Trong nghiên cứu này, sự tƣơng tác giữa một sản
phẩm thủy phân của carboplatin với nucleobase
guanine đƣợc khảo sát một cách hệ thống bằng các
phƣơng pháp tính toán hóa học lƣợng tử. Lý thuyết
phiếm hàm mật độ (B3LYP) kết hợp với các bộ cơ
sở phù hợp tƣơng quan (cc-pVTZ và cc-pVTZ-PP)
đƣợc sử dụng để khảo sát các tham số nhiệt động,
cấu trúc điện tử, đặc điểm liên kết, tính chất quang
phổ trên một loạt các cấu trúc khác nhau, thay vì sử
dụng các phƣơng pháp thực nghiệm truyền thống.
Kết quả tính toán cho thấy tƣơng tác giữa PtII với
guanine đƣợc ƣu tiên xảy ra tại vị trí N7.
phẩm sinh ra đƣợc ổn định nhờ liên kết hydro mạnh
giữa H của nhóm NH3 với nguyên tử O6 của guanine
và liên kết H đóng vai trò quyết định trong việc ổn
định liên kết giữa carboplatin với guanine. Kết quả
phân tích NBO cho thấy khi liên kết hydro đƣợc
hình thành có sự dịch chuyển điện tích từ nguyên tử
H sang nguyên tử O.
Điểm đáng chú ý là so với cisplatin, oxaliplatin
cho thấy khả năng tƣơng tác với guanine và
guanosine mãnh liệt hơn nhiều. Năng lƣợng trao đổi
phối tử aqua của [Pt(NH3)2(H2O)Cl]+ với guanine
đƣợc dự đoán là –39,3 kcal/mol [15] so với giá trị từ
–290 đến –253 kcal/mol của
[Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)]. Điều này cho thấy
carboplatin có hiệu quả điều trị cao hơn và có khả
năng điều trị nhiều loại ung thƣ đề kháng với
cisplatin.
Khi liên kết hydro XH∙∙∙N đƣợc hình thành, độ
dài và tần số dao động hóa trị của liên kết X−H (X =
N, C, O) thay đổi đáng kể. Kết quả tính toán cho
thấy khoảng cách của liên kết X−H đƣợc kéo dài ra
từ 0,018 đến 0,024 Å, tƣơng ứng với sự giảm tần số
dao động X−H từ 33 đến 214 cm–1 so với ban đầu.
Phổ hồng ngoại lý thuyết của một số hệ nghiên cứu
đƣợc công bố nhƣ là những dự đoán qua đó cho
phép xác định cấu trúc tối ƣu khi những thông tin
thực nghiệm về quang phổ xuất hiện
8 trang |
Chia sẻ: honghp95 | Lượt xem: 494 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu sự tương tác giữa cacboplatin với guanine bằng phương pháp tính toán hóa học lượng tử - Nguyễn Thị Thu An, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Tạp chí Hóa học, 55(3): 329-335, 2017
DOI: 10.15625/0866-7144.2017-00468
329
Nghiên cứu sự tương tác giữa cacboplatin với guanine
bằng phương pháp tính toán hóa học lượng tử
Nguyễn Thị Thu An, Phạm Vũ Nhật*
Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Cần Thơ
Đến Tòa soạn 3-11-2016; Chấp nhận đăng 26-6-2017
Abstract
Quantum chemical calculations are employed to examine the interactions between a hydrolysis product of
carboplatin and the purine base site of DNA using guanine as a model reactant. Thermodynamic parameters, electronic
structures, bonding characteristics and spectroscopic properties of the resulting complexes are investigated in the
framework of density functional theory (B3LYP functional) along with correlation consistent basis sets. The computed
results show that these interactions are dominated by electrostatic effects, namely the H-bond contributions, and there
exists a charge flow from H atoms of ligands to O atoms of carboplatin when the hydrogen bond was formed.
Keywords. Anticancer, cisplatin, carboplatin, DFT, NBO charge.
1. GIỚI THIỆU
Ung thƣ là một trong những nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu và thực trạng ở Việt Nam, hầu hết
các ca ung thƣ khi đƣợc phát hiện đã vào giai đoạn
cuối (di căn) nên hóa trị hoặc hóa trị kết hợp là giải
pháp đƣợc đánh giá có hiệu quả cao nhất. Mặc dù
cisplatin (cis-[Pt(Cl)2(NH3)2] hay cis-DDP), một loại
thuốc điều trị ung thƣ thuộc thế hệ thứ nhất, rất hiệu
quả trong điều trị ung thƣ phổi, tinh hoàn và buồng
trứng cũng nhƣ các khối u ở đầu và cổ [1,2,3],
nhƣng nó cũng gây ra một số phản ứng phụ nghiêm
trọng lên thận, tai và hệ thần kinh [4]. Do đó, việc
nghiên cứu các dẫn xuất có khả năng thay thế
cisplatin nhƣng ít độc, ít tác dụng phụ và dễ sử dụng
hơn đang là lĩnh vực thu hút nhiều nhóm nghiên cứu
về hóa học, dƣợc học, sinh–y học [5].
Kể từ khi hoạt tính sinh học của cisplatin đƣợc
phát hiện, hàng ngàn dẫn xuất của nó đã đƣợc tổng
hợp và đánh giá khả năng kháng khối u. Mục đích
chính của các nghiên cứu là tập trung vào việc tìm ra
hợp chất mới có những tính chất vƣợt trội hơn
cisplatin nhƣ ít độc, ít tác dụng phụ, dễ tan trong
nƣớc và có tính chọn lọc hơn. Nhìn chung hƣớng
tiếp cận chủ yếu là thay thế một hoặc cả hai phối tử
chloro bởi phối tử vòng càng nhƣ carboxylate,
oxalat, sulfat hoặc glycolat [5]. Tuy nghiên, trong
thực tế đây là nhiệm vụ rất khó khăn, không những
do sự đa dạng về thành phần, cấu trúc và tính chất
của những phối tử thay thế, mà còn do thiếu những
thông tin định lƣợng ở cấp độ nguyên tử về các yếu
tố kiểm soát tƣơng tác Pt–DNA. Thực tế, hàng ngàn
hợp chất của Pt đã đƣợc tổng hợp trong những thập
niên gần đây, nhƣng chỉ một vài chất nhƣ
oxaliplatin, cacboplatin và nedaplatin là đƣợc thử
nghiệm lâm sàng và đi vào thƣơng mại hóa [6].
Carboplatin là thế hệ thứ hai của nhóm các hợp chất
platinum mới, trong đó nguyên tử Pt tạo phức với
hai phối tử ammin và nhóm
cyclobutanedicacboxylat. Dẫn xuất này đƣợc xác
nhận là ít gây độc cho thận và hệ thần kinh hơn
cisplatin [7].
Các nghiên cứu gần đây [8, 9], mặc dù chƣa
hoàn toàn sáng tỏ, cho thấy tƣơng tự nhƣ cisplatin
hoạt tính kháng khối u của carboplatin là kết quả của
sự chuyển hóa sinh học do tƣơng tác với DNA tạo ra
cả hai loại liên kết giữa và trong các sợi chéo nhau,
gây ra hiện tƣợng phá vỡ sự tổng hợp của DNA,
chấm dứt hiện tƣơng phân chia không kiểm soát của
tế bào ung thƣ. Theo đó, tƣơng tác giữa carboplatin
với DNA thông qua guanine, thymine và adenine ƣu
tiên hơn là thông qua nhóm phosphat. Trong nghiên
cứu này, chúng tôi thực hiện một khảo sát hệ thống
sự tƣơng tác giữa carboplatin với guanine bằng các
phƣơng pháp tính toán hóa lƣợng tử. Mục đích chính
của nghiên cứu là tìm hiểu bản chất của sự tƣơng
tác, bao gồm các điểm liên kết, năng lƣợng liên kết
và cơ chế liên kết. Đây là những thông tin cần thiết
cho những nghiên cứu về mối quan hệ định lƣợng
giữa cấu trúc và hoạt tính của một dẫn xuất chứa O
tiêu biểu của cisplatin.
TCHH, 55(3), 2017 Phạm Vũ Nhật và cộng sự
330
2. PHƢƠNG PHÁP TÍNH TOÁN
Tất cả các tính toán đƣợc thực hiện bằng chƣơng
trình Gaussian 09 [10] trong khuôn khổ lý thuyết
phiếm hàm mật độ DFT [11]. Phiếm hàm lai hóa
B3LYP cùng với các bộ hàm cơ sở cc-pVTZ và
cc-pVTZ-PP đƣợc sử dụng để tối ƣu hóa hình học
cũng nhƣ tính toán năng lƣợng. Bộ hàm cơ sở với
thế năng hiệu dụng (effective core potential – ECP)
cc-pVTZ-PP đƣợc áp dụng cho Pt. Trong khi đó, bộ
cơ cở electron đầy đủ cc-pVTZ đƣợc sử dụng cho
các nguyên tố phi kim.
Bộ cơ sở cc-pVTZ-PP đã đƣợc kết hợp hiệu ứng
tƣơng đối tính (relativistic effects), một tính chất rất
quan trọng đối với các kim loại nặng nhƣ Pt. Tần số
dao động điều hòa (harmonic vibrational
frequencies) cũng đƣợc tính nhằm xác định dạng
hình học tối ƣu tƣơng ứng với cực tiểu địa phƣơng
(local minima) hay trạng thái chuyển tiếp trên bề
mặt thế năng (potential energy surface). Điện tích
orbital liên kết thuần túy (NBO – natural bond
orbital charges) của các nguyên tử đƣợc xác định
bằng chƣơng trình NBO5.G. Chúng tôi sử dụng điện
tích NBO để phân tích sự phân bố electron thay vì
sử dụng điện tích Mulliken do điện tích NBO đƣợc
đánh giá là đáng tin cậy hơn [12].
Giống nhƣ cisplatin, khi đi qua màng tế bào,
carboplatin sẽ bị solvat hóa, tạo các phức monoaqua
và diaqua (hình 1) [13]. Khi một phân tử nƣớc tấn
công vào nguyên tử trung tâm Pt(II), làm mở vòng
càng, một nguyên tử H (của nƣớc) sẽ tách ra và gắn
vào nhóm CBDCA, nhóm hydroxyl còn lại vào nằm
trong cùng mặt phẳng phân tử với Pt(II) và hai phối
tử ammine (hình 2).
Hình 1: Quá trình thủy phân carboplatin trong môi trƣờng trung tính
Hình 2: Cấu trúc của phức monoaqua [Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)] đƣợc tối ƣu hóa tại B3LYP/cc-pVTZ-(PP)
Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ
tiến hành khảo sát sự tƣơng tác giữa dạng monoauqa
([Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)], hình 2) với guanine tại
các vị trí phối trí khác nhau. Năng lƣợng trao đổi
phối tử của phức trên với guanine đƣợc tính dựa vào
quá trình:
[Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)] + G →
[Pt(NH3)2(CBDCAh)G]
+
+ OH
–
Biến thiên năng lƣợng càng âm, quá trình càng
dễ xảy ra, nhƣng tính chọn lọc càng thấp. Bên cạnh
đó, giá trị này còn có thể đƣợc sử dụng để đánh giá
độ bền của tƣơng tác giữa Pt(II) với base guanine.
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Vị trí tương tác
Guanine là một nucleobase hiện diện trong cả
DNA và RNA, thuộc nhóm base purine (chứa vòng
pyrimidine và imidazol 5 cạnh). Phân tử guanine có
5 vị trí có thể hình thành liên kết với carboplatin đó
là N1, N3, N7, N9 và O6 (hình 3). Sự hình thành
liên kết giữa carboplatin với guanine tại những vị trí
này lần lƣợt đƣợc ký hiệu là CarboPtGN9,
TCHH, 55(3), 2017 Nghiên cứu sự tương tác giữa cacboplatin...
331
CarboPtGN7, CarboPtGN3, CarboPtGN1,
CarboPtGO6. Tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-
(PP), có 7 cấu trúc của phức [Pt(NH3)2(CBDCAh)G]
đƣợc tìm thấy. Trong đó CarboPtGN3 và
CarboPtGN1 tồn tại hai cấu trạng (hình 6). Tất cả
các cấu trúc đều có liên kết hydro giữa guanine và
các phối tử ammine ngoại trừ CarboPtGO6.
Hình 3: Cấu trúc của guanine (trái) và cấu trúc tối ƣu của [Pt(NH3)2(CBDCAh)G], CarboPtGN7 (phải)
Cấu trúc có năng lƣợng thấp nhất CarboPtGN7
đƣợc ổn định nhờ hai liên kết hydro giữa phối tử
ammine với các nguyên tử O của guanine và
CBDCAh. Trong khi đó, cấu trúc kém ổn định nhất
CarboPtGN3-2 (hình 4) chỉ tạo đƣợc một liên kết
hydro. Chênh lệch năng lƣợng của hai dạng này tại
mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-(PP) là 36,8
kcal/mol. Các cấu trúc CarboPtGN9 và CarboPtGN1
cũng hình thành liên kết hydro nhƣng chúng đều
kém bền hơn CarboPtGN7.
Bảng 1 trình bày một số kết quả thu đƣợc cho
phức [Pt(NH3)2(CBDCAh)G]
+. Năng lƣợng trao đổi
phối tử tính tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-(PP)
thay đổi từ –290 (CarboPtGN7) đến –253
(CarboPtGN3). Kết quả cho thấy sự thay thế một
phân tử H2O trong [Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)] bởi
phối tử guanine là quá trình giải phóng năng lƣợng và
tƣơng tác giữa phức Pt(II)-G mang bản chất hóa học.
Bảng 1: Năng lƣợng tƣơng đối giữa các cấu trúc (RE), năng lƣợng trao đổi phối tử (ET) và
độ dài liên kết hydro cũng nhƣ độ dài liên kết giữa Pt với guanine (rPt-G)
Cấu trúc RE (kcal/mol) ET (kcal/mol) Độ dài liên kết H (Å) (Å)
CarboPtGN7 0,00 –289,8 1,71 2,07
CarboPtGN9 4,14 –285,6 1,88 2,06
CarboPtGN3-1 8,66 –281,1 1,94 2,09
CarboPtGN1-1 10,94 –278,8 1,83 2,09
CarboPtGN1-2 20,81 –268,9 1,80 2,09
CarboPtGN3-2 36,84 –252,9 1,92 2,07
Kết quả trong bảng 1 còn cho thấy, cả độ dài liên
kết hydro giữa carboplatin với guanine và độ dài liên
kết Pt-G đều có ảnh hƣởng đến độ bền của các cấu
trúc. Nhìn chung các khoảng cách này càng ngắn thì
hệ càng bền. Hai cấu trúc bền nhất chính là
CarboPtGN7 và CarboPtGN9 đều có giá trị
ngắn nhất (lần lƣợt là 2,07 và 2,06 Å), tuy nhiên
CarboPtGN7 bền hơn do có độ dài liên kết hydro
ngắn hơn nhiều (1,71 so với 1,88 Å). Điều này có
thể là do liên kết hydro N-H∙∙∙O trong sản phẩm
CarboPtGN7 mạnh hơn liên kết N-H∙∙∙N trong
CarboPtGN9.
3.2. Sự thay đổi các tham số hình học và tần số
dao động
Khi liên kết hydro XH∙∙∙O đƣợc hình thành, độ
dài và tần số dao động của liên kết XH có sự thay
đổi đáng kể (xem bảng 2). Kết quả tính tại mức lý
thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVTZ–PP cho thấy, do
tạo liên kết hydro, độ dài các liên kết X−H đƣợc kéo
dài ra (0,016-0,024 Å), ứng với sự giảm tần số dao
động X−H (33,1-214,8 cm-1).
Sự hình thành liên kết hydro ảnh hƣởng không chỉ
đến liên kết X-H mà còn đến nhóm cacbonyl của
TCHH, 55(3), 2017 Phạm Vũ Nhật và cộng sự
332
guanine. Ví dụ, dao động hóa trị C=O trong guanine
đƣợc dự đoán là xuất hiện tại 1798 cm–1. Do ảnh
hƣởng của liên kết hydro, tần số dao động hóa trị của
nhóm này trong phức CarboPtGN7 bị dịch chuyển
mạnh đến vùng 1734 cm–1. Sự thay đổi này đƣợc giải
thích là do sự hình thành liên kết hydro đã làm giảm
đáng kể năng lƣợng dao động của liên kết C=O, bên
cạnh sự tác dụng của quá trình platinate hóa.
CarboPtGN1-1 (10,9)
CarboPtGN1-2 (20,8)
CarboPtGN3-1 (8,7)
CarboPtGN3-2 (36,8)
CarboPtGN9 (4,14)
CarboPtGO6 (9,89)
Hình 4: Các cấu trúc có thể có của phức [Pt(NH3)2(CBDCAh)G]
+
đƣợc tối ƣu tại B3LYP/cc-pVTZ-(PP).
Giá trị trong dấu ngoặc đơn là năng lƣợng tƣơng đối (kcal/mol) so với CarboPtGN7
Bảng 2: Sự thay đổi độ dài (Δr, Å), tần số dao động (Δν, cm–1) của các liên kết X−H
tham gia liên kết hydro
Cấu trúc Liên kết Δr Δν
CarboPtGN3-2 NH∙∙∙O 0,018 209,7
CarboPtGN1-2 NH∙∙∙O 0,019 214,8
CarboPGN1-1 NH∙∙∙O 0,017 214,2
CarboPtGN3-1 NH∙∙∙N 0,016 33,1
CarboPtGN9 NH∙∙∙N 0,019 204,4
CarboPtGN7 NH∙∙∙O 0,024 205,0
TCHH, 55(3), 2017 Nghiên cứu sự tương tác giữa cacboplatin...
333
Mặc dù cho đến thời điểm này, phổ hồng ngoại
thực nghiệm của những hệ nghiên cứu chƣa đƣợc
công bố, nhƣng phổ lý thuyết của chúng vẫn đƣợc
trình bày trong bài báo này nhƣ là những dự đoán
mà có thể cho phép xác định cấu trúc tối ƣu khi
những thông tin thực nghiệm về quang phổ xuất
hiện. Hình 5 minh họa phổ dao động (IR) của của
phức monoaqua carboplatin và cấu trúc bền nhất của
nó (CarboPtGN7) khi tạo liên kết với guanine.
Hình 5 cho thấy có 3 vùng phổ đặc trƣng là vùng
dao động trƣớc 1500 cm–1, vùng từ 1650-1800 cm–1
và vùng từ 3000-4000 cm–1. Các dao động có năng
lƣợng nhỏ hơn 1500 cm–1 khá phức tạp với nhiều
dao động khung cacbon, thay đổi góc liên kết và
không đặc trƣng cho một nhóm chức nào. Chính vì
vậy, vùng dao động này (vùng vân tay) thƣờng ít
đƣợc chú ý đến.
Vùng từ 1650-1800 cm–1 là vùng dao động hóa
trị (co giãn) của nhóm cacbonyl C=O. Giá trị lý
thuyết của tần số dao động C=O trong guanine tự do
là 1800 cm
–1. Trong khi đó, do ảnh hƣởng của liên
kết H, dao động C=O (guanine) trong CarboPtGN7
đƣợc dự đoán xuất hiện tại 1750 cm–1. Sự thay đổi
này đƣợc giải thích là do sự hình thành liên kết H đã
làm yếu liên kết đôi C=O, bên cạnh sự tác dụng của
quá trình platinate hóa.
Hình 5: Phổ IR của phức [Pt(NH3)2(CBDCAh)G]
+
dạng bền nhất (trên) và
của CarboPt-aqua (dƣới) tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-(PP)
Phổ IR của CarboPt-aqua còn chứa rất nhiều
đỉnh đặc trƣng trong vùng 3000-3700 cm–1. Những
đỉnh có năng lƣợng lớn nhất tại 3700-3800 cm–1
tƣơng ứng với sự dao động hóa trị của các nhóm
O−H. Các dao động co giãn N–H của phối tử ammin
xuất hiện tại 3340-3550 cm–1. Trong khi đó, các đỉnh
tại 3000-3100 cm–1 đƣợc qui kết cho dao động co
giãn C–H. Sự thay thế một phối tử hydroxo bởi
guanine gây ra sự thay đổi mạnh vùng co giãn 3000-
3700 cm
–1
do sự hình thành liên kết hydro đã làm
suy yếu đáng kể liên kết X–H. Phổ IR của
CarboPtGN7 xuất hiện một mũi tại 2900 cm–1 của
dao động co giãn N–H của nhóm NH3 tham gia vào
liên kết hydro với nhóm C=O trong guanine. Khi
chƣa tạo liên kết hydro, kiểu dao động này đƣợc
nhìn thấy tại 3340 cm–1.
3.4. Phân tích NBO
ề bản chất của liên kết
hydro trong các sản phẩm thu đƣợ ực
hiệ ết
B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVTZ-PP cho các cấu trúc bền
nhất. Trong các phân tích NBO với mục đích đánh
TCHH, 55(3), 2017 Phạm Vũ Nhật và cộng sự
334
giá liên kết hydro, chỉ số đƣợc quan tâm đặc biệt là
năng lƣợng nhiễu loạn bậc hai E(2) [ 14 ]. Năng
lƣợng E(2) càng lớn, tƣơng tác của liên kết H càng
mạnh. Bảng 3 liệt kê các giá trị E(2) liên quan đến
liên kết hydro trong các cấu trúc CarboPtGN7 và
CarboPtGN3.
Bảng 3: Năng lƣợng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các nguyên tử tham gia vào
liên kết H tính tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-(PP)
Cấu trúc Năng lƣợng E(2) (kcal/mol) Điện tích NBO (au)
CarboPtGN7
LP(1) O35 (N5H8)
LP(2) O35 (N5H8)
LP(1) O23 (N2H9)
LP(2) O23 (N2H9)
5,81
15,4
5,38
21,8
O35
H8
O24
H9
–0,384
+0,230
–0,396
+0,222
CarboPtGN3
LP(1) O23 (N31H37)
LP(2) O23 (N31H37)
1,58
3,97
O23
H37
–0,368
+0,231
Hình 6: Điện tích NBO của nguyên tử H8 trong CarboPt-aqua (trái) và nguyên tử O35, H8 trong
CarboPtGN7 (phải) tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-(PP)
Các giá trị năng lƣợng nhiễu loạn bậc hai (bảng
3) cho thấy sự hiện diện của những tƣơng tác xuất
phát từ các cặp electron tự do LP(1) và LP(2) của
nhóm cacbonyl (guanine) với các orbital phản liên
kết σ*(N–H). Kết quả trong bảng 3 còn cho thấy liên
kết H trong CarboPtGN7 mạnh hơn trong
CarboPtGN3 rất nhiều. Các giá trị E(2) của
CarboPtGN7 là 5,38 và 21,8 kcal/mol so với 1,58 và
3,97 kcal/mol của CarboPtGN3.
Vì liên kết H có liên quan đến sự phân bố lại
điện tích, nên điện tích NBO của các nguyên tử tham
gia vào liên kết H cũng đƣợc khảo sát. Các giá trị
điện tích NBO tính tại cùng mức lý thuyết với tối ƣu
hóa hình học đƣợc tóm tắt trong bảng 2 cùng với
năng lƣợng nhiễu loạn bậc hai. Điện tích NBO của
các nguyên tử H và O tham gia vào liên kết hydro
của CarboPt-aqua và CarboPtGN7 đƣợc thể hiện
trên hình 6. Kết quả tính toán điện tích NBO cho
thấy do sự hình thành liên kết hydro, nguyên tử H
trở nên dƣơng điện hơn. Thật vậy, điện tích của H8
trong CarboPtGN7 là +0,23 au so với +0,17 au trong
CarboPt-aqua (H của nhóm NH3). Ngƣợc lại, nguyên
tử O35 trở nên âm điện hơn. Điện tích NBO của O35
trong CarboPtGN7 là –0,39 và trong phân tử
guanine là –0,32 au. Nghĩa là xảy ra sự dịch chuyển
điện tích từ nguyên tử H sang nguyên tử O khi liên
kết hydro đƣợc hình thành.
4. KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, sự tƣơng tác giữa một sản
phẩm thủy phân của carboplatin với nucleobase
guanine đƣợc khảo sát một cách hệ thống bằng các
phƣơng pháp tính toán hóa học lƣợng tử. Lý thuyết
phiếm hàm mật độ (B3LYP) kết hợp với các bộ cơ
sở phù hợp tƣơng quan (cc-pVTZ và cc-pVTZ-PP)
đƣợc sử dụng để khảo sát các tham số nhiệt động,
cấu trúc điện tử, đặc điểm liên kết, tính chất quang
phổ trên một loạt các cấu trúc khác nhau, thay vì sử
dụng các phƣơng pháp thực nghiệm truyền thống.
Kết quả tính toán cho thấy tƣơng tác giữa PtII với
guanine đƣợc ƣu tiên xảy ra tại vị trí N7. Các sản
TCHH, 55(3), 2017 Nghiên cứu sự tương tác giữa cacboplatin...
335
phẩm sinh ra đƣợc ổn định nhờ liên kết hydro mạnh
giữa H của nhóm NH3 với nguyên tử O6 của guanine
và liên kết H đóng vai trò quyết định trong việc ổn
định liên kết giữa carboplatin với guanine. Kết quả
phân tích NBO cho thấy khi liên kết hydro đƣợc
hình thành có sự dịch chuyển điện tích từ nguyên tử
H sang nguyên tử O.
Điểm đáng chú ý là so với cisplatin, oxaliplatin
cho thấy khả năng tƣơng tác với guanine và
guanosine mãnh liệt hơn nhiều. Năng lƣợng trao đổi
phối tử aqua của [Pt(NH3)2(H2O)Cl]
+
với guanine
đƣợc dự đoán là –39,3 kcal/mol [15] so với giá trị từ
–290 đến –253 kcal/mol của
[Pt(NH3)2(CBDCAh)(OH)]. Điều này cho thấy
carboplatin có hiệu quả điều trị cao hơn và có khả
năng điều trị nhiều loại ung thƣ đề kháng với
cisplatin.
Khi liên kết hydro XH∙∙∙N đƣợc hình thành, độ
dài và tần số dao động hóa trị của liên kết X−H (X =
N, C, O) thay đổi đáng kể. Kết quả tính toán cho
thấy khoảng cách của liên kết X−H đƣợc kéo dài ra
từ 0,018 đến 0,024 Å, tƣơng ứng với sự giảm tần số
dao động X−H từ 33 đến 214 cm–1 so với ban đầu.
Phổ hồng ngoại lý thuyết của một số hệ nghiên cứu
đƣợc công bố nhƣ là những dự đoán qua đó cho
phép xác định cấu trúc tối ƣu khi những thông tin
thực nghiệm về quang phổ xuất hiện.
Lời cảm ơn. Xin chân thành cảm ơn trung tâm tính
toán Đại học Jackson States, Hoa Kỳ đã cho phép
chúng tôi sử dụng sức máy để thực hiện những tính
toán trong nghiên cứu này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Gordon M., Hollander S. Review of platinum
anticancer compounds, J. Med., 24, 209-265 (1993).
2. Weiss R. B. and Christian M. C. New cisplatin
analogues in development, Drugs, 46, 360-377
(1993).
3. Howell S. B. Platinum and other metal coordination
compounds in cancer chemotherapy, Springer
Science & Business Media (2013).
4. Wong E. and Giandomenico C. M. Current status of
platinum-based antitumor drugs, Chem Rev, 99,
2451-2466 (1999).
5. Boulikas T., Pantos A., Bellis E., Christofis P.
Designing platinum compounds in cancer: structures
and mechanisms, Cancer Ther., 5, 537-583 (2007).
6. Anconi Cleber P. A.; da Silva Delgado L., dos Reis
A., João B., De Almeida, W. B., Luiz Costa A. S.,
Dos Santos H. F. Inclusion complexes of α-
cyclodextrin and the cisplatin analogues oxaliplatin,
carboplatin and nedaplatin: A theoretical approach,
Chem. Phys. Lett., 515, 127-131 (2011).
7. Di Pasqua A. J., Goodisman J., Dabrowiak J. C.
Understanding How the Platinum Anticancer Drug
Carboplatin Works: From the Bottle to the Cell,
Inorganica Chimica Acta, 389, 29-35 (2012).
8. Deepak K. J., Gunjan T., Ranjana M., Suman K.
Carboplatin interaction with calf-thymus DNA: A
FTIR spectroscopic approach, Journal of Molecular
Structure, 969, 126-129 (2010).
9. Jangir D. K., Mehrotra R. Raman spectroscopic
evaluation of DNA adducts of a platinum containing
anticancer drug, Spectrochim Acta A Mol Biomol
Spectrosc., 130, 386-389 (2014).
10. Frisch M., Trucks G., Schlegel H. B., Scuseria G.,
Robb M., Cheeseman J., Scalmani G., Barone V.,
Mennucci B., and Petersson G. E., Gaussian 09:
Gaussian, Inc. Wallingford, CT (2009).
11. Pierre H., Kohn W. Inhomogeneous Electron Gas,
Physical Review B, 136, 864-871 (1964).
12. Joshi A. M., Tucker M. H., Delgass W. N., Thomson
K. T. CO adsorption on pure and binary-alloy gold
clusters: a quantum chemical study, Journal of
Chemical Physics, 125, 194707-194720 (2006).
13. Hah S. S., Stivers K. M., de Vere White R. W.,
Henderson P. T. Kinetics of carboplatin-DNA
binding in genomic DNA and bladder cancer cells as
determined by accelerator mass spectrometry, Chem
Res Toxicol, 19, 622-626 (2006).
14. Reed A., Cuptisb L. A., Weinhold F. Intermolecular
interactions from a natural bond orbital, donor-
acceptor viewpoint, Chem. Rev., 88, 899-926 (1988).
15. Phạm Vũ Nhật, Nguyễn Đình Cung Tiến, Nguyễn
Hoàng Phƣơng. Sự tương tác giữa cis-[PtCl2(NH3)2]
và cis-[PtCl2(iPram(Hpz)] với guanine: Một nghiên
cứu trên cơ sở lý thuyết phiếm hàm mật độ, Tạp chí
Khoa học Trƣờng Đại học Cần Thơ, 37, 97-107
(2015).
Liên hệ: Phạm Vũ Nhật
Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trƣờng Đại học Cần Thơ
Khu II, đƣờng 3/2, P. Xuân Khánh, Q. Ninh Kiều, Thành phố Cần Thơ
E-mail: nhat@ctu.edu.vn.
2
1. Gordon M, Hollander S. Review of platinum anticancer compounds, J Med, 24, 209 – 265 (1993).
2. Weiss R.B. and Christian M.C. New cisplatin analogues in development, Drugs, 46, 360–377 (1993).
3. Howell S.B. Platinum and other metal coordination compounds in cancer chemotherapy, Springer Science &
Business Media (2013).
4. Wong E. and Giandomenico C.M. Current status of platinum-based antitumor drugs, Chem Rev, 99, 2451–2466
(1999).
5. Boulikas T., Pantos A., Bellis E., Christofis P. Designing platinum compounds in cancer: structures and mechanisms,
Cancer Ther, 5, 537–583 (2007).
6. Anconi Cleber P. A.; da Silva Delgado L., dos Reis A., João B., De Almeida, W. B., Luiz Costa A. S., Dos Santos H.
F. Inclusion complexes of α-cyclodextrin and the cisplatin analogues oxaliplatin, carboplatin and nedaplatin: A
theoretical approach, Chem Phys Lett, 515, 127–131 (2011).
7. Di Pasqua A. J., Goodisman J., Dabrowiak J. C. Understanding How the Platinum Anticancer Drug Carboplatin
Works: From the Bottle to the Cell, Inorganica Chimica Acta, 389, 29–35 (2012).
8 . Deepak K. J., Gunjan T., Ranjana M., Suman K. Carboplatin interaction with calf-thymus DNA: A FTIR
spectroscopic approach, Journal of Molecular Structure, 969, 126–129 (2010).
9. Jangir D. K., Mehrotra R. Raman spectroscopic evaluation of DNA adducts of a platinum containing anticancer
drug, Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc., 130, 386-389 (2014).
10. Frisch, M., Trucks G., Schlegel H.B., Scuseria G., Robb M., Cheeseman J., Scalmani G., Barone V., Mennucci B.,
and Petersson G. E., Gaussian 09: Gaussian, Inc. Wallingford, CT (2009).
11. Pierre, H., Kohn, W. Inhomogeneous Electron Gas, Physical Review B, 136, 864-871 (1964).
12. Joshi, A. M., Tucker M. H., Delgass W. N., Thomson K. T. CO adsorption on pure and binary-alloy gold clusters:
a quantum chemical study, Journal of Chemical Physics, 125, 194707-194720 (2006).
13. Hah S. S., Stivers K. M., de Vere White R. W., Henderson P. T. Kinetics of carboplatin-DNA binding in genomic
DNA and bladder cancer cells as determined by accelerator mass spectrometry, Chem Res Toxicol, 19, 622-626
(2006),
14. Reed, A., Cuptisb, L. A., Weinhold, F. Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor
viewpoint, Chem. Rev., 88, 899-926 (1988).
15. Phạm Vũ Nhật, Nguyễn Đình Cung Tiến, Nguyễn Hoàng Phƣơng. Sự tương tác giữa cis-[PtCl2(NH3)2] và cis-
[PtCl2(iPram(Hpz)] với guanine: Một nghiên cứu trên cơ sở lý thuyết phiếm hàm mật độ, Tạp chí Khoa học Trƣờng Đại
học Cần Thơ, 37, 97-107 (2015).
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- 10531_38464_2_pb_1383_2090080.pdf