Nghiên cứu tương đương điều trị lâm sàng giữa Cetrimaz 1g và Rocephin 1g trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng tại bệnh viện thống nhất và bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Yên

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 320 NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG GIỮA CETRIMAZ 1G VÀ ROCEPHIN 1G TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ NHIỄM TRÙNG TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT VÀ BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ YÊN Trang Mộng Hải Yên*, Nguyễn Hoàng Thu Trang***, Nguyễn Đức Công*, Hồ Thượng Dũng*, Lê Thị Kim Nhung*, Đỗ Thị Kim Yến*, Hoàng Văn Quang*, Nguyễn Bách*, Võ Văn Bảy*, Hoàng Ngọc Vân*, Tạ Việt Thắng*, Nguyễn Văn Thành*, Nguyễn Bá Lương*, Vũ Thị Kim Cương*, Bùi Tùng Hiệp ** TÓM TẮT Cơ sở nghiên cứu: Kháng sinh đến nay vẫn là thuốc thiết yếu chiếm một khoản chi phí lớn trong điều trị. Cùng với mong muốn giúp bác sỹ có chứng cứ cụ thể, từ đó bệnh nhân có thể được điều trị với nguồn thuốc kháng sinh sản xuất trong nước, chúng tôi thực hiện đề tài thử nghiệm tương đương điều trị lâm sàng để so sánh hiệu qủa điều trị, tính an toàn của Rocephin 1g và Ceftrimaz 1g Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đơn, đa trung tâm. Kết quả: Đối tượng nghiên cứu được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm. Nhóm Cetrimaz có 30 bệnh nhân viêm phổi và nhóm Rocephin có 30 bệnh nhân viêm phổi với các đặc điểm nhân trắc, lâm sàng, cận lâm sàng tương đương nhau. Tỉ lệ khỏi bệnh ở nhóm Cetrimaz là 86,67% so với nhóm Rocephin là 80% là tương đương nhau; giá trị MIC trung bình cho nhóm Cetrimaz và Rocephin lần lượt là 12,348 ± 13,455µg/ml và 12,277 ± 13,514 µg/ml; giá trị MBC trung bình cho nhóm Cetrimaz và Rocephin lần lượt là 24,696 ± 26,909 µg/ml và 24,554 ± 27,028 µg/ml. Ngày điều trị trung bình của nhóm Cetrimaz là 11,7 và của Rocephin là 11,17. Chi phí điều trị trung bình với Cetrimaz thấp hơn với Rocephin 77%. Kết luận: Chế phẩm Cetrimaz có hiệu quả điều trị tương đương với chế phẩm đối chiếu Rocephin về lâm sàng, cận lâm sàng. Chế phẩm Cetrimaz hoàn toàn có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Rocephin trên các chủng vi khuẩn lâm sàng trong nghiên cứu này. Chi phí điều trị giảm đi nhiều khi sử dụng Cetrimaz thay cho Rocephin. Từ khoá: tương đương sinh học, kháng sinh, Ceftriaxone, Ceftrimaz, Rocephin ABSTRACT RESEARCH ON THE TREATMENT-EQUIVALANCE OF CEFTRIMAZ 1G AND ROCEPHIN 1G IN TREATING INFECTIOUS DISEASES AT THONG NHAT HOSPITAL AND PHU YEN POLYCLINIC Trang Mong Hai Yen, Nguyen Hoang Thu Trang, Nguyen Duc Cong, Ho Thuong Dung, Le Thi Kim Nhung, Do Thi Kim Yen, Hoang Van Quang, Nguyen Bach, Vo Van Bay, Hoang Ngoc Van, Ta Viet Thang, Nguyen Van Thanh, Nguyen Ba Luong, Vu Thi Kim Cuong, Bui Tung Hiep* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - No 3- 2014: 320-324 Background: Antibiotic is a very important drug which cost most of treatment expenditure. Exported antibiotic is used mostly because of the thought of patients that it is more effective than the dosmetic one. With this reason, we need to have research on the outcome of treating infectious diseases especially in pneumonia using dosmetic antibiotic (Ceftrimaz 1g) which has the treatment – equivalence with the exported drug (Rocephin 1g) * Bệnh viện Thống Nhất Tp. HCM ** Bệnh viện Trưng Vương *** Trường Đại học y dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BS. Trang Mộng Hải Yên ĐT: 0938398262 Email: trangmonghaiyen@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 321 having the same formula antibiotic. Methods: A accidental, control, single blind, multi-center reseach. Results: Patients with pneumonia in research was divided into 2 groups: ‘Ceftrimaz’ has 30 patients and ‘Rocephin’ has 30 patients with the same athropemetry, paraclinical and clinical characteristics. Percent of getting well in ‘Ceftrimaz’ group is 86.67% while this is about 80% in ‘Rocephin’ group. The mean of MIC of ‘Ceftrimaz’ group and ‘Rocephin’ group is 12.348 ± 13.455µg/ml and 12.277 ± 13.514 µg/ml; The mean of MBC of ‘Ceftrimaz’ group and ‘Rocephin’ group is 24.696 ± 26.909 µg/ml và 24.554 ± 27.028 µg/ml. The mean of number of treatment of ‘Ceftrimaz’ group and ‘Rocephin’ group is 11.7 and 11.17. The mean of treatment expenditure of ‘Ceftrimaz’ group is 77% lower than ‘Rocephin’ group. Conclusion: Ceftrimaz has the same effects in treatment, bioequivalence with the brandname drug (Rocephin) but the treatment expenditure in patients treated pneumonia using Ceftrimaz is lower than one using Rocephin. Keywords: antibiotic, bioequivalence, Ceftrimaz, Rocephin, ceftriaxone ĐẶT VẤN ĐỀ Chủ trương của Đảng và Nhà nước: “Thuốc Việt cho người Việt”. Hăng hái hưởng ứng Chiến dịch vận động “Người Việt Nam ưu tiên dùng thuốc Việt Nam”, mỗi bệnh viện, cơ sở khám chữa bệnh tăng cường kê đơn thuốc sản xuất trong nước để giảm tỷ lệ chi phí thuốc/ tổng chi phí điều trị đồng thời góp phần thúc đẩy sản xuất các mặt hàng thuốc có chất lượng tốt, có sức cạnh tranh cao, đáp ứng nhu cầu điều trị của người bệnh trong cả nước. Tuy nhiên, kháng sinh vẫn là thuốc thiết yếu, nhu cầu sử dụng lớn và chiếm một khoản chi phí lớn trong điều trị. Hiện nay rất nhiều kháng sinh được sản xuất trong nước, cụ thể Công ty Cổ phần PYMEPHARCO, Việt Nam sản xuất kháng sinh: Cetrimaz 1g Xuất phát từ những nhận định trên, cùng với sự hỗ trợ về kinh phí thực hiện nghiên cứu khoa học của Sở Khoa học công nghệ tỉnh Phú Yên, chúng tôi thực hiện đề tài thử nghiệm tương đương điều trị lâm sàng để so sánh hiệu qủa điều trị, tính an toàn của thuốc giữa những nhà sản xuất khác nhau, không thể thiếu để đánh giá hiệu quả điều trị, tính an toàn (các tác dụng ngoại ý) của một thuốc, với mong muốn giúp bác sỹ có chứng cứ cụ thể, từ đó bệnh nhân có thể được điều trị với nguồn thuốc kháng sinh sản xuất trong nước (hoạt chất ceftriaxone 1g) với chất lượng có thể so sánh được các thuốc ngoại nhập cùng loại. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng muốn góp phần mang lại sự chủ động trong chiến lược chăm sóc sức khỏe của quốc gia, giảm lệ thuộc vào nguồn dược phẩm nước ngoài đồng thời tham gia chiến lược đưa thuốc Việt Nam vào khu vực ASEAN Mục tiêu nghiên cứu So sánh hiệu quả điều trị bệnh nhiễm trùng tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên giữa kháng sinh: Cetrimaz 1g và Rocephin 1g So sánh tương đương sinh học của kháng sinh: Cetrimaz 1g với Rocephin 1g trên một số chủng vi khuẩn gây bệnh nhiễm trùng tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên. So sánh chi phí điều trị một số bệnh nhiễm trùng tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên giữa kháng sinh: Ceftrimaz 1g với Rocephin 1g. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Là một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đơn, đa trung tâm. Cỡ mẫu để kết quả có ý nghĩa thống kê cho mỗi cặp thuốc sẽ gồm 30 bệnh nhân bệnh lý nhiễm trùng, được phân ngẫu nhiên cho 2 nhóm, tại bệnh viện Thống Nhất TP.HCM và bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Yên. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 322 Nhóm 1: (30 bệnh nhân) sử dụng Cetrimaz 1g. Nhóm 2: (30 bệnh nhân) sử dụng Rocephin 1g. Một đợt điều trị kéo dài tối đa 14 ngày. Bệnh nhân được thông báo và cam kết tự nguyện tham gia thử nghiệm. KẾT QUẢ - BÀN LUẬN Các đối tượng nghiên cứu được chọn lựa và phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm nghiên cứu đối chứng, được sử dụng 2 thuốc KS có cùng hoạt chất là ceftrixone để điều trị bệnh lý nhiễm trùng. 2 nhóm nghiên cứu này có độ tuổi và sự phân bố giới tính tương tự nhau (bảng 1), chỉ số nhân trắc không có sự khác biệt có ý nghĩa, cơ cấu bệnh (bảng 2) và mức độ nặng của tình trạng nhiễm trùng (bảng 2) cũng tương đồng với nhau. Các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hoá và cấy vi khuẩn làm ở ngày thứ 1 trước khi sử dụng kháng sinh cũng tương tự nhau. Chúng tôi đã có sự chọn lựa chặt chẽ để đảm bảo tính khách quan và hạn chế tối đa các yếu tố gây nhiễu do sự khác biệt các đặc điểm nhân trắc học, từ đó có thể thực hiện sự so sánh về tương đương điều trị chính xác hơn. Bảng 1.Phân bố tuổi giới ở 2 nhóm nghiên cứu Tuổi và Giới Cetrimaz (n=30) Rocephin (n=30) P Tuổi Nhỏ nhất 24 26 0,8 Lớn nhất 93 89 Giới Nam 15 (50%) 16 (53,33%) 0,5 Nữ 15 (50%) 14 (46,67%) Bảng 2. Cơ cấu bệnh và mức độ nặng của bệnh lý nhiễm trùng Bệnh Cetrimaz Rocephin n % n % Viêm phổi cộng đồng 23 76,67 21 70 Nhiễm trùng tiết niệu 07 23,33 09 30 Tổng 30 100% 30 100% P 0,379 Mức độ nhiễm trùng n % n % Nhẹ 3 10 2 6,67 Vừa 27 90 28 93,33 Nặng 0 0,0 0 0,0 Tổng 30 100% 30 100% P 0,266 Về vi sinh học, tổng cộng có 60 bệnh nhân được phân bố vào 2 nhóm: nhóm Cetrimaz (n=30), nhóm Rocephin (n=30). Trong đó có 30/60 (50%) trường hợp cấy vi khuẩn mọc vào ngày thứ nhất và xác định được vi khuẩn gây bệnh, 30/60 trường hợp cấy vi khuẩn không mọc do đó không xác định được vi khuẩn. Trong 30 trường hợp xác định được vi khuẩn, có 28/30 trường hợp xác định được giá trị MIC và MBC, 2/30 trường hợp chủng vi khuẩn chết. Các vi khuẩn phân lập ở nhóm bệnh nhân này chiếm tỉ lệ cao là các vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia, Escherichia coli gây các bệnh viêm phổi cộng đồng và nhiễm trùng tiết niệu và mang nhiều gen đề kháng kháng sinh(3,1,2). Bảng 3. Giá trị MIC, MBC của các chủng VK lâm sàng trên chế phẩm thử Ceftrimaz và chế phẩm đối chiếu Rocephin Ceftrimaz (30) Rocephin (30) P MIC (µg/ml) Trung bình 12,348 12,277 0,9844 Độ lệch chuẩn 13,455 13,514 Lớn nhất 32 32 Nhỏ nhất 0,25 0,25 Chủng chuẩn E, coli ATCC 25922 0,25 0,25 MBC (µg/ml) Trung bình 24,696 24,554 0,9844 Độ lệch chuẩn 26,909 27,028 Lớn nhất 64 64 Nhỏ nhất 0,5 0,5 Chủng chuẩn E, coli ATCC 25922 0,5 0,5 Thử nghiệm xác định giá trị MIC, MBC của 28 chủng vi khuẩn (100% nhạy cảm với ceftriaxone) trên chế phẩm thử Cetrimaz và chế phẩm đối chiếu Rocephin, áp dụng phương pháp pha loãng kháng sinh trong môi trường lỏng theo hướng dẫn của NCCLS. Về nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), giá trị trung bình cho nhóm Cetrimaz và Rocephin lần lượt là 12,348± 13,455µg/ml và 12,277± 13,514µg/ml, giá trị lớn nhất là và nhỏ nhất của hai kháng sinh đều bằng nhau và lần lượt là 32 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 323 µg/ml và 0,25 µg/ml. Như vậy, giá trị MIC của chế phẩm thử Rocephin và chế phẩm đối chiếu Cetrimaz trên các chủng vi khuẩn lâm sàng cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,8546). Về nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC), giá trị trung bình cho nhóm Cetrimaz và Rocephin lần lượt là 24,696± 26,909µg/ml và 24,554± 27,028 µg/ml, giá trị lớn nhất của Cetrimaz và Rocephin đều là 64 µg/ml, giá trị nhỏ nhất của hai kháng sinh đều bằng nhau là 0,5 µg/ml. Như vậy, giá trị MBC của chế phẩm thử Cetrimaz và chế phẩm đối chiếu Rocephin trên các chủng vi khuẩn lâm sàng cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,8098). Bảng 4. Kết quả điều trị Mức độ khỏi bệnh Cetrimaz Rocephin n =30 % n=30 % Khỏi 26 86,67 24 80 Giảm 3 10,00 5 16,67 Thất bại 1 3,33 1 3,33 Tổng 30 100% 30 100% P 0,573 Khi xem xét mức độ cải thiện triệu chứng bệnh về lâm sàng, chúng tôi cũng ghi nhận được tình trạng thân nhiệt giảm dần, hết sốt (t = 37,5) vào ngày thứ 5 sau dùng kháng sinh và không tái sốt trở lại. Các triệu chứng đều giảm từ ngày thứ 3 và cải thiện vào ngày 7, trở lại bình thường vào các ngày sau đó. Bên cạnh đó, về kết quả cận lâm sàng, số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính đều giảm dần ở 2 nhóm sau khi được sử dụng kháng sinh và trở về số lượng bình thường vào ngày thứ 7 sau dùng kháng sinh. Tỉ lệ khỏi bệnh khá cao ở 2 nhóm: nhóm nghiên cứu (86,67%) so với nhóm chứng (80%), trong khi đó tỉ lệ thất bại rất thấp tương ứng với 3,3% ở cả 2 nhóm nghiên cứu và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị giữa 2 nhóm với p = 0,573 > 0,05; Như vậy, cùng với sự kiểm soát các yếu tố gây nhiễu đã phân tích ở trên, chúng tôi có thể khẳng định rằng sử dụng kháng sinh Cetrimaz đạt hiệu quả điều trị tương đương với kháng sinh Rocephin trong điều trị bệnh lý viêm phổi cộng đồng nhẹ và vừa cũng như nhiễm trùng tiết niệu. Bảng 5. Ngày điều trị trung bình và chi phí điều trị Ngày điều trị trung bình Ceftrimaz (n=31) Rocephin (n=30) P Trung bình 11,7 11,17 0,181 Độ lệch chuẩn 2,23 2,85 Chi phí 1 ca điều trị 768.000 5.870.000 Với các thử nghiệm như trên về các mặt lâm sàng, cận lâm sàng và thử nghiệm in vitro, chúng tôi có thể kết luận rằng chế phẩm thử Cetrimaz hoàn toàn có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Rocephin trên các chủng vi khuẩn lâm sàng trong nghiên cứu này. Từ khi được phát triển thì kháng sinh ceftriaxone đã được nghiên cứu trên thế giới cho thấy tính tương đương về hiệu quả điều trị của các thuốc generic so sánh với dạng brandname của nó, cũng như có nhiều nghiên cứu đã chứng minh với hiệu quả điều trị cao của ceftrixone là một kháng sinh được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiều bệnh lý nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh brandname với một chi phí điều trị cao cũng là một rào cản lớn trong thực tế điều trị. Trong thử nghiệm tương đương điều trị giữa Cetrimaz và Rocephin, với sự kiểm soát chặt chẽ các yếu tố gây nhiễu, chúng tôi đã đưa ra một cái nhìn khách quan về tính an toàn và hiệu quả điều trị. Hơn thế nữa, chi phí điều trị giảm đi rất nhiều (77%) khi sử dụng một thuốc generic có giá thành thấp hơn nhưng tương đương về hiệu quả điều trị (bảng 5) Không chỉ có ích lợi vì giá thành thuốc thấp hơn, chúng tôi còn chứng minh được rằng lợi ích về kinh tế của Cetrimaz là thiết thực khi số ngày điều trị trung bình của nhóm điều trị bằng Cetrimaz tương tự với số ngày điều trị trung bình của nhóm được điều trị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 324 với Rocephin. Điều này chứng tỏ rằng, khi sử dụng Cetrimaz là một kháng sinh được sản xuất trong nước, chúng tôi vẫn đạt được những kết quả điều trị như mong muốn và không gặp phải những tác dụng ngoại ý, tương tự như khi sử dụng Rocephin. Trong khi đó, chúng tôi lại thu được lợi ích thiết thực về chi phí điều trị sau đợt điều trị do giá thành của Cetrimaz rẻ hơn hơn Rocephin và số ngày điều trị là như nhau. KẾT LUẬN Nghiên cứu chúng tôi đã cho thấy chế phẩm Cetrimaz hoàn toàn có hiệu quả điều trị tương đương với chế phẩm đối chiếu Rocephin qua các thông số lâm sàng, cận lâm sàng. Trong các xét nghiệm vi sinh, chế phẩm Cetrimaz có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Rocephin trên các chủng vi khuẩn lâm sàng trong nghiên cứu này. Chi phí điều trị giảm đi rất nhiều khi sử dụng Cetrimaz thay cho Rocephin. Nghiên cứu này, thực tế đã mang đến một lợi ích thiết thực rất lớn, góp phần làm cho bệnh nhân và kể cả các thầy thuốc tin tưởng vào thuốc kháng sinh sản xuất trong nước, giúp giảm chi phí điều trị các bệnh lý nhiễm trùng mà cụ thể là viêm phổi cộng đồng và nhiễm trùng tiết niệu rất nhiều và giúp cho ngành dược Việt nam phát triển ngày càng lớn mạnh TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao V., Lambert T., Duong Q.N. et al (2002), “Distribution of extended-spectrum β-lactamase in clinical isolates of Enterobacteriaceae in Vietnam”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12): 3739-3743. 2. FDA. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations 30nd. 2010; 1-7 3. Hoàng Kim Tuyến, Vũ Kim Cương, Đặng Mỹ Hương (2005), “Tình hình kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh phân lập tại bệnh viện Thống Nhất (8/2002-08/2005). 4. Hoàng Trọng Kim, Nguyễn Hoài Phong (2005), “Đặc điểm nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa hồi sức tăng cường bệnh viện Nhi đồng 1”, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 9(1), 147-153. Ngày nhận bài báo: 11-04-2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20-04-2014 Ngày bài báo được đăng: 20-05-2014