm số
docking thấp nhất (-35,05 KJ/mol) và giá trị hoạt
tính cao (IC50 = 2µM). Kết quả docking cùng với
giá trị IC50 thực nghiệm cho thấy phần bisaryl
ure (tạo liên kết hydro với Ser219 tại nhóm -NH-
) tích hợp vào fluoroquinolon làm gia tăng đáng
kể hoạt tính ức chế bơm NorA.
Trong 3 dẫn chất bisaryl ure (EJMC-2008-
2453-25, EJMC-2008-2453-26 và EJMC-2008-2453-
27), EJMC-2008-2453-27 là chất có điểm số
docking thấp nhất (-20,33 KJ/mol). Về mặt cấu
trúc, EJMC-2008-2453-27 không có nhóm thế nào
trong phân tử so với 2 chất còn lại, cho thấy
bisaryl ure không có nhóm thế trong phân tử có
ái lực tốt nhất với bơm NorA.
Các dẫn chất pyrazolo (4,3-c) (1,2)
benzothiazin-5,5-dioxid cũng cho điểm số
docking trên khoang trung tâm bơm NorA
thấp (từ -28,73 KJ/mol đến -14,31 KJ/mol). Tất
cả các ligand trong nhóm này đều tương tác
với acid amin Trp293 bằng liên kết π - π ngoại
trừ JMC-2012-3568-4D (chất có điểm số
docking cao nhất -14,31 KJ/mol). Kết quả này
một lần nữa nhấn mạnh vai trò gắn kết quan
trọng của acid amin Trp293 trong bơm NorA.
Kết quả docking cũng cho thấy nhóm thế floro
ở vị trí para trên vòng A (JMC-2012-3568-3C)
cho điểm số docking thấp hơn vị trí meta
(JMC-2012-3568-3B) và trong các ligand mang
nhóm thế ở vị trí para trên vòng A, nhóm thế
nitro cho điểm số docking thấp nhất -28,73
KJ/mol (JMC-2012-3568-3G), phù hợp với
nghiên cứu hoạt tính ức chế bơm NorA thực
nghiệm.(13)
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 340
Hình 3. Tương tác của EJMC-2008-2453-14 và JMC-2012-3568-3G tại khoang trung tâm bơm
Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu
trúc và vị trí Walker B của NorA
Tổng cộng 96 chất đều docking thành công
vào Walker B của bơm NorA. Điểm số docking
thay đổi từ -38,52 KJ/mol đến +12,19 KJ/mol . Hai
chất có điểm số docking dương (JNP-2006-406-10
và JNP-2006-406-16) đều là polyacylat
oligosacharid có cấu trúc cồng kềnh.
Các acid amin Phe259, Phe306, His379,
Phe204, Leu374, Trp201, Lys377, Val373, Glu376,
Lys382, Lys384, Asp387, Asp307, Asn200 tương
tác với 13 ligand có điểm số docking thấp (<-25
KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết ATP cho thấy
tiềm năng ức chế sự gắn kết ATP với bơm NorA
của các chất nghiên cứu dẫn đến sự ức chế hoạt
động của bơm ngược này. Trong đó, 4 acid amin
His379, Phe306, Trp201 và Phe259 có vai trò
quan trọng, chịu trách nhiệm gắn kết chủ yếu tại
Walker B.
Kết quả docking cho thấy, EJMC-2008-2453-9
là chất có điểm số docking thấp nhất -38,52
KJ/mol, được tạo thành từ sự kết hợp của EJMC-
2008-2453-27 (điểm số docking cao nhất) và
EJMC-2008-2453-1 (điểm số docking trung bình).
Phần bisaryl ure của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo
được 2 liên kết hydro với acid amin Val302 tại 2
nhóm –NH- như EJMC-2008-2453-27. Phần
ciprofloxacin của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo
được 1 liên kết hydro với acid amin His379 như
EJMC-2008-2453-1. Như vậy, kết hợp cấu trúc
bisaryl ure và ciprofloxacin làm tăng khả năng
gắn kết của các dẫn chất fluoroquinolon với bơm
NorA tại vị trí gắn kết ATP – Walker B.
Hình 4. Tương tác của EJMC-2008-2453-9 tại Walker B của bơm
Phân tích mối tương quan giữa điểm số
docking và pIC50
Đánh giá mối tương quan giữa điểm số
docking tại khoang trung tâm và Walker B với
giá trị hoạt tính pIC50 của 45 chất trong số 47
chất có IC50 (trừ 2 chất JNP-2006-406-16 không
docking tại khoang trung tâm, điểm số
docking dương tại Walker B và PC-2005-63-22
điểm số docking dương tại khoang trung tâm).
Điểm số docking tại khoang trung tâm có
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 341
tương quan với pIC50 cao hơn so với điểm số
docking tại Walker B (32% so với 29%).
KẾT LUẬN
Dựa trên sự phù hợp giữa kết quả docking
tại khoang trung tâm với các giá trị thực nghiệm
thu được trên bơm ngược NorA, có thể sơ bộ kết
luận mô hình homology xây dựng từ server tự
động I-TASSER có chất lượng tốt và độ tin cậy
cao, đồng thời các bước tiến hành docking là hợp
lý. Kết quả ban đầu của phương pháp docking
cho thấy khả năng gắn kết tốt của các nhóm dẫn
chất trên khoang trung tâm của bơm như nhóm
fluoroquinolon kết hợp bisaryl ure với ligand
tiềm năng là EJMC-2008-2453-14, nhóm
pyrazolo(4,3-c)(1,2) benzothiazin 5,5-dioxid với
ligand tiềm năng là JMC-2012-3568-3G và trên
vùng gắn kết ATP của bơm NorA như nhóm
dẫn chất fluoroquinolon kết hợp bisaryl ure với
ligand tiềm năng là EJMC-2008-2453-9.
Lời cảm ơn: Đề tài được thực hiện với sự tài trợ của Quỹ
phát triển khoa học và công nghệ quốc gia - NAFOSTED (Số
106.99-2012.106 cho Thái Khắc Minh).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Brincat JP, Carosati E, et al (2011), "Discovery of Novel
Inhibitors of the NorA Multidrug Transporter of
Staphylococcus aureus", Journal of Medicinal Chemistry, 54, 354-
65.
2. Dupree T (2005), Pharmacophore develoment and validation for
inhibitors of the bacterial NorA efflux pump, Master of Science
(research), University of Wollongong,Wollonging, Australia.
3. German N, Kaatzb GW, and Kernsa RJ (2008), "Synthesis and
evaluation of PSSRI-based inhibitors of Staphylococcus aureus
multidrug efflux pumps", Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 18, 1368-73.
4. German N, Wei P, Kaatz GW, and Kerns RJ (2008), "Synthesis
and evaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate-
based inhibitors of bacterial efflux pumps", European Journal of
Medicinal Chemistry, 43, 2453-63.
5. Gibbons S (2005), "Plants as a source of bacterial resistance
modulators and anti-infective agents", Phytochemistry Reviews,
4, 63-78.
6. Kaatz GW, Moudgal VV, Seo SM, et al (2003), "Phenothiazines
and Thioxanthenes Inhibit Multidrug Efflux Pump Activity in
Staphylococcus aureus", Antimicrob. Agents Chemother, 47 (2),
719-26.
7. Kaatz GW, Moudgal VV, Seo SM, et al (2003),
"Phenylpiperidine selective serotonin reuptake inhibitors
interfere with multi rug e flux pump activity in Staphylococcus
aureus", International Journal of Antimicrobial Agents, 22, 254-61.
8. Law CJ, Maloney PC, and Wang DN (2008), "Ins and Outs of
Major Facilitator Superfamily Antiporters", Annu Rev
Microbiol, 62, 289-305.
9. Michalet S, Cartier G, David B, et al (2007), "N-
Caffeoylphenalkylamide derivatives as bacterial efflux pump
inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1755–
58.
10. Pereda-Miranda R, Kaatz GW, and Gibbons S (2006),
"Polyacylated Oligosaccharides from Medicinal Mexican
Morning Glory Species as Antibacterials and Inhibitors of
Multidrug Resistance in Staphylococcus aureus", J. Nat. Prod., 69,
406-09.
11. Pieroni M, Dimovska M, Brincat JP, et al (2010), "From 6-
Aminoquinolone Antibacterials to 6-Amino-7-
thiopyranopyridinylquinolone Ethyl Esters as Inhibitors of
Staphylococcus aureus Multidrug Efflux Pumps", J. Med. Chem.,
53, 4466–80.
12. Sabatini S, Kaatz GW, Rossolini GM, et al (2008), "From
Phenothiazine to 3-Phenyl-1,4-benzothiazine Derivatives as
Inhibitors of the Staphylococcus aureus NorA Multi rug E flux
Pump" J. Med. Chem., 51, 4321-30.
13. Sabatini S, Gosetto F, Serritella S, et al (2012), "Pyrazolo(4,3-
c)(1,2)benzothiazines 5,5-Dioxide: A Promising New Class of
Staphylococcus aureus NorA Efflux Pump Inhibitors", Journal of
Medicinal Chemistry, 55, 3568-72.
14. Salas-Burgos A, Iserovich PE, Zuniga F, et al (2004),
"Predicting the Three-Dimensional Structure of the Human
Facilitative Glucose Transporter Glut1 by a Novel
Evolutionary Homology Strategy: Insights on the Molecular
Mechanism of Substrate Migration, and Binding Sites for
Glucose and Inhibitory molecules", Biophysical Journal 87,
2990-99.
15. Smith ECJ, Williamson EM, Wareham N, et al (2007),
"Antibacterials and modulators of bacterial resistance from the
immature cones of Chamaecyparis lawsoniana", Phytochemistry
Reviews, 68, 210-17.
16. Stavri M, Piddock LJV, and Gibbons S (2007), "Bacterial efflux
pump inhibitors from natural sources", Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, 59, 1247-60.
17. WHO, www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/-
en/index.html, ngày truy cập 10/7/2012.
Ngày nhận bài báo: 11.12.2012
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 22.12.2012
Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_mo_hinh_docking_tren_cac_chat_uc_che_bom_nor_a_cu.pdf