Nghiên cứu sơ bộ giá trị của chỉ số tỉ lệ AST – tiểu cầu cải tiến trong chẩn đoán mức độ xơ hóa gan của bệnh lý chủ mô gan mạn tính

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 474 NGHIÊN CỨU SƠ BỘ GIÁ TRỊ CỦA CHỈ SỐ TỈ LỆ AST – TIỂU CẦU CẢI TIẾN TRONG CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN CỦA BỆNH LÝ CHỦ MÔ GAN MẠN TÍNH Nguyễn Phương*, Lê Thành Lý* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: chỉ số tỉ lệ AST-Tiểu cầu (APRI) ñược biết ñến nhờ có giá trị trong chẩn ñoán xơ hóa gan. Tuy nhiên “giới hạn trên bình thường của AST” không giống nhau giữa các phòng xét nghiệm cũng như giữa các nghiên cứu gây khó khăn cho việc ứng dụng. Do ñó, chúng tôi bỏ yếu tố: “giới hạn trên bình thường của AST” trong công thức và gọi chỉ số mới là chỉ số AST-tiểu cầu cải tiến (APRIm). Nghiên cứu này nhằm mục tiêu ñánh giá sơ bộ giá trị của APRIm trong chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa gan trên bệnh lý chủ mô gan mạn. Phương pháp nghiên cứu: Các ñối tượng nghiên cứu >16 tuổi ñược xác ñịnh có bệnh lý chủ mô gan mạn qua siêu âm và làm các xét nghiệm thường quy: công thức máu toàn phần, men transaminase (AST, ALT), ñông máu toàn bộ và ñồng ý tham gia nghiên cứu. Chẩn ñoán mô học qua sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng. Kết quả: mẫu gồm 28 nam và 19 nữ. Nguyên nhân gây bệnh gồm viêm gan siêu vi B, C, rượu, gan nhiễm mỡ và nguyên nhân khác. Có mối tương quan giữa biến số APRIm và mức ñộ xơ hóa gan (r = 0,558, p value = 0.000). Diện tích dưới ñường cong của APRIm trong chẩn ñoán xơ hóa F2-4 và F4 lần lượt 0,702 ± 0,081 và 0,876 ± 0,052. Giá trị ngưỡng của APRIm trong chẩn ñoán F2-4 và F4 lần lượt là ≥ 14 và ≥ 40. Độ nhạy, ñộ ñặc hiệu, tỷ lệ tiên ñoán dương và âm của trong chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa gan ≥ F2 lần lượt là 87,5%, 46,7%, 77,8% và 63,3%; và trong chẩn ñoán F4: 90%, 78,4%, 52,9% và 96,7%. Kết luận: Chỉ số APRIm có giá trị trong chẩn ñoán xơ hóa gan. Tuy nhiên, cần tiến hành nghiên cứu thêm với mẫu lớn và tập trung từng nguyên nhân gây bệnh lý chủ mô gan mạn ñể có kết luận chính xác hơn. Từ khóa: Xơ gan, chỉ số tỉ lệ AST-tiểu cầu cải tiến ABSTRACT VALUE OF ASPARTATE AMINOTRANSFERASE TO PLATELET RATIO INDEX MODIFICATION (APRIM) IN ASSESSMENT OF HEPATIC FIBROSIS Nguyen Phuong, Le Thanh Ly * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 474 - 478 Backgrounds and aims: APRI is known as a valuable noninvasive index for predicting hepatic fibrosis. However “upper normal limit” of aspartate transaminase (AST) differs from labor to labor and the result is different from this to the other studies. So it’s hard to apply the result of study in clinical. We have removed the factor “upper normal limit” of AST in the formula and the new index is called Aspartate transaminase to platelet ratio index modification (APRIm). We evaluate the value of APRIm in predicting F2-4 and F4 hepatic fibrosis (metavir score). Methods: patients > 16 y.o. with chronic hepatic disease diagnosed by ultrasound and were performed blood test: complete blood formula, AST, ALT, coagulation test and signed to consent form. Histologic diagnosis by hepatic biopsy is the gold standard. Results: 28 males and 19 females with chronic hepatic diseases caused by HBV infection, HCV, alcolhol, NAFLD and others. There is a relationship between APRIm and degree of hepatic fibrosis (r * Khoa Nội tiêu hóa-gan mật, BV Chợ Rẫy Tác giả liên hệ: BS. Nguyễn Phương ĐT: 01234555100. Email: chuottreo@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 475 = 0.558, p value = 0.000). The area under ROC of APRIm in predicting F2-4 and F4 hepatic fibrosis respectively 0.702 ± 0.081 and 0.876 ± 0.052. Cut-off values of APRIm in predicting F2-4 and F4 hepatic fibrosis respectively ≥ 14 and ≥ 40. Sensitivity, specificity, PositivePV. and NegativePV. in predicting F2-4 hepatic fibrosis respectively: 87.5%, 46.7%, 77.8% và 63.3%; and F4 hepatic fibrosis: 90%, 78.4%, 52.9% và 96.7%. Conclusions: APRIm is valuable in predicting F2-4 and F4 hepatic fibrosis. However, we need to perform the study with large number of patients for accuracy results. Keywords: Hepatic fibrosis, modified aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRIm) ĐẶT VẤN ĐỀ Các bệnh lý gan gây tổn thương tế bào gan mạn tính ñều dẫn ñến hậu quả xơ hóa tại gan. Trước kia xơ hóa ñược cho là tiến trình không thể ñảo ngược. Hiện nay người ta nhận ra rằng xơ hóa là một tiến trình ñộng, nghĩa là có thể ngưng và thậm chí giảm nếu ñược ñiều trị thích hợp(1). Do ñó, người ta ñã tập trung nghiên cứu, thử nghiệm và tìm ra nhiều biện pháp ñiều trị xơ hóa và song song ñó là phát triển các phương pháp ñánh giá xơ hóa gan. Hiện nay tuy có nhiều biện pháp ñánh giá tình trạng xơ hóa của gan nhưng không có biện pháp nào lý tưởng tuyệt ñối. Sinh thiết gan hiện tuy ñược xem là tiêu chuẩn vàng trong ñánh giá mức ñộ xơ hóa của gan. Nhưng sinh thiết gan là biện pháp tốn kém, xâm lấn, cần nhập viện tối thiểu 24h. Sinh thiết gan còn có thể bị một số biến chứng với tỉ lệ 0,3-0,6% như ñau, xuất huyết, viêm phúc mạc mật, tổn thương các cơ quan lân cận như màng phổi, ruột, túi mật, biến chứng tử vong có thể xảy ra với tỷ lệ 0,05%. Sinh thiết gan chỉ có thể lấy 1/50.000 cơ quan ñể khảo sát và do ñó có thể kết luận sai (tăng hoặc giảm) mức ñộ tổn thương, chính ñiều này dẫn ñến tỉ lệ không khớp giữa các nhà giải phẫu bệnh có thể tới 10-20%(2). Chỉ số tỉ lệ AST - tiểu cầu là một trong số các phương pháp ñánh giá ñộ xơ hóa gan ñơn giản, rẻ tiền có thể thực hiện tại bất kỳ cơ sở y tế nào. Trên thế giới ñã có nhiều nghiên cứu ñánh giá giá trị của chỉ số tỷ lệ AST - tiểu cầu trong chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa gan trong một số bệnh lý gan như viêm gan siêu vi C mạn, viêm gan siêu vi C mạn kèm nhiễm HIV, viêm gan siêu vi C mạn ở bệnh nhân suy thận giai ñoạn cuối, viêm gan siêu vi C mạn ở bệnh nhân hemophilia, viêm gan siêu vi B mạn, viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu. Các nghiên cứu cho thấy chỉ số tỷ lệ AST - tiểu cầu có gíá trị trong chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa của gan(4) mà không liên quan ñến nguyên nhân gây xơ gan(6). Công thức tính AST/Tiểu cầu (APRI – AST to platelet ratio index): APRI = (100 × AST ÷ giới hạn trên bình thường của AST) ÷ Tiểu cầu Với • AST: IU/l • Tiểu cầu: ngàn/mm3 Tuy nhiên yếu tố “giới hạn trên bình thường của AST” trong công thức chỉ số tỉ lệ AST - tiểu cầu gây khó khăn cho việc ứng dụng. Đây là giá trị cố ñịnh không liên quan ñến bệnh lý của bệnh nhân trong khi giá trị này không thống nhất giữa các nước và thậm chí giữa các phòng xét nghiệm trong cùng một nước. Và do ñó các nghiên cứu khác nhau sẽ có giá trị APRI khác nhau. Từ những khó khăn trên, chúng tôi quyết ñịnh bỏ yếu tố “giới hạn trên bình thường của AST” trong công thức tính chỉ số APRI. Và chỉ số theo cách tính mới này ñược gọi là chỉ số AST-tiểu cầu cải tiến (aspartate aminotransferase to platelet ratio index modification hay APRIm). Công thức tính APRIm: APRIm = 100 × AST ÷ tiểu cầu. Tại nước ta hiện chưa có nghiên cứu nào ñánh giá giá trị của chỉ số APRI cũng như APRIm trong chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa của gan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu ñánh giá giá trị của chỉ số tỷ lệ AST-Tiểu cầu cải tiến (APRI modification hay APRIm) trong chẩn ñóan xơ hóa gan. Mục tiêu nghiên cứu Xác ñịnh ngưỡng giá trị của chỉ số trong chẩn ñóan xơ hóa gan mức ñộ quan trọng (giai ñoạn F2) và trong chẩn ñóan xơ gan (F4) theo phân ñộ METAVIR. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 476 Xác ñịnh ñộ chính xác, ñộ nhạy, ñộ ñặc hiệu, tỉ lệ âm tính giả, dương tính giả của chỉ số tỉ lệ AST - tiểu cầu cải tiến trong ñánh giá ñộ xơ hóa của gan trong bệnh lý chủ mô gan mạn. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu ñược thực hiện tại khoa nội tiêu hóa gan mật bệnh viện Chợ Rẫy. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn nhận bệnh Bệnh nhân trên 16 tuổi, có bệnh lý chủ mô gan mãn, ñủ ñiều kiện sinh thiết gan và bệnh nhân ñồng ý ký cam kết tham gia nghiên cứu. Mẫu sinh thiết ñủ tiêu chuẩn (dài tối thiểu 1,5cm, có ít nhất 3 khoảng cửa), ñược làm xét nghiệm AST và ñếm tiểu cầu trong vòng 1 tuần. Cỡ mẫu tối thiểu: n= 30 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu, mô tả, cắt ngang. Các bước tiên hành nghiên cứu Nghiên cứu sử dụng kết quả sinh thiết gan làm tiêu chuẩn vàng. Sinh thiết gan: Giải phẫu bệnh xác ñịnh mức ñộ xơ hóa theo thang ñiểm Metavir. Giai ñọan xơ hóa chia theo F0-F4, với F0: không có hiện tượng xơ hóa, F1: có hiện tượng xơ hóa khỏang cửa, F2: có hiện tượng xơ hóa khỏang cửa với ít vách, F3: có hiện tượng xơ hóa khoảng cửa với nhiều vách nhưng chưa xơ gan, F4: Xơ gan. Các thông số Giới, tuổi, HCVAb, HBsAb, HBcAb, HbeAg, HbeAb, AST, tiểu cầu, Rượu: ñược xem là nghiện rượu khi alcool > 30g/ngày ở nam, 20g/ngày ở nữ. Ngưng rượu trên 6 tháng ñược xem như ñã cai rượu. Xử lý thống kê, phân tích dữ liệu Đánh giá mối tương quan giữa chỉ số APRIm và mức ñộ xơ hóa của gan: xơ hóa mức ñộ quan trọng (metavir F2) và xơ gan (F4) bằng hồi quy tuyến tính, xác ñịnh hệ số tương quan spearman và p value. P value < 0,05 ñược xem là có ý nghĩa thống kê. Đánh giá giá trị của APRIm trong chẩn ñoán xơ hóa gan bằng diện tích dưới ñường cong ROC. Dùng ñường cong ROC ñể xác ñịnh ngưỡng giá trị cắt cho chẩn ñoán mức ñộ xơ hóa F2 và F4 trong nghiên cứu này. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc ñiểm của mẫu: Cỡ mẫu: 47 ca gồm 28 nam và 9 nữ Tuổi từ 16-78, tuổi trung bình: 42.1 ± 12.5 Nguyên nhân gây bệnh lý chủ mô gan: Nguyên nhân bệnh lý gan mãn Nguyên nhân Số lượng Tỷ lệ % Viêm gan siêu vi B 12 25,5 Viêm gan siêu vi C 12 25,5 Rượu 3 6,4 Viêm gan siêu vi B + rượu 3 6,4 Viêm gan siêu vi C + rượu 7 15 Viêm gan siêu vi B+C 0 0 Gan nhiễm mỡ 5 10,6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 477 Nguyên nhân khác 5 10,6 Tổng số 47 100 Mức ñộ xơ hóa gan theo Metavir Phân ñộ xơ hóa theo Metavir Độ xơ hóa Số lượng Tỷ lệ % F0 3 6.4 F1 12 25.5 F2 10 21.3 F3 12 25.5 F4 10 21.3 Tổng số 47 100 Qua nghiên cứu chúng tôi nhận thấy có mối tương quan giữa biến số APRIm và mức ñộ xơ hóa gan với r = 0,558, p value = 0,000. Giá trị của APRIm trong chẩn ñoán Diện tích dưới ñường cong trong chẩn ñoán xơ hóa gan F2= 0.702 ± 0.081 Diện tích dưới ñường cong trong chẩn ñoán xơ gan F4: = 0.876 ± 0.052 Xác ñịnh ngưỡng giá trị của APRIm trong chẩn ñóan mức ñộ xơ hóa gan. Chẩn ñóan xơ hóa gan F2: Tại ngưỡng APRIm = 0.29 ×48 = 13.9, ñộ nhạy = 87.5%, ñộ ñặc hiệu = 46.7%. Do ñó, chúng tôi chọn ngưỡng APRIm ≥ 14. Tại ngưỡng ñã chọn: Tỉ lệ tiên ñóan dương = 28/36 = 77.8% Tỉ lệ tiên ñóan âm = 7/11= 63.3% Chẩn ñóan xơ gan (F4): Tại ngưỡng cắt APRIm = 0.83 × 48 = 39.84, ñộ nhạy = 90%, ñộ ñặc hiệu = 78.4%. Do ñó, chúng tôi chọn ngưỡng APRIm ≥ 40. Tại ngưỡng ñã chọn: Tỉ lệ tiên ñóan dương = 9/17 = 52.9% Tỉ lệ tiên ñóan âm = 29/30 = 96.7% BÀN LUẬN Chẩn ñóan xơ hóa gan mức ñộ F2 Trong nghiên cứu của chúng tôi diện tích dưới ñường cong là 0,7. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của các nghiên cứu cứu khác như Viana MS (0,87 ở nhóm thử nghiêm, 0,83 ở nhóm kiểm chứng), Loaeza-del-Castillo A(5) (0,776 ở nhóm Viêm gan siêu vi C, 0.564 ở nhóm Viêm gan thóai hóa mỡ không do rượu, 0.602 ở nhóm viêm gan tự miễn), Shin WG(7) (0,86). Như vậy chỉ số APRI cũng như APRIm ñều có giá trị trong chẩn ñoán xơ hóa gan F2, Tuy nhiên ngưỡng giá trị cắt của APRIm = 14 (tương ñương 0,29) thấp so với ngưỡng giá trị cắt của các tác giả khác như Silva Jr RG(8) (0,92), Carvalho-Filho RJ 3 (1,8)(3). Sự khác biệt có lẽ do cỡ mẫu của chúng tôi nhỏ, ñối tượng lấy mẫu của chúng tôi có nhiều nguyên nhân. Độ nhạy trong nghiên cứu của chúng tôi (87,5%) tương ñương với ñộ nhạy trong một số nghiên cứu như Silva Jr RG (92,9%)(3), Wai CT (91% ở ngưỡng giá trị cắt APRI = 0,5)(9). Tuy nhiên ñộ ñặc hiệu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các tác giả như Silva Jr RG (95.5%)(3), Shin WG (76%)(7). Sự khác biệt này có lẽ do cỡ mẫu của chúng tôi nhỏ, ñối tượng chọn mẫu của chúng tôi có nhiều nguyên nhân. Chẩn ñoán xơ gan (F4) Diện tích dưới ñường cong, ñộ nhạy, ñộ ñặc hiệu lần lượt là 0.86, 90 và 78.4%. Kết quả này giống với các tác giả khác như Wai CT 0.89, 89% và 75 % ở ngưỡng cắt dưới (APRI = 1)(9), Silva Jr RG 0.92, 77% và 93%(3). Giá trị ngưỡng trong nghiên cứu của chúng tôi (0,83) thấp hơn ña số các tác giả khác như Wai CT (1 và 2), Silva Jr RG (1,73). Có lẽ do cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ, ñối Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 478 tượng trong nghiên cứu của chúng không khu trú. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy APRIm có giá trị trong ñánh giá xơ hóa gan. Ngưỡng giá trị APRIm ≥ 14 giúp chẩn ñoán xơ hóa gan F2 với diện tích dưới ñường cong 0,7, ñộ nhạy 87,55%, ñộ ñặc hiệu 46,7%. Ngưỡng giá trị APRIm ≥ 40 giúp chẩn ñoán xơ gan với diện tích dưới ñường cong là 0,86, ñộ nhạy 90% và ñộ ñặc hiệu 78,4%. Đây là phương pháp rẻ tiền, dễ làm, có tính ứng dụng cao. Để có thể ứng dụng rộng rãi, chúng ta cần thêm những nghiên cứu khác với cỡ mẫu lớn hơn, ñối tượng nghiên cứu khu trú vào từng nguyên nhân hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Borsoi Viana MS, Takei K, Collarile Yamaguti DC, Guz B, Strauss E, (2009) "Use of AST platelet ratio index (APRI Score) as an alternative to liver biopsy for treatment indication in chronic hepatitis C.", Ann Hepatol. Jan-Mar; 8(1):26-31. 2. Cadranel J.F., Rufat P., Degos F., (200). "Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey". For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatology;32:477-81 3. Carvalho-Filho RJ, Schiavon LL, Narciso-Schiavon JL, Sampaio JP, Lanzoni VP, Ferraz ML, Silva AE., (2008) "Optimized cutoffs improve performance of the aspartate aminotransferase to platelet ratio index for predicting significant liver fibrosis in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus co-infection." Liver Int. Apr;28(4):486-93. 4. Karoui S, Taieb Jomni M, Bellil K, Haouet S, Boubaker J, Filali A., (2007)."Predictive factors of fibrosis for chronic viral hepatitis C", Tunis Med. Jun;85(6):454-60. (French) 5. Loaeza-del-Castillo A, Paz-Pineda F, Oviedo-Cárdenas E, Sánchez-Avila F, Vargas-Vorácková F., (2008). "AST to platelet ratio index (APRI) for the noninvasive evaluation of liver fibrosis.", Ann Hepatol. Oct-Dec;7(4):350-7. 6. Pissaia A Jr, Borderie D, Bernard D, Scatton O, Calmus Y, Conti F., (2009). "APRI and FIB-4 Scores Are Useful After Liver Transplantation Independently of Etiology.", Transplant Proc. Mar;41(2):679-81. 7. Shin WG, Park SH, Jang MK, Hahn TH, Kim JB, Lee MS, Kim DJ, Jun SY, Park CK, "Aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI) can predict liver fibrosis in chronic hepatitis B.", Dig Liver Dis. 2008 Apr;40(4):267-74. Epub 2007 Dec 4. 8. Silva Jr RG, Fakhouri R, Nascimento TV, Santos IM, Barbosa LM, "Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients.", Braz J Infect Dis. 2008 Feb;12(1):15-9. 9. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, Lok AS, "A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.", Hepatology. 2003 Aug; 38(2):518-26.