Nghiên cứu Trio: SVR12 của phác đồ có SOF theo genotype, xơ gan, điều trị từ trước

Dieterich D, et al. AASLD 2014. Abstract 46. BN GT1 và GT2 BN chưa điều trị GT1 BN đã được điều trị GT1 GT1 Khg xơ gan GT2 Xơ gan 85 78 90 90100 80 60 40 20 0 SOF + PRSOF + RBV SOF + SMV ± RBV 75 8881 81 SOF + PR SOF + SMV ± RBV 76 62 87 76 SOF + PR SOF + SMV ± RBV B N (% ) Ngưng thuốc, % SOF + PR (GT1) SOF + SMV ± RBV (GT1) SOF + RBV (GT2) Tác dụng bất lợi 6 4 0 Không gắn bó 12 5 4 Kết luận từ nghiên cứu TARGET và TRIO 𡟯Dử kiện từ hai nghiên cứu lớn này cho thấy: 𡟯Phác đồ không có IFN được xem là “chân trời mới”, chiếm ưu thế trong điều trị VGSV C. 𡟯Phác đồ có SOF thực sự có hiệu quả trong thực hành lâm sàng. 𡟯Độ an toàn của các phác đồ này được chứng minh ở bệnh nhân xơ gan và không xơ gan. Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45. Dieterich D, et al. AASLD 2014. Abstract 46. Điều trị bệnh VGSV C do HCV genotype 1, 4, 5, 6 𡟯BN chưa điều trị lần nào. 𡟯BN đã được điều trị từ trước. Genotype 1, chưa điều trị Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 wks Sofosbuvir 400 mg/d Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 wks Dung nạp IFN ?Có Không Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 wks GT1b GT1a Q80K (-) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks AASLD/IDSA 2014 Phác đồ thay thế RBV: 1000-1200 mg/ngày Genotype 1 Đã điều trị Sofosbuvir 400 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 12-24 wks Sofosbuvir 400 mg/d Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 wks Có dùng PI chưa?Có Chưa Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 48 wks GT1b GT1a Q80K (-) Phác đồ thay thế RBV : 1000-1200 mg/ngày Sofosbuvir 400 mg/d + RBV ± PEG x 24 wks Sofosbuvir 400 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 12 wks AASLD/IDSA 2014 Genotype 4 Chưa điều trị Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 wks Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks Có Không Simeprevir 150 mg/d + PEG + RBV x 24-48 wks Phác đồ thay thế RBV: 1000-1200 mg/ngày AASLD/IDSA 2014 Dung nạp IFN? Phác đồ thay thế RBV: 1000-1200 mg/ngày Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks AASLD/IDSA 2014 Genotype 4, Đã điều trị Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 wks Phác đồ DAA PegIFN + RBV Không PegIFN + RBV + boceprevir Protease inhibitor PegIFN + RBV + telaprevir Protease inhibitor PegIFN + RBV + simeprevir Protease inhibitor PegIFN+ RBV + sofosbuvir Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor RBV + sofosbuvir* (Extended duration) Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor Sofosbuvir + simeprevir NUC + PI *Sofosbuvir + ribavirin for 24 w dùng cho BN không dung nạp với IFN AASLD/IDSA 2014 3’UTR5’UTR Core E1 E2 NS2 NS4B NS3 NS5A NS5Bp7 Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055 NS5B NUC Inhibitors NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors Ribavirin NS5BNon-NUC Inhibitors PolymeraseProtease NS3/4A Protease Inhibitors (PI) Tác dụng mạnh Bao phủ một số genotypic nhất định Hàng rào kháng thuốc thấp NS5A Inhibitors Tác dụng mạnh Bao phủ được nhiều loại genotype Hàng rào kháng thuốc thấp NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Tác dụng trung bình Bao phủ tất cả các loại genotype Hàng rào kháng thuốc cao NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI) Tác dụng trung bình Bao phủ một số genotype nhất định Hàng rào kháng thuốc thấp C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Các loại DAA được công nhận 2013-2015 Vào năm 2013: 𡟯Sofosbuvir 𡟯Simeprevir Vào năm 2014: 𡟯Sofosbuvir/ledipasvir được công nhận vào 09/2014 tại Châu Âu và 10/2014 tại USA. 𡟯Daclatasvir được công nhận ở Châu Âu. Dự kiến vào năm 2015: 𡟯Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir 𡟯. Sofosbuvir 𡟯 Uống, 1 lần/ngày, thuộc nhóm nucleotide ức chế NS5B polymerase 𡟯 Có tác dụng chống siêu vi mạnh và tất cả các genotypes. 𡟯 Hàng rào kháng thuốc cao. 𡟯 Tác dụng dược học: 𡟯 Không có tương tác quan trọng, kể cả tacrolimus, cyclosporine 𡟯 Được công nhận trong phác đồ phối hợp để điều trị: 𡟯 VGSV C do HCV GT1-4. 𡟯 HCC do HCV (theo tiêu chuẩn Milan). 𡟯 BN VGSV C chờ ghép gan. 𡟯 Đồng nhiễm HIV/HCV Sofosbuvir [package insert]. 1.000 USD /viên 12 tuần: 84.000 USD 24 tuần: 168.000 USD Simeprevir 𡟯Uống, 1 lần/ngày, thuộc nhóm NS3 PI dành cho điều trị HCV GT1. 𡟯Cải thiện được các tác dụng bất Iợi so với các PI trước đây (không gây thiếu máu). 𡟯Tương tác thuốc ít hơn các PI trước. 𡟯Được công nhận trong phác đồ phối hợp điều trị HCV GT 1. 𡟯Nên tầm soát đột biến Q80K ở BN trước khi dùng thuốc. Simeprevir [package insert]. 790 USD/viên 12 tuần: 66.360 USD 24 tuần: 85.000 USD (bao gồm PegIFN + RBV) Tác dụng bất lợi của thuốc mới 𡟯PegIFN/RBV: hiệu quả và tác dụng phụ đã biết. 𡟯Sofosbuvir[1-3] 𡟯Mệt mõi 𡟯Nhức đầu 𡟯Simeprevir[4,5] 𡟯Tăng nhẹ và có thể phục hồi: hyperbilirubinemia 𡟯 Do ức chế di chuyển, không phải tác dụng gây độc cho gan. 𡟯Nhạy cảm với ánh sáng. 1. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. 2. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. 3. Sofosbuvir [package insert]. 4. Fried MW, et al. Hepatology. 2013;58:1918-1929. 5. Simeprevir [package insert]. Sofosbuvir/Ledipasvir 𡟯Uống 1 lần/ngày, phối hợp hai loại nucleotide ức chế NS5B polymerase và NS5A 𡟯Sofosbuvir: có tác dụng chống SV mạnh, có thể dùng cho tất cả genotypes. 𡟯Ledipasvir: có tác dụng chống SV mạnh, có thể dùng điều trị HCV GT1a, 1b, 4a, 5a, 6a 𡟯Hàng rào kháng thuốc cao. 𡟯Được công nhận trong điều trị HCV GT1 Sofosbuvir/ledipasvir [package insert]. 1.125 USD/viên 8 tuần: 63.000 USD 12 tuần: 94.500 USD 24 tuần: 189.000 USD *8 w: được xem xét điều trị cho BN chưa điều trị, không xơ gan, nồng độ HCV RNA trước điều trị < 6 triệu IU/mL. †BN đã có điều trị từ trước, thất bại với phác đồ pegIFN/RBV hoặc PI + pegIFN/RBV. Sofosbuvir/ledipasvir [package insert]. Daclatasvir 𡟯Uống, thuộc nhóm ức chế NS5A. 𡟯Được EU công nhận ở 28 quốc gia thành viên, sử dụng trong điều trị HCV Gt 1,3,4, phối hợp với SOF và RBV, kéo dài 12-24 w. 𡟯SVR 12: 99% đv BN GT1 chưa điều trị, 100% đv GT 1 thất bại với Telaprevir/boceprevir, 90% đv GT2, 89% đvi GT3. 𡟯An toàn cao: ngưng thuốc:< 1%; tác dụng phụ quan trọng: 4,7%. Thuốc mới công nhận: AbbVie được European Medicines Agency công nhận ngày 21/11/2014 DASABUVR (EXVIERA) 𡟯Ức chế NS5B polymerase 𡟯Liều 250 mg BID 𡟯Có thể phối hợp với RBV hoặc với VIEKIRA OMBITASVIR 25 mg/PARITAPREVIR 150 mg/RITONAVIR 100 mg (VIEKIRA) 𡟯Ức chế NS5A và NS3/4A 𡟯Uống 1 lần/ngày Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. n = 327 n = 35 n = 54 SV R (% ) 100 80 60 40 20 0 SVR12 GT4, 5, 6 Xơ gan 90 97 80 Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks Nghiên cứu COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV ở BN HCV GT1 𡟯Nghiên cứu ngẩu nhiên gđ IIa Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day. BN HCV GT1 Cohort 1: Chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước, F0-F2 (N = 80) Cohort 2: Chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước, F3-F4 (N = 87) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 31) Wk 12 Wk 24 Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54) Lawitz E, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. Nghiên cứu COSMOS: SVR12 ở BN chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước có xơ hóa F3-F4 Lawitz E, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. Overall 28/30 16/16n/N = 100 80 60 40 20 0 93 25/27 82/87 100 24 Wks SMV + SOF + RBV SMV + SOF 12 Wks SMV + SOF + RBV SMV + SOF 13/14 SMV + SOF + RBV 93 93 94 SV R 12 (% ) 1. Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1983. 3. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. SOF/LDV + RBV (n = 111) SOF/LDV (n = 109) Wk 24 ION-2[3] Đã điều trị, HCV GT1; 20% có xơ gan (N = 440) SOF/LDV + RBV (n = 111) SOF/LDV (n = 109) Wk 12 𡟯 ION-1,2: không khác biệt dựa vào có hay không có xơ gan, kiểu thất bại điều trị SOF/LDV + RBV (n = 217) SOF/LDV (n = 214) Wk 24 ION-1[1,2] chưa điều trị, HCV GT1; 15%-17% có xơ gan (N = 865) SOF/LDV + RBV (n = 217) SOF/LDV (n = 217) Wk 12 SVR12, % 99 97 98 99 94 96 99 99 Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;3701879-1888. SOF/LDV + RBV (n = 216) SOF/LDV (n = 215) Wk 12 Chưa điều trị, không xơ gan, Do HCV GT1 (N = 647) SOF/LDV (n = 216) Wk 8 SVR12, % 94 93 95 BN HCV GT1 cò dùng LDV/SOF (N = 513) Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 118) Ledipasvir/Sofosbuvir + RBV (n = 204) 12 Wks 24 Wks Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 133) Ledipasvir/Sofosbuvir + RBV (n = 58) SVR12, % 92 96 98 100 Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission. Đặc điểm , n (%) Tổng cộng (N = 513) Chưa điều trị (n = 161) Đã điều trị (n = 352) Tiểu cầu < 100 x 103/µL 113 (22) 34 (21) 79 (22) Albumin < 3.5 g/dL 63 (12) 21 (13) 42 (12) FibroScan > 12.5 kPa 276 (96) 67 (97) 209 (94) FibroScan > 20 kPa 137 (47) 37 (54) 100 (45) Ledipasvir/sofosbuvir fixed-dose combination 90/400 mg QD Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82 and personal communication. 100 80 60 40 20 0 Tổng cộng Chưa điều trị 92 96 98 100 SV R 12 (% ) 118 204 133 58 96 98 97 47 45 33 36 100 Đã điều trị 90 96 98 71 159 100 22 100 12 w LDV/SOF 12 w LDV/SOF + RBV 24 w LDV/SOF 24 w LDV/SOF + RBV n = Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission. Tỉ lệ SVR12 ở BN dùng LDV/SOF ± RBV theo tiểu cầu và mức độ xơ gan 𡟯 Tỉ lệ SVR12 thấp ở BN xơ gan, xác định bằng  FibroTest + APRI (89%) và BN có số lượng TC < 75,000 cells/mm3 (84%) 80 90 100 Tổng cộng Chưa điều trị Đã điều trị Tỉ lệ SVR12 chung 96% 98% 95% Tiểu cầu (x 103/µL) < 75 84% 90% 82% ≥ 75 to < 100 99% 100% 98% ≥ 100 to < 125 95% 98% 93% ≥ 125 98% 98% 98% FibroScan (kPa) > 12.5 to ≤ 20 99% 100% 99% > 20 96% 100% 95% SVR12 (%) 80 90 10080 90 100 Độ an toàn của LDV/SOF ± RBV ở BN xơ gan 𡟯 Độ an toàn ở BN xơ gan và không xơ gan tương tự như nhau. 𡟯 Tác dụng bất lợi thường gặp ở BN có dùng RBV là thiếu máu 𡟯 Tỉ lệ tác dụng bất lợi cao ở BN có dùng RBV BN, n (%) LDV/SOF 12 và 24 W (n = 251) LDV/SOF + RBV 12 và 24 W (n = 262) Tổng cộng (N = 513) Tác dụng bất lợi phải thay đổi/ngưng thuốc 3 (1) 38 (15) 41 (8) Hemoglobin < 10 g/dL 1 (< 1) 26 (10) 27 (5) Hemoglobin < 8.5 g/dL 0 3 (1) 3 (< 1) Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission.