Nghiên cứu nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc gặp tại viện huyết học - truyền máu trung ương

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 567 NGHIÊN CỨU NGUYÊN NHÂN GÂY APTT KÉO DÀI ĐƠN ĐỘC GẶP TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Nguyễn Thị Nữ*, Trần Thị Mỹ Dung** TÓM TẮT Đặt vấn đề: APTT kéo dài đơn độc gặp trong nhiều tình trạng bệnh lý và do nhiều nguyên nhân gây nên. Tiến hành các xét nghiệm hợp lý sẽ cho phép xác định chính xác nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc, nhờ vậy giúp xử trí kịp thời và chính xác bất thường đông máu này. Mục tiêu: “Nghiên cứu nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc ở bệnh nhân bệnh máu gặp tại Viện HH- TM TW”. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu, các bệnh nhân được tiến các xét nghiệm PT, APTT, TT, fibrinogen, kháng đông lupus, định lượng các yếu tố đông máu. Kết quả: Qua nghiên cứu 16,246 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị tại Viện HHTMTW, chúng tôi gặp 1,102 bệnh nhân (chiếm 6,8%) có APTT kéo dài đơn độc. Nhóm bệnh nhân hemophilia có tỷ lệ APTT kéo dài đơn độc cao nhất (89,1%), tiếp đến là nhóm bệnh nhân Lupus (44,5%), xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (17,2%). Tiến hành các xét nghiệm tiếp theo: phát hiện chất ức chế đông máu (đặc hiệu và không đặc hiệu), định lượng yếu tố đông máu cho phép xác định sự có mặt chất ức chế là nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc cao nhất (54,5%), tiếp đến là do thiếu hụt yếu tố đông máu tham gia đường đông máu nội sinh (31,9%) và do ức chế đặc hiệu yếu tố đông máu (3,8%). Kết luận: Có mối tương quan thuận, tương đối chặt chẽ giữa chỉ số APTT kéo dài và sự có mặt của kháng đông nội sinh và kháng đông Lupus. Từ khóa: Cô lập APTT kéo dài, thuốc chống đông máu nội sinh, thuốc chống đông máu lupus. ABCTRACT STUDY OF CAUSES OF ISOLATED PROLONGED APTT IN PATIENTS WITH HAEMATOLOGICAL DISEASES AT NIHBT Nguyen Thi Nu, Tran Thi My Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 565 - 569 Isolated prolonged APTT can meet in the many different diseases and it is important to go in a stepwise approach to diagnosose spectrum of bleeding disorder. Objective: Study of causes of isolated prolonged APTT in patients with haematological diseases at NIHBT. Subjects and methods: retrospective and prospective, all patients had normal PT, TT and fibrinogen values. Mix test was performed on all patients. Based on mix test result, this test would be followed by LA test or test to identify specific factor inhibitors or coagulation factor assay: If the aPTT does not correct with mixing, then this could be a specific factor inhibitor, or a lupus anticoagulant; other hand, if the aPTT correct with mixing, coagulation factor assay. Results: study of 16.246 patients with haematological diseases at NIHBT, 1.102 (6.8%) were found to have isolated prolonged APTT. Rate of isolated prolonged aPTT is highest in hemophilia patients (89.1%), followed by * Viện Huyết học Truyền Máu Trung Ương ** Đại học Y Hà Nội Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Nữ ĐT: 0904.599.106 Email: bsnunihbt@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 568 patients with SLE (44.5%) and ITP (17.2%). Reason for isolated prolonged aPTT: 54.5% due to existence of non- specific inhibitors and 31.9% caused by lack of coagulation factors and 3.8% due to existence of specific inhibitors. Conclusion: There is positive correlation between the isolated prolonged APTT and endogenous anticoagulants and lupus anticoagulant. Keyword: Isolated prolonged APTT, endogenous anticoagulants, lupus anticoagulant. ĐẶT VẤN ĐỀ APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) cùng với số lượng tiểu cầu, PT (Prothrombin Time), TT (Thrombin Time) và fibrinogen là những xét nghiệm hiện nay được sử dụng khá rộng rãi tại các cơ sở y tế nhằm mục đích khảo sát tình trạng đông – cầm máu của bệnh nhân. APTT là xét nghiệm có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong phát hiện bất thường đường đông máu nội sinh. Trong trường hợp APTT kéo dài trong khi PT, TT bình thường, được gọi là APTT kéo dài đơn độc (isolated prolonged APTT). Có nhiều tình trạng bệnh lý, nhiều nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc, do vậy xác định được chính xác nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc đóng vai trò quan trọng trong xử trí bất thường đông máu này. Tuy nhiên, hiện nay, ở rất nhiều bệnh viện, mới chỉ dừng lại ở phát hiện, chưa tiến hành tiếp các bước tiếp theo để có chẩn đoán tìm nguyên nhân gây APTT kéo dài để có thể xử trí kịp thời và chính xác. Mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc ở bệnh nhân bệnh máu gặp tại Viện HH- TM TW. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu - Bao gồm 16.246 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị tại Viện HH- TM TW từ tháng 1/2011 đến 7/2011. - Loại khỏi nhóm nghiên cứu những bệnh nhân đang điều trị những thuốc gây ảnh hưởng đường đông máu nội sinh. Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu. - Các bệnh nhân được tiến các xét nghiệm PT, APTT, TT, fibrinogen. - Kháng đông nội sinh, kháng đông lupus, định lượng các yếu tố đông máu. - Các xét nghiệm được tiến hành trên máy đông máu tự động ACL Advance và bằng hóa chất của hãng IL (Italia), theo quy trình chuẩn áp dụng tại Viện HH - TMTW. - Số liệu được xử lý bằng chương trình SPSS 16.0. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân có APTT kéo dài đơn độc Giới Đặc điểm n % Tuổi Nam 671 60,9 Nữ 431 39,1 Tổng 1102 100 33,9 ± 20,8 (1- 89) Nhận xét: Trong 1.102 bệnh nhân có APTT kéo dài đơn độc, nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới (60,9% so với 39,1%); Gặp đủ các lứa tuổi, tuổi trung bình là 33,9 ± 20,8. Bảng 2: Kết quả nghiên cứu xét nghiệm APTT Chỉ số X± SD Khoảng giá trị APTT (giây) 49,7 ± 28,4 36,5- 102,4 rAPTT 2,16 ± 0,34 126- 5 Nhận xét: Giá trị APTT trung bình đạt 49,7 ± 28,4 giây và tỷ lệ APTT bệnh/chứng đạt 2,16 ± 0,34. Bảng 3: Tỷ lệ APTT kéo dài đơn độc theo bệnh lý STT Nhóm bệnh n APTT kéo dài % 1 Leukemia cấp 8,020 281 3,5 2 Hemophilie 230 205 89,1 3 Thalasemia 1,152 84 7,3 4 Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) 720 124 17,2 5 U lymphô 872 32 3,7 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 569 STT Nhóm bệnh n APTT kéo dài % 6 Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) 146 65 44,5 7 Tan máu tự miễn 263 23 8,7 8 Các bệnh lý khác 4,843 366 7,5 9 Tổng 16,246 1,102 6,8 Nhận xét: APTT kéo dài đơn độc gặp ở hầu hết các nhóm bệnh lý bệnh máu; tuy nhiên, gặp tỷ lệ cao nhất ở nhóm bệnh nhân hemophilia (89,1%), tiếp đến là nhóm Lupus (SLE) và xuất huyết giảm tiểu cầu (ITP), tan máu tự miễn (44,5%, 17,2% và 8,7%, theo thứ tự). Bảng 4: Tỷ lệ APTT kéo dài đơn độc theo nguyên nhân Nguyên nhân gây APTT kéo dài Số lượng Tỷ lệ (%) Thiếu hụt yếu tố VIIIc/IX/XI/XII/VW 351 31,9 Có chất ức chế không đặc hiệu 601 54,5 Có chất ức chế yếu tố đông máu đặc hiệu 42 3,8 Không rõ nguyên nhân 108 9,8 Tổng 1,102 100% Nhận xét: APTT kéo dài đơn độc gặp tỷ lệ cao nhất là do có mặt của chất ức chế đường đông máu nội sinh, trong đó ức chế không đặc hiệu là 54,5%; 31,9% do thiếu hụt yếu tố đông máu tham gia đường đông máu nội sinh; có 9,8% không xác định được nguyên nhân gây APTT kéo dài. Bảng 5: Tỷ lệ kháng đông nội sinh (+) ở các nhóm bệnh KĐNS dương tính Nhóm bệnh n % Xuất huyết giảm tiểu cầu 38/124 30,7 Tan máu tự miễn 4/23 17,4 Lupus 28/65 43,1 Các bệnh khác 56/389 14,4 Nhận xét: Các bệnh nhân được làm xét nghiệm đông máu nội sinh, trong đó thường gặp KĐNS dương tính với tỷ lệ khá cao ở các bệnh nhân ITP và Lupus (30,7 và 43,1%). Bảng 6: Tỷ lệ kháng đông lupus ở các nhóm bệnh Dương tính Âm tính Nhóm bệnh n % n % Xuất huyết giảm tiểu cầu 7 26,9 29 50,0 Tan máu tự miễn 2 7,7 8 13,8 Lupus 13 50 10 17,2 Các bệnh khác 4 15,4 11 19,0 Dương tính Âm tính Nhóm bệnh n % n % Tổng 26 100 58 100 Nhận xét: Xét nghiệm xác định yếu tố kháng đông Lupus ở các bệnh nhân này, chúng tôi xác định được 26/84 (30,9%) bệnh nhân dương tính trong đó cũng gặp chủ yếu ở nhóm lupus và ITP (50 và 26,9%). Bảng 7: Tương quan giữa APTT kéo dài với KĐNS* và LAC** Chỉ số r p Kháng đông nội sinh (+) 0,26 <0,05 LAC (+) 0,34 <0,05 (KĐNS: Kháng đông nội sinh; LAC: Lupus AntiCoagulant) Nhận xét: Có mối tương quan thuận, khá chặt chẽ giữa APTT kéo dài đơn độc và sự có mặt của kháng đông nội sinh và kháng đông Lupus. BÀN LUẬN Về phân bố theo tuổi, giới APTT là một trong các xét nghiệm được sử dụng rộng rãi ở các cơ sở y tế với mục đích sàng lọc, phát hiện sớm các bất thường của con đường đông máu nội sinh. Xét nghiệm này thường kéo dài do thiếu hụt các yếu tố đông máu hoặc có chất ức chế lưu hành. Xét nghiệm này có độ nhạy khá cao trong hầu hết các trường hợp bất thường đường đông máu nội sinh. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đánh giá APTT kéo dài đơn độc của tất cả bệnh nhân đến khám và điều trị tại Viện HH- TM TW cũng như được các bệnh viện khác gửi đến. Theo bảng 1 nhóm bệnh nhân của chúng tôi gặp ở nam nhiều hơn nữ (60,9 và 39,1%) với độ tuổi trung bình là 33,9 ± 20,8. Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi có sự khác biệt với một số nghiên cứu khác(2,7). Điều này là do trong nhóm nghiên cứu có 18,6% là bệnh nhân hemophilie A và B, đây là bệnh chỉ gặp ở nam giới. Về kết quả xét nghiệm APTT Bảng 2 cho thấy, kết quả APTT dao động khá rộng; Chúng tôi gặp khá nhiều trường hợp Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 570 APTT rất dài, thậm chí không đông được và thường gặp ở nhóm bệnh nhân hemophilia; Bên cạnh đó, cũng có những trường hợp APTT bất thường khá kín đáo, thường gặp ở những bệnh nhân không có biểu hiện bất thường về đông cầm máu trên lâm sàng. Về phân bố theo nhóm bệnh Theo bảng 3, chúng tôi gặp nhóm có APTT kéo dài đơn độc chiếm tỷ lệ cao nhất là các bệnh nhân Hemophilie (89,1%). Tất cả bệnh nhân hemophilia đều có APTT kéo dài, tuy nhiên trong số đó có 10,9% kéo dài APTT kết hợp với PT và thậm chí, một số bệnh nhân cả TT kéo dài. Đây thường là những bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc do sử dụng thuốc đông y. Nhóm bệnh nhân có APTT kéo dài đơn độc chiếm tỷ lệ cao xếp sau hemophilia là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch và Lupus. Theo tác giả Chng WJ nghiên cứu trên 177 bệnh nhân ở một trung tâm cấp cứu của Singapore, tỷ lệ bệnh nhân có bệnh nhân có kết quả APTT kéo dài đơn độc lại gặp chủ yếu ở các bệnh nhân Lupus(1). Sự khác biệt này cũng có thể được giải thích là do đặc thù của bệnh viện chuyên khoa, tập trung bệnh nhân bệnh máu, trong đó có Trung tâm hemophilia quản lý và điều trị cho gần 1.000 bệnh nhân. Về phân bố theo nguyên nhân: Về nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc, kết quả ở bảng4 cho thấy sự có mặt của chất ức chế đông máu không đặc hiệu gây APTT kéo dài đơn độc chiếm tỷ lệ cao nhất rồi mới đến do thiếu hụt yếu tố đông máu tham gia đường đông máu nội sinh. Kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác như Chng, Ketchen Kết quả nghiên cứu của các tác giả này cũng cho thây có mặt chất ức chế đông máu, chủ yếu là LAC là nguyên nhân chiếm vị trí số 1 gây APTT kéo dài đơn độc(1,3). Tuy nhiên, nếu xét về tỷ lệ, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ gây APTT kéo dài do chất ức chế thấp hơn và do thiếu hụt yếu tố đông máu cao hơn so với kết quả của các nghiên cứu khác; Điều này, được lý giải bởi đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân bị bệnh máu, trong khi các nghiên cứu khác được tiến hành ở bệnh viện đa khoa. Về kết quả xét nghiệm kháng đông nội sinh và kháng đông lupus Các bệnh nhân có APTT kéo dài được tiếp tục chỉ định làm xét nghiệm kháng đông lưu hành đường nội sinh và kháng đông lupus. Theo bảng5, kháng đông nội sinh dương tính thường gặp với tỷ lệ khá cao ở các bệnh nhân ITP và Lupus (30,7 và 43,1%). Kết quả này cũng tương tự một số nghiên cứu khác(1,7). Sau khi đã loại trừ các yếu tố kỹ thuật làm sai lạc kết quả APTT hoặc bệnh nhân được điều trị bằng heparin, các nhà nghiên cứu cho rằng APTT kéo dài thường là do có chất kháng đông không đặc hiệu hoặc có chất kháng đông đặc hiệu hoặc sự thiếu hụt các yếu tố đông máu tham gia đường đông máu nội sinh(4,8,9). Các chất kháng đông thường được tạo ra theo cơ chế tự miễn, do đó ở các bệnh lý tự miễn hay gặp như ITP, SLE sẽ thường có chất kháng đông máu. Các bệnh tự miễn này thường có biểu hiện giảm tiểu cầu và đây thường là nguyên nhân chủ yếu bệnh nhân được nhập viện và điều trị tại Viện HH- TM TW. Kết quả bảng 6, cho thấy có 26/84 (30,9%) bệnh nhân dương tính với chất kháng đông lupus, trong đó cũng gặp chủ yếu ở nhóm lupus và ITP (50 và 26,9%). Kết quả nghiên cứu này cũng tương tự các kết quả nghiên cứu khác(2,7). Sự có mặt của LAC trong máu làm kéo dài các xét nghiệm đông máu sử dụng phospholipid vì LAC thuộc nhóm kháng phospholipid, kháng thể tự miễn, do đó ở các bệnh tự miễn gặp tỷ lệ cao bệnh nhân có kháng thể này. Sự có mặt của LAC thường gây một tình trạng giảm đông trên kết quả xét nghiệm đông máu và biến chứng tắc mạch huyết khối trên lâm sàng(5,1,6). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 16,246 bệnh nhân chẩn đoán và điều trị tại Viện HH-TM TW, chúng tôi gặp 1,102 trường hợp có APTT kéo dài đơn độc, chiếm tỷ lệ 6,8%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 571 - Nhóm bệnh nhân hemophilia có tỷ lệ APTT kéo dài đơn độc cao nhất (89,1%), tiếp đến là nhóm bệnh nhân Lupus (44,5%), xuất huyết giảm tiểu cầu (17,2%), tan máu tự miễn (8,7%). - 54,5% trường hợp APTT kéo dài đơn độc do sự có mặt của chất ức chế không đặc hiệu; 3,8% do chất ức chế đặc hiệu yếu tố đông máu; 31,9% do thiếu hụt yếu tố tham gia đường đông máu nội sinh gây nên; Có 9,8% không xác định được nguyên nhân gây APTT kéo dài đơn độc. - Có mối tương quan thuận, tương đối chặt chẽ giữa chỉ số APTT kéo dài và sự có mặt của kháng đông nội sinh và kháng đông Lupus. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Chng JW, Sum C, Kuperan P (2005), Causes of isolated prolonged activated partial thromboplatin time in an acute care general hospital, Singapore Med J, 46(9): 450-456. 2. Czepek EE (2004), Editorial: Iatrogenic prolonged aPTT: a nondisease state, JAMA, 227: 1304-1305. 3. Kitchens CS (2008), Prolonged activated partial thromboplastin time of unknown aetiology: a prospective study of 100 consecutive cases referred for consultation, Am J Haematol, 27: 38-45. 4. McPhedron P, Clyne LP, Ortoli NA, et al (2005), Prolongation of the activated partial thromboplastin time associated with poor venipuncture technic, Am J Clin Pathol, 62: 16-20. 5. Nguyễn Anh Trí (2008), Các xét nghiệm thăm dò Đông máu ứng dụng trong lâm sàng, NXB Y học, tr.82 – 117. 6. Olson JD et al (1999), Addressing clinical etiologies of a prolonged aPTT, College of American Pathologists: 256-262. 7. Proctor RR, Rapaport SI (2001), The partial thromboplastin time with kaolin: a simple screening test for first stage clotting factor deficiencies, Am J Clin Pathol, 36: 212-219. 8. Renu S et al (2007), Laboratory studies in Coagulation disorders, Indian Journal of Pediatrics, 74: 649- 655. 9. Suchman AL, Griner PF (2006), Diagnostic uses of the activated partial thromboplastin time and prothrombin time, Ann Intern Med, 104: 810-816.