Nghiên cứu tổ hợp chất chỉ điểm sinh học vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer trong chẩn đoán và tiên lượng nhồi máu não cấp

NGHIÊN CỨU TỔ HỢP CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG NHỒI MÁU NÃO CẤP • BSCK2. PHAN LONG NHƠN BVĐKKV BỒNG SƠN BÌNH ĐỊNH ĐẶT VẤN ĐỀ -Ngày nay TBMMN là một vấn cấp thiết của y học vì bệnh nặng, tỉ lệ bệnh cao, tỉ lệ TV cao, chi phí ĐT lớn, di chứng nặng nề, gánh nặng cho gia đình và XH -NMN là một thể của TBMMN nguyên nhân hàng đầu lấp mạch hoặc tắc mạch. -Về ĐT nội khoa, đến nay chỉ có một ĐT đặc hiệu trong giai đoạn cấp được FDA công nhận: Tiêu sợi huyết mà điển hình rtPA (recombinant tissue plasminogen activator). ĐẶT VẤN ĐỀ Chỉ định trong giai đoạn cấp khó khănCHỤP CT Trong những gời đầu. KếT quả thấp CLS CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC CHẨN ĐOÁN CHỦ YẾU HÌNH ẢNH HỌC ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù chưa hòan hảo nhưng hướng NC sử dụng CCĐSH để chẩn đoán và tiên lượng nhất là NMN giai đoạn sớm đã được ủng hộ và ngày càng có nhiều nghiên cứu áp dụng. Các CCĐSH trong NMN được phát triển dựa vào việc định lượng các protein khác nhau, như: vWF, VCAM-1, D-dimer, MCP-1, NSE, S100β Protein, CRP, Lp-PLA2, Homocystein, Trước dây: Những chất này chỉ được đo trong DNT và lấy mẫu nghiệm bởi chọc DNT. Chỉ được chỉ định khi BN có ổ NMN và không bị phù não. XN DNT rất khó khăn và còn liên quan đến nguy cơ biến chứng ở BN ĐT có heparin Hiện nay kỹ thuật đo CCĐ tổn thương não được thực hiện từ máu của BN, điều này có thể cho phép XN thường xuyên vì kỷ thuật thực hiện dễ, nguy cơ tai biến thấp và ít tốn kém hơn Tuy nhiên từng chất CĐSH đơn lẽ chưa đủ thuyết phục đễ chẩn đoán NMN cấp ĐẶT VẤN ĐỀ • Việc phối hợp nhiều chất CĐSH đơn lẽ để hình thành một tổ hợp đã được nhiều NC chứng minh là có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. • Và đây là hướng NC khả thi được khuyến cáo và ngày càng có nhiều NC để tìm những tổ hợp CCĐSH có kết quả chẩn đoán NMN cấp tốt hơn [Jickling Glen C and Frank R Sharp (2015), “Biomarker panels in ischemic stroke”, Stroke, 2015 March ; 46(3): 915 –920] ĐẶT VẤN ĐỀ • Ở Việt Nam mới có một vài nghiên cứu về 1,2 CCĐSH trong TBMMN, hiện tại chưa có NC về sự kết hợp nhiều chất thành một tổ hợp CCĐSH để chẩn đoán và góp phần tiên lượng NMN cấp, nhất là trong những giờ đầu. [-Nguyễn Đình Toàn (2012), Nghiên cứu nồng độ PAI-1, TNF-Anpha huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não giai đọan cấp, Luận án Tiến sĩ y học Đại học Y Dược Huế. -Hoàng Trọng Hanh (2015), Nghiên cứu nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp tại Bệnh viện Trung Ương Huế, Luận án Tiến sĩ y học Đại học Y Dược Huế.] MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xuất phát từ lý do trên NC: “Nghiên cứu tổ hợp CCĐSH vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer trong chẩn đoán và dự tiên lượng NMN cấp” 2.1. Xác định nồng độ và giá trị chẩn đoán của tổ hợp 4 CCĐSH vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer ở bệnh nhân NMN cấp. 2.2. Tìm hiểu giá trị tiên lượng của tổ hợp vWF, VCAM- 1, MCP-1, D-Dimer ở bệnh nhân NMN cấp. Nhóm bệnh: Là BN NMN giai đoạn cấp. Tuổi từ 18 tuổi trở lên bị NMN lần đầu tiên, được ĐT tại Khoa Nội Tổng hợp và Khoa HSCC BV ĐKV Bồng Sơn Bình Định 01/2015 đến 01/2016. Nhóm chứng: Người khỏe mạnh, chưa lần nào bị TBMMN đến thời điểm NC. Không dùng thuốc kháng viêm, ức chế miễn dịch, kháng đông, chống kết tập tiểu cầu. • Tiêu chuẩn loại trừ: BN XHN, BN có bệnh kèm ảnh hưởng đến tăng nồng độ vWF, VCAM-1, MCP-1, D- Dimer huyết tương như: Các bệnh nhiễm trùng, luput ban đỏ, suy thận, suy gan, ghép thận, K. • Phương pháp nghiên cứu: Theo phương pháp mô tả cắt ngang, có so sánh và đối chiếu với nhóm chứng. • Bệnh nhân được đánh giá tại 2 thời điểm: + Lúc mới nhập viện. + 48 giờ sau khi nhập viện. Các bước tiến hành: +Chọn BN TBMMN chụp NCLVT có tổn thương NMN (+) +Lấy máu ngay lúc vào viện. Làm các xét nghiệm vWF, VCAM-1, MCP-1 và D-Dimer tại Khoa Sinh hóa và Huyết học BV TW Huế. +Theo dõi diễn tiến bệnh sau 48h. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 50 BỆNH 40 CHỨNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN VỀ TUỔI GIỚI : Tuổi trung bình nhóm bệnh 69,7±14,00 Tuổi trung bình nhóm chứng 69,4±14,90 P>0,05 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN VỀ TUỔI CHÚNG TÔI H T HANH NG Đ TOÀN NG Đ HOÀNG FOERCH WEIMAR MOONIS 69,70±14, 00 68,14± 13,39 65,19± 15,02 62,35± 13,02 69,1± 11,5 68,2± 12,5 67,22± 15,19 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN VỀ HA HA CHÚNG TÔI H. TRỌNG HANH NG. Đ. TOÀN L. T. THU TRANG KRONGOLD WEN-JIE HATT 158 ± 26,72 143,11± 23,79 149,94± 27,45 151,2 156,2± 28,9 158 HATTr 87,40 ± 10,84 83,47± 13,63 87,50± 13,24 85,6 82,5± 18,9 94 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN CÁC THANG ĐIỂM ĐỘT QUỴ • Glasgow khi vào viện ở mức ≥10 chiếm 70% và Glassgow <10 chiếm 30%. • NIHSS khi vào viện từ 1-4 đểm chiếm 8%, từ 5-14 chiếm 48%, từ 15-20 chiếm 36% và từ 21-42: 8%. KẾT QUẢ NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC CCĐSH Nhóm Chất CĐSH Nhóm bệnh TB±SD Nhóm chứng TB±SD p vWF (Mu/ml) 176,03±18,11 148,98±19,04 <0001 VCAM-1 (ng/ml) 53,87±3,35 43,64±4,36 <0,001 MCP-1 (pg/ml) 357,47±111,07 190,88±51,66 <0,001 D-Dimer (ng/ml) 1016,72±524,06 329,40±90,17 <0,001 vWF Nhóm tác giả trường Đại học Leeds Anh quốc. 208 bệnh, 184 chứng. KQ 186 Mu/ml nhóm bệnh 126 Mu/ml nhóm chứng vWF Tamara N. Bongers, Moniek P.M. de Maat, Mary-Lou P.J và cs n= 124 BN nhồi máu cục bộ tiên phát và 125 chứng. Nồng độ nhóm bệnh > nhóm chứng đáng kể và là YTNC cao của đột quị , OR=3.2 và 95% CI từ 1,4 đến 7,5. [Tamara N. Bongers (2006), “High von Willebrand Factor Levels Increase the Risk of First Ischemic Stroke”, Stroke. 2006; 37: 2672-2677 KẾT QUẢ NỒNG ĐỘ TB CÁC CCĐSH VCAM-1 • Blann A; Kumar P & cs: NC 21 BN sau đột quỵ TMCB cấp tính (<12h), so với 82 khỏe mạnh. KQ VCAM-1 tăng cao ở nhóm bệnh > nhóm chứng và vẫn còn tăng cao sau 3 tháng theo dõi • Lynch và Cs: NC tổ hợp 3 CCĐSH VCAM-1, MMP-9, S100β cho KQ nồng độ VCAM-1 bệnh > chứng và tăng cao ngay trong giờ đầu MCP-1 • A. Arakelyan; J. Petrkova & cs NC 40 BN NMN và 40 chứng. KQ nồng độ TB của MCP-1 bệnh 384 pg/ml và của chứng 126 pg/ml. [Blann, A (1999), "Soluble intercellular adhesion molecule-1, E-selectin, vascular cell adhesion molecule-1 and von Willebrand factor in stroke”, Blood Coagulation & Fibrinolysis, July 1999.] D-DIMER -Mai Nhật Quang, Phan Ki Cúc, Huỳnh T Cẩm Nhung khoa Thần kinh BV An Giang. Kết quả nồng độ D- Dimer TB 1,29±1,15 μg/ml -Hồ Thị Thúy Hằng nghiên cứu ở 42 BN NMN cấp có nồng độ D-Dimer 1624,9± 2071,2 ng/ml [Đại học Y Dược Huế] NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC CCĐSH Nhóm Chất CĐSH Nhóm bệnh TB±SD (n=29) Nhóm chứng TB±SD (n=24) p vWF (Mu/ml) 172,71 ±22,71 150,28 ± 20,39 <0,001 VCAM- 1(ng/ml) 54,31 ± 2,27 44,18 ± 4,33 <0,001 MCP-1 (pg/ml) 356,69 ± 125,17 184,27 ± 60,07 <0,001 D-Dimer (ng/ml) 978,03 ± 513,46 343,23 ± 76,73 <0,001 GIỚI NAM . NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH CÁC CCĐSH Nhóm Chất CĐSH Nhóm bệnh TB±SD (n=21) Nhóm chứng TB±S (n=16) p vWF (Mu/ml) 180,62 ± 6,57 147,39 ± 17,70 <0.001 VCAM-1 (ng/ml) 53,28 ± 4,43 42,97 ± 4,44 <0.001 MCP-1 (pg/ml) 358,54 ± 91,05 198,97 ± 39,22 <0.001 D-Dimer (ng/ml) 1070,14±546,43 312,50 ± 104,06 <0.001 GIỚI NỮ ĐỘ NHẠY, ĐỘ ĐẶC HIỆU ĐIỂM CẮT CHẨN ĐOÁN CCĐSH Diện tích Điểm cắt chẩn đoán Độ nhạy Độ đặc hiệu p Khoảng tin cậy vWF (Mu/ml) 0,960 >169 94.00 90.00 <0,001 76,3 - 97.2 VCAM-1 (ng/ml) 0,983 >49,60 98 97,50 <0,001 91,2 - 100 MCP-1 (pg/ml) 0,925 >247,62 84 97,5 <0,001 86.8 - 99,9 D-Dimer (ng/ml) 0,984 >425 96,00 92,50 <0,001 79,6 - 98,4 Chất CĐSH (Điểm cắt) Nhóm bệnh (n=50) Nhóm chứng (n=40) n % p n % p vWF (>169 Mu/ml) 47 94 >0.05 4 10.0 >0.05 VCAM-1 (>49.6 ng/ml) 49 98 1 2,5 MCP-1 (>247.62pg/ml) 43 86 1 2.5 D-Dimer (>425ng/ml) 48 96 3 7.5 TỶ LỆ BN NHÓM BỆNH TRÊN ĐIỂN CẮT CHẨN ĐOÁN ĐỘ NẠY VÀ ĐỘ ĐẶC HIỆU CỦA TỔ HỢP vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer CHẨN ĐOÁN NMN CẤP Tổ hợp Se (%) 95% CI Sp (%) 95% CI PPV (%) NPV (%) vWF VCAM-1 MCP-1 D-Dimer 91,42-97,87 91,52 86,17-95,28 93 94,3795,38 BÀN LUẬN Lynch và cs: NC 26 CCĐSH trên 44 BN NMN. Kết quả NC cho thấy một tổ hợp 4 chất S100, vWF, MMP-9 , VCAM-1 khi phối hợp với nhau cho chẩn đoán NMN với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 90%. Lynch J.R, Blessing R, White W.D et al (2004), “Novel Diagnostic Test for Acute Stroke”, Stroke, 35; pp 57 – 63] Cũng nhóm tác giả này: NC phối hợp 5 CCĐSH S100β, vWF, MMP-9, BNGF (B type neurotrophic growth factor) và MCP-1. NMN được chẩn đoán chính xác với độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 93%. BÀN LUẬN Raynold và cs 223 BN NMN: Tổ hợp S100, BNGF, vWF, MMP-9, MCP-1. Nhóm chứng 214 người cho kết quả chẩn đoán NMN sớm trong vòng 12h sau khi khởi phát bệnh với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 97%. [Reynolds A Mark (2003), “Early Biomarkers of Stroke”, Clinical Chemistry, 49, pp 1733 – 1739] BÀN LUẬN Laskowwitz: BN nghi ngờ NMN trong thời gian 6h kể từ khi khởi phát triệu chứng. Tổ hợp D-dimer, CRP, BNP (Brain natriuretic peptide), MMP-9 và S100. Kết quả giá trị chẩn đoán độ nhạy 81% và độ đặc hiệu 70%. [Laskowitz T Daniel (2009), “Clinical Usefulness of a Biomarker - Based Diagnostic Test for Acute Stroke: The Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) Study”, Stroke, 40, pp 77 – 85] DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG *MỨC ĐỘ NẶNG LS (LÚC VÀO VIỆN) THANG ĐIỂM NIHSS *DIỄN TIẾN NẶNG LS (THEO DÕI SAU 48h) NIHSS TĂNG ≥ 1 ĐIỂM KẾT QUẢ DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG LÂM SÀNG LÚC VÀO VIỆN Nhóm Chất CĐSH LS NHẸ NIHSS < 14 (n=29) TB±SD LS NẶNG NIHSS ≥14 (n=21) TB±SD p vWF (Mu/ml) 173,11±23,09 180,06±5,28 >0,05 VCAM-1 (ng/ml) 53,68±1,82 54,14±4,76 >0,05 MCP-1 (pg/ml) 287,67±64,47 453,63±87,25 <0.001 D-Dimer (ng/ml) 787±393,95 1333,95±522,86 <0.001 BÀN LUẬN Rouanet Năm 2006 NC BN nghi ngờ NMN trong 6h đầu kể từ khi khởi phát Tr/C. Dùng tổ hợp D-Dimer, BNP, MMP-9, và S100β. KQ nồng độ D-Dimer cũng tăng cao trong những giờ đầu và có giá trị tiên lượng. [Whiteley William (2008), "Blood Biomarkers in the Diagnosis of Ischemic Stroke: A Systematic Review ", Stroke, 39; 2902-2909] ĐỘ NHẠY VÀ ĐỘ ĐẶC HIỆU CỦA TỔ HỢP vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG LS Tổ hợp Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) p vWF VCAM-1 MCP-1 D-Dimer 70,33 81,65 76,19 76,72 <0,001 PHƯƠNG TRÌNH HỒI QUI ĐA BIẾN DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG LS MỨC ĐỘ NẶNG LÂM SÀNG = - 0,1654 + 0,0024 x MCP-1 + 0,0003 x D-Dimer - 0,0566 x Điểm Glasgow lúc vào viện KẾT QUẢ DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG LÂM SÀNG Nhóm Chất CĐSH CÓ DIỄN TIẾN NẶNG SAU 48H (+)(n=23) KHÔNG DIỄN TIẾN NẶNG SAU 48H (-) (n=27) p vWF (Mu/ml) 180,32±5,13 172,37±23,78 <0,05 VCAM-1 (ng/ml) 53,68±1,88 54,12±4,54 >0,05 MCP-1 (pg/ml) 448,40±84,99 280±59,93 <0,001 D-Dimer (ng/ml) 807,44±400,34 1262,39±552,65 <0,001 KẾT QUẢ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN NẶNG SAU 48h DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN NẶNG LS (SAU 48h) Tổ hợp Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) p vWF VCAM-1 MCP-1 D-Dimer 75 75 68,45 80,56 <0,001 KẾT QUẢ DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG MỨC ĐỘ NẶNG LÂM SÀNG KẾT QUẢ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN NẶNG SAU 48h Lynch J.R, Robert Blessing 65 NMN và 157 chứng, tổ hợp S100β, MMP-9, vWF, VCAM-1. Theo dỏi sau 24h có giá trị tiên lượng diễn tiến nặng tốt với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 90%. DIỄN TIẾN NẶNG LÂM SÀNG = +2,2190 + 0,0024 x D-Dimer + 0,0001 x MCP-1 - 0,1271 x Điểm Glasgow khi vào viện KẾT LUẬN 1. Nồng độ TB vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer của BN NMN g/đoạn cấp cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê và có giá trị chẩn đoán: -vWF bệnh 176,03±18,11 / chứng 148,98±19,04 Mu/ml. -VCAM-1 bệnh 53,87±3,35 / chứng 43,64±4,36 ng/ml. -MCP-1 bệnh 357,47±111,07 / chứng 190,88±51,66 pg/ml. -D-Dimer bệnh 1016,72±524,06 / 329,40±90,17 ng/ml. 2. Tổ hợp CCĐSH vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer có giá trị cao trong chẩn đoán NMN g/đoạn cấp với Se 95,38% và Sp 91,52%. Với PPV 93% và NPV 94,37%. KẾT LUẬN • Tổ hợp vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer có giá trị cao trong tiên lượng mức độ nặng lâm sàng lúc vào viện của BN NMN cấp, với Se 70,33%, Sp 81,65%, PPV 76,19%, NPP 67,93% • Tổ hợp vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer cũng có giá trị cao trong tiên lượng diễn tiến nặng lâm sàng theo dõi sau 48 giờ với Se 75%, Sp 75%, PPV 68,45%, NPV 80,56%. KIẾN NGHỊ Qua những kết quả nghiên cứu này, chúng tôi đề xuất kiến nghị sau: • Nên thực hiện tổ hợp 4 chất chỉ điểm sinh học vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer để góp phần chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhồi máu não cấp. XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN