Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của Staphylococcus Aureus

Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu trúc và vị trí Walker B của NorA Tổng cộng 96 chất đều docking thành công vào Walker B của bơm NorA. Điểm số docking thay đổi từ -38,52 KJ/mol đến +12,19 KJ/mol . Hai chất có điểm số docking dương (JNP-2006-406-10 và JNP-2006-406-16) đều là polyacylat oligosacharid có cấu trúc cồng kềnh. Các acid amin Phe259, Phe306, His379, Phe204, Leu374, Trp201, Lys377, Val373, Glu376, Lys382, Lys384, Asp387, Asp307, Asn200 tương tác với 13 ligand có điểm số docking thấp (<-25 KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết ATP cho thấy tiềm năng ức chế sự gắn kết ATP với bơm NorA của các chất nghiên cứu dẫn đến sự ức chế hoạt động của bơm ngược này. Trong đó, 4 acid amin His379, Phe306, Trp201 và Phe259 có vai trò quan trọng, chịu trách nhiệm gắn kết chủ yếu tại Walker B. Kết quả docking cho thấy, EJMC-2008-2453-9 là chất có điểm số docking thấp nhất -38,52 KJ/mol, được tạo thành từ sự kết hợp của EJMC- 2008-2453-27 (điểm số docking cao nhất) và EJMC-2008-2453-1 (điểm số docking trung bình). Phần bisaryl ure của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo được 2 liên kết hydro với acid amin Val302 tại 2 nhóm –NH- như EJMC-2008-2453-27. Phần ciprofloxacin của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo được 1 liên kết hydro với acid amin His379 như EJMC-2008-2453-1. Như vậy, kết hợp cấu trúc bisaryl ure và ciprofloxacin làm tăng khả năng gắn kết của các dẫn chất fluoroquinolon với bơm NorA tại vị trí gắn kết ATP – Walker B. Hình 4. Tương tác của EJMC-2008-2453-9 tại Walker B của bơm Phân tích mối tương quan giữa điểm số docking và pIC50 Đánh giá mối tương quan giữa điểm số docking tại khoang trung tâm và Walker B với giá trị hoạt tính pIC50 của 45 chất trong số 47 chất có IC50 (trừ 2 chất JNP-2006-406-16 không docking tại khoang trung tâm, điểm số docking dương tại Walker B và PC-2005-63-22 điểm số docking dương tại khoang trung tâm). Điểm số docking tại khoang trung tâm có tương quan với pIC50 cao hơn so với điểm số docking tại Walker B (32% so với 29%).

pdf6 trang | Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 09/02/2022 | Lượt xem: 22 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của Staphylococcus Aureus, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 336 NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NOR-A CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS Thái Khắc Minh*, Phan Thiện Vy*, Đào Thị Thu Hằng*, Ngô Triều Dủ* TÓM TẮT Mở đầu: Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay. Một trong những cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng là vi khuẩn tạo ra bơm đề kháng đẩy kháng sinh ra ngoài và đây là nguyên nhân của đề kháng đa kháng sinh. Cơ chế đã được khám phá ở Staphylococcus aureus (SA) đề kháng quinolon và berberin thông qua bơm NorA. Hiện tại, nhiều nhóm cấu trúc đã được nghiên cứu và chứng minh khả năng ức chế bơm NorA của SA. Mục tiêu : Nghiên cứu này nhằm mục đích khảo sát khả năng gắn kết của một số nhóm cấu trúc khác nhau trong cơ sở dữ liệu thu thập với bơm ngược NorA được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng bằng mô hình nghiên cứu docking phân tử. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Phần mềm FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking của 96 dẫn chất thuộc 16 nhóm cấu trúc khác nhau thu thập từ 11 bài báo với giá trị sinh học IC50 và/hoặc % đào thải EtBr trên 2 vị trí gắn kết của mô hình bơm NorA được xây dựng bằng kỹ thuật mô tả tính tương đồng homology sử dụng server tự động I-Tasser. Kết quả và bàn luận : Phân tích kết quả docking trên cấu trúc bơm Nor-A cho thấy có sự tương quan thấp giữa hoạt tính sinh họ và điểm số docking. Các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với các ligand tại khoang trung tâm bao gồm Lys127, Gln51, Trp293; tại Walker B có His379, Phe306, Trp201 và Phe259. Mô hình docking cho thấy EJMC-2008-2453-14 và JMC-2012-3568-3G là hai ligand có ái lực cao nhất với NorA tại khoang trung tâm, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm; EJMC-2008-2453-9 là ligand có ái lực cao nhất với NorA tại Walker B. Kết luận: Mô hình homology NorA xây dựng từ server tự động I-Tasser có chất lượng tốt và độ tin cậy cao. Hoạt tính ức chế bơm NorA của các dẫn chất có thể do khả năng gắn kết vào khoang trung tâm và/hoặc Walker B. Từ khóa: Docking, chất ức chế bơm, Nor-A, Staphylococcus aureus, đề kháng kháng sinh ABSTRACT MOLECULAR DOCKING MODELLING ON STAPHYLOCCOCUS AUREUS NOR-A EFFLUX PUMP INHIBITORS Khac-Minh Thai, Phan Thien Vy, Dao Thi Thu Hang, Ngo Trieu Du * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 336 - 341 Background : Overexpression of efflux pumps is an important mechanism by which bacteria evade effects of multiple substrate antimicrobial agents. This mechanism has been discovered in quinolone and berberine resistant Staphylococcus aureus (SA) via NorA pump. Sevaral classes of compounds have been studied and demonstrated for the SA NorA inhibition activity. Objectives : The aim of this study was to probe the binding capacity of the efflux pump inhibitors on NorA pump homology structure by using molecular docking model. ∗ Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW Tác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 337 Materials and methods: FlexX software integrated in LeadIT was used for molecular docking studies of 96 derivatives of 16 different structure groups collected from 11 scientific articles with IC50 and/or percent reduction of EtBr efflux on 2 binding sites of NorA pump homology model derived from I-Tasser server. Results and Discussion: Docking results indicated that there was a low correlation between biological activities and docking scores. Amino acids played important role in center cavity were Lys127, Gln51 and Trp293; in Walker B were His379, Phe306, Trp201 and Phe259. Docking studies showed that EJMC-2008-2453- 14 and JMC-2012-3568-3G were the highest affinity ligands at center cavity of Nor-A and these results were suitable with experimental activity values. At Walker B of Nor-A, EJMC-2008-2453 -9 was the ligand with high Nor-A affinity. Conclusion: NorA homology models developed from I-Tasser server gave good quality and high reliability. NorA pump inhibition activity of these derivatives indicated the binding ability to the central cavity and/or Walker B of NorA structure. Key words : Docking, inhibitors, Nor-A, Staphylococcus aureus, antibiotic resistance ĐẶT VẤN ĐỀ Đề kháng kháng sinh, một hệ quả của việc lạm dụng thuốc và biến đổi hoặc thu nhận gen đề kháng của vi sinh vật,(17) đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay, khiến cho phác đồ điều trị thông thường trở nên không hiệu quả. Nhiều chủng vi khuẩn như Staphylococcus aureus (SA) đã đề kháng với các kháng sinh thế hệ mới như vancomycin, daptomycin, linezolid(1) .Vi khuẩn đề kháng kháng sinh theo nhiều cách khác nhau, trong đó cơ chế bơm ngược đẩy thuốc ra ngoài được quan tâm đặc biệt do liên quan đến hiện tượng đa đề kháng ở vi khuẩn(1) .Bơm ngược NorA thuộc nhóm Major Facilitator Superfamily (MFS - Liên họ nhóm điều phối chính) đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra tính đề kháng quinolon, ethidium và berberin ở SA(2). Những nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều nhóm cấu trúc khác nhau như dẫn chất N- caffeoylphenalkylamid(9), dẫn chất benzo- thiazin(6,12), dẫn chất thiopyrano-pyridinyl- quinolon(11), fluoro-quinolon(4), pyrazolo (4,3- c)(1,2) benzothiazin 5,5-dioxid(13), nhóm cấu trúc phenylpiperidin ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (PSSRI)(3,7), polyacylat oligo- saccharid(10), diterpen(15,16), các chất kháng khuẩn có nguồn gốc thực vật()5 và các cấu trúc khác(1) có khả năng ức chế bơm NorA của SA, làm tăng nồng độ và tác dụng của quinolon khi sử dụng kết hợp. Tuy nhiên cho đến nay, chỉ có một vài ví dụ của chất ức chế NorA được thiết kế hợp lý và rất ít mối quan hệ cấu trúc – tác dụng (SAR) của chất ức chế NorA được biết đến như nghiên cứu của các nhóm tác giả Zhang (2010); Brincat (2011) và Sabatini (2011).(13) Trong nghiên cứu này, mô hình mô tả phân tử docking được sử dụng để khảo sát khả năng gắn kết của những nhóm cấu trúc kể trên với bơm NorA của SA được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Cơ sở dữ liệu Tổng cộng 96 dẫn chất thuộc hơn 16 nhóm cấu trúc thu thập từ 11 bài báo(1,3,4,5,7,8,9,12,13,14,15) được sử dụng để nghiên cứu mô hình docking trên bơm NorA và trình bày ở Hình 1. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 338 N-caffeoylphenalkylamid Benzothiazin Các hợp chất diterpen Bisaryl ure Phenylpiperidin (PSSRI) Thiopy13ranopyridinylquinolon N N S NH Cl OO R A Thiopyranopyridinylquinolon Polyacylat oligosacharid Hình 1: Các nhóm cấu trúc trong dữ liệu xây dựng mô hình docking KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ thuật mô tả tính tương đồng Ba mô hình cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ thuật mô tả tính tương đồng (Bảng 1) được xây dựng bởi server I-TASSER đều có dạng hình học đúng với các đĩa cấu trúc (TM-Score > 0,5). Mô hình 1 được chọn cho nghiên cứu tiếp theo vì có độ tin cậy (C-Score = 1,35) và chất lượng (mật độ đám =0,91) cao nhất. Bảng 1: Các thông số để đánh giá 3 mô hình homology STT Tên mô hình C-Score TM-Score RMSD Mật độ đám 1 Model 1 1,35 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,91 2 Model 2 -1,24 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,07 3 Model 3 -2,51 0,9 ±0,06 4,0 ±2,7 0,02 Xác định vị trí gắn kết bằng MOE Kết quả docking sơ bộ (10 pose cho mỗi hợp chất) xác định được 2 vị trí gắn kết ligand ái lực cao tương ứng với khoang trung tâm (đường đi chất nền - Hình 2.A.) và Walker B (vùng gắn kết ATP - Hình 2.B.) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 339 A B Hình 2: Cấu trúc bơm NorA và vị trí gắn kết xác định bằng kết quả docking trên MOE Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu trúc và vị trí khoang trung tâm của NorA Trong tổng số 96 chất, có 94 chất docking thành công vào khoang trung tâm bơm NorA. Điểm số docking thay đổi từ -35,05 KJ/mol đến +4,5 KJ/mol. Nguyên nhân docking không thành công (JNP-2006-406-10, JNP-2006-406-16, JAC- 2007-1247-27) hay điểm số docking cao (PC-2005- 63-22) là do những chất này có cấu trúc cồng kềnh và protein trong FlexX bị giảm linh động so với thực tế. Các acid amin Ser219, Ser55, Phe300, Trp293, Lys127, Thr113, Gln51, Tyr131, Phe16, Pro110 tương tác với 10 ligand có điểm số docking thấp (<-20 KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết và vận chuyển chất nền cho thấy khả năng cạnh tranh gắn kết của các chất nghiên cứu với chất nền làm ức chế hoạt động đào thải kháng sinh của bơm NorA. Trong đó, 3 acid amin Lys127, Gln51 và Trp293 có vai trò quan trọng, chịu trách nhiệm gắn kết chủ yếu tại khoang trung tâm. Trong 7 fluoroquinolon docking thành công vào khoang trung tâm bơm NorA, EJMC-2008- 2453-14 có cấu trúc kết hợp của bisaryl ure (một chất ức chế bơm) và ofloxacin là chất có điểm số docking thấp nhất (-35,05 KJ/mol) và giá trị hoạt tính cao (IC50 = 2µM). Kết quả docking cùng với giá trị IC50 thực nghiệm cho thấy phần bisaryl ure (tạo liên kết hydro với Ser219 tại nhóm -NH- ) tích hợp vào fluoroquinolon làm gia tăng đáng kể hoạt tính ức chế bơm NorA. Trong 3 dẫn chất bisaryl ure (EJMC-2008- 2453-25, EJMC-2008-2453-26 và EJMC-2008-2453- 27), EJMC-2008-2453-27 là chất có điểm số docking thấp nhất (-20,33 KJ/mol). Về mặt cấu trúc, EJMC-2008-2453-27 không có nhóm thế nào trong phân tử so với 2 chất còn lại, cho thấy bisaryl ure không có nhóm thế trong phân tử có ái lực tốt nhất với bơm NorA. Các dẫn chất pyrazolo (4,3-c) (1,2) benzothiazin-5,5-dioxid cũng cho điểm số docking trên khoang trung tâm bơm NorA thấp (từ -28,73 KJ/mol đến -14,31 KJ/mol). Tất cả các ligand trong nhóm này đều tương tác với acid amin Trp293 bằng liên kết π - π ngoại trừ JMC-2012-3568-4D (chất có điểm số docking cao nhất -14,31 KJ/mol). Kết quả này một lần nữa nhấn mạnh vai trò gắn kết quan trọng của acid amin Trp293 trong bơm NorA. Kết quả docking cũng cho thấy nhóm thế floro ở vị trí para trên vòng A (JMC-2012-3568-3C) cho điểm số docking thấp hơn vị trí meta (JMC-2012-3568-3B) và trong các ligand mang nhóm thế ở vị trí para trên vòng A, nhóm thế nitro cho điểm số docking thấp nhất -28,73 KJ/mol (JMC-2012-3568-3G), phù hợp với nghiên cứu hoạt tính ức chế bơm NorA thực nghiệm.(13) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 340 Hình 3. Tương tác của EJMC-2008-2453-14 và JMC-2012-3568-3G tại khoang trung tâm bơm Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu trúc và vị trí Walker B của NorA Tổng cộng 96 chất đều docking thành công vào Walker B của bơm NorA. Điểm số docking thay đổi từ -38,52 KJ/mol đến +12,19 KJ/mol . Hai chất có điểm số docking dương (JNP-2006-406-10 và JNP-2006-406-16) đều là polyacylat oligosacharid có cấu trúc cồng kềnh. Các acid amin Phe259, Phe306, His379, Phe204, Leu374, Trp201, Lys377, Val373, Glu376, Lys382, Lys384, Asp387, Asp307, Asn200 tương tác với 13 ligand có điểm số docking thấp (<-25 KJ/mol), tập trung tại vùng gắn kết ATP cho thấy tiềm năng ức chế sự gắn kết ATP với bơm NorA của các chất nghiên cứu dẫn đến sự ức chế hoạt động của bơm ngược này. Trong đó, 4 acid amin His379, Phe306, Trp201 và Phe259 có vai trò quan trọng, chịu trách nhiệm gắn kết chủ yếu tại Walker B. Kết quả docking cho thấy, EJMC-2008-2453-9 là chất có điểm số docking thấp nhất -38,52 KJ/mol, được tạo thành từ sự kết hợp của EJMC- 2008-2453-27 (điểm số docking cao nhất) và EJMC-2008-2453-1 (điểm số docking trung bình). Phần bisaryl ure của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo được 2 liên kết hydro với acid amin Val302 tại 2 nhóm –NH- như EJMC-2008-2453-27. Phần ciprofloxacin của EJMC-2008-2453-9 cũng tạo được 1 liên kết hydro với acid amin His379 như EJMC-2008-2453-1. Như vậy, kết hợp cấu trúc bisaryl ure và ciprofloxacin làm tăng khả năng gắn kết của các dẫn chất fluoroquinolon với bơm NorA tại vị trí gắn kết ATP – Walker B. Hình 4. Tương tác của EJMC-2008-2453-9 tại Walker B của bơm Phân tích mối tương quan giữa điểm số docking và pIC50 Đánh giá mối tương quan giữa điểm số docking tại khoang trung tâm và Walker B với giá trị hoạt tính pIC50 của 45 chất trong số 47 chất có IC50 (trừ 2 chất JNP-2006-406-16 không docking tại khoang trung tâm, điểm số docking dương tại Walker B và PC-2005-63-22 điểm số docking dương tại khoang trung tâm). Điểm số docking tại khoang trung tâm có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 341 tương quan với pIC50 cao hơn so với điểm số docking tại Walker B (32% so với 29%). KẾT LUẬN Dựa trên sự phù hợp giữa kết quả docking tại khoang trung tâm với các giá trị thực nghiệm thu được trên bơm ngược NorA, có thể sơ bộ kết luận mô hình homology xây dựng từ server tự động I-TASSER có chất lượng tốt và độ tin cậy cao, đồng thời các bước tiến hành docking là hợp lý. Kết quả ban đầu của phương pháp docking cho thấy khả năng gắn kết tốt của các nhóm dẫn chất trên khoang trung tâm của bơm như nhóm fluoroquinolon kết hợp bisaryl ure với ligand tiềm năng là EJMC-2008-2453-14, nhóm pyrazolo(4,3-c)(1,2) benzothiazin 5,5-dioxid với ligand tiềm năng là JMC-2012-3568-3G và trên vùng gắn kết ATP của bơm NorA như nhóm dẫn chất fluoroquinolon kết hợp bisaryl ure với ligand tiềm năng là EJMC-2008-2453-9. Lời cảm ơn: Đề tài được thực hiện với sự tài trợ của Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia - NAFOSTED (Số 106.99-2012.106 cho Thái Khắc Minh). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brincat JP, Carosati E, et al (2011), "Discovery of Novel Inhibitors of the NorA Multidrug Transporter of Staphylococcus aureus", Journal of Medicinal Chemistry, 54, 354- 65. 2. Dupree T (2005), Pharmacophore develoment and validation for inhibitors of the bacterial NorA efflux pump, Master of Science (research), University of Wollongong,Wollonging, Australia. 3. German N, Kaatzb GW, and Kernsa RJ (2008), "Synthesis and evaluation of PSSRI-based inhibitors of Staphylococcus aureus multidrug efflux pumps", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, 1368-73. 4. German N, Wei P, Kaatz GW, and Kerns RJ (2008), "Synthesis and evaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate- based inhibitors of bacterial efflux pumps", European Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2453-63. 5. Gibbons S (2005), "Plants as a source of bacterial resistance modulators and anti-infective agents", Phytochemistry Reviews, 4, 63-78. 6. Kaatz GW, Moudgal VV, Seo SM, et al (2003), "Phenothiazines and Thioxanthenes Inhibit Multidrug Efflux Pump Activity in Staphylococcus aureus", Antimicrob. Agents Chemother, 47 (2), 719-26. 7. Kaatz GW, Moudgal VV, Seo SM, et al (2003), "Phenylpiperidine selective serotonin reuptake inhibitors interfere with multi rug e flux pump activity in Staphylococcus aureus", International Journal of Antimicrobial Agents, 22, 254-61. 8. Law CJ, Maloney PC, and Wang DN (2008), "Ins and Outs of Major Facilitator Superfamily Antiporters", Annu Rev Microbiol, 62, 289-305. 9. Michalet S, Cartier G, David B, et al (2007), "N- Caffeoylphenalkylamide derivatives as bacterial efflux pump inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1755– 58. 10. Pereda-Miranda R, Kaatz GW, and Gibbons S (2006), "Polyacylated Oligosaccharides from Medicinal Mexican Morning Glory Species as Antibacterials and Inhibitors of Multidrug Resistance in Staphylococcus aureus", J. Nat. Prod., 69, 406-09. 11. Pieroni M, Dimovska M, Brincat JP, et al (2010), "From 6- Aminoquinolone Antibacterials to 6-Amino-7- thiopyranopyridinylquinolone Ethyl Esters as Inhibitors of Staphylococcus aureus Multidrug Efflux Pumps", J. Med. Chem., 53, 4466–80. 12. Sabatini S, Kaatz GW, Rossolini GM, et al (2008), "From Phenothiazine to 3-Phenyl-1,4-benzothiazine Derivatives as Inhibitors of the Staphylococcus aureus NorA Multi rug E flux Pump" J. Med. Chem., 51, 4321-30. 13. Sabatini S, Gosetto F, Serritella S, et al (2012), "Pyrazolo(4,3- c)(1,2)benzothiazines 5,5-Dioxide: A Promising New Class of Staphylococcus aureus NorA Efflux Pump Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, 55, 3568-72. 14. Salas-Burgos A, Iserovich PE, Zuniga F, et al (2004), "Predicting the Three-Dimensional Structure of the Human Facilitative Glucose Transporter Glut1 by a Novel Evolutionary Homology Strategy: Insights on the Molecular Mechanism of Substrate Migration, and Binding Sites for Glucose and Inhibitory molecules", Biophysical Journal 87, 2990-99. 15. Smith ECJ, Williamson EM, Wareham N, et al (2007), "Antibacterials and modulators of bacterial resistance from the immature cones of Chamaecyparis lawsoniana", Phytochemistry Reviews, 68, 210-17. 16. Stavri M, Piddock LJV, and Gibbons S (2007), "Bacterial efflux pump inhibitors from natural sources", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 59, 1247-60. 17. WHO, www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/- en/index.html, ngày truy cập 10/7/2012. Ngày nhận bài báo: 11.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 22.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfnghien_cuu_mo_hinh_docking_tren_cac_chat_uc_che_bom_nor_a_cu.pdf
Tài liệu liên quan