Nghiên cứu ứng dụng dị ghép tế bào gốc máu ngoại vi giữ đông lạnh -1960C trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 167 NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG DỊ GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI GIỮ ĐÔNG LẠNH -1960C TRONG BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP.HCM Trần Quốc Tuấn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** TÓM TẮT Mục tiêu: Ứng dụng phương pháp huy động, lưu trữ đông lạnh (-196oC) trong nitơ lỏng và ghép tế bào gốc máu ngoại vi (TBGMNV) trong bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) nhằm mục đích kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn thể cho bệnh nhân. Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng tiền cứu trên 20 bệnh nhân BCCDT dị ghép TBGMNV có người cho phù hợp. Kết quả:Từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 6 năm 2010, tại BV.TMHH TP.HCM, chúng tôi đã tiến hành dị ghép TBG MNV giữ đông lạnh ở -1960C cho 20 trường hợp BCCDT, gồm có 10 BN nam và 10 BN nữ, tuổi trung bình là 31 ± 4. Tất cả đều có người cho là anh chị em ruột phù hợp HLA 6/6, và được huy động TBG với G-CSF (Neupogen). Phác đồ điều kiện hóa là BuCy và phòng ngừa bệnh mãnh ghép chống ký chủ (GVHD) bằng Cyclosporine và Methotrexate. Số lượng trung bình tế bào đơn nhân và tế bào CD34+ truyền lúc ghép lần lượt là 10,7 ± 1,9 x 108/kg và 4,1 ± 0,9 x 106/kg. Tất cả BN đều mọc mãnh ghép, thời gian trung bình để phục hồi bạch cầu hạt trung tính là 10,2 ± 0,8 ngày và tiểu cầu là 25,3 ± 10,2 ngày. Biến chúng GVHD cấp độ 2-3 chiếm 25% (5 ca), VOD 10% (2 ca), tử vong do ghép (TRM) 5% (1 ca). Kết luận: Dị ghép TBGMNV là phương pháp điều trị tỏ ra hiệu quả nhằm cải thiện tỷ lệ tử vong, thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn thể ở bệnh nhân. BCCDT. Từ khóa: Dị ghép tế bào gốc máu ngọai vi, bạch cầu cấp dòng tủy. ABSTRACT RESEACH OF APPLICATION OF THE ALLOGENIC PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION BY CRYOPRESERVATION AT -1960C IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA AT THE BLOOD TRANSFUSION & HEMATOLOGY HOSPITAL IN HO CHI MINH CITY Tran Quoc Tuan, Nguyen Tan Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 166 - 173 Objectives: Research application of the allogenic peripheral blood stem cell transplantation by cryopreservation at -196oC in acute myeloid leukemia in order to improve the disease free survival and overall survival. Method: Clinical trial study in 20 acute myeloid leukemia (AML) patients with HLA-matched allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Results: From January 2005 to June 2010, we performed 20 cases of Allogenic PBSC Transplantation for Acute myeloid leukemia patients. There were 7 males and 13 females with the median age 32. All of them had HLA 6/6 compatible sibling donors and the mobilization regimen was G-CSF (Neupogen). The conditioning * ĐH Y Dược TP.HCM ** BV Truyền máu - Huyết học TP.HCM Tác giả liên lạc: ThS. BS Trần Quốc Tuấn ĐT: 0913658271 Email: tstuan2010@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 168 regimen was BuCy (Busulfan and Cyclophosphamide) and GVHD prophylaxis consisted of Cyclosporine and Methotrexate. The median mononucleocyte count was 10.7 ± 1.9 x 108/kg and CD34+ cell count was 4.1 ± 0.9 x 106/kg. The median time of neutrophile recovery was 10.2 ± 0.8 days and platelet recovery was 25.3 ± 10.2 days. The incidence of acute GVHD grade 2-3 was 25%, VOD was 10%, TRM was 5%. Conclusion: Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation is highly effective therapy for improving the disease free survival and overall survival in AML patients. Key words: Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation, acute myeloid leukemia. ĐẶT VẤN ĐỀ - TỔNG QUAN TÀI LIỆU Hiện nay, phương pháp điều trị khởi đầu phổ biến nhất cho các trường hợp Bệnh Bạch cầu cấp dòng tủy là Hóa trị liệu tấn công với các phác đồ có Anthracycline nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn (LBHT), sau đó, việc điều trị tích cực (intensive therapy) theo sau nhằm ngăn ngừa tái phát. Phương pháp điều trị sau lui bệnh được lựa chọn cho những BN dưới 60 tuổi là hoá trị liều cao hoặc ghép tế bào gốc sau 2-3 đợt hoá trị liệu. Ghép TBG được thực hiện khi đã lui bệnh sẽ làm giảm lượng tế bào ác tính ít nhất là 2 log so với lúc đầu(11,13,23, 24,32,33, 36). Có hai phương pháp ghép TBG đang được ứng dụng là dị ghép và tự ghép. Trên thế giới, trường hợp dị ghép TBG thành công đầu tiên được thực hiện vào năm 1968 (Thomas & cộng sự) và tiếp theo đó, hàng ngàn các trường hợp dị ghép thành công được thực hiện trên BN bệnh Bạch cầu trong vòng 20 năm trở lại đây. Dị ghép TBG hiện nay được coi là biện pháp điều trị tốt nhất vì có tần suất tái phát thấp nhất và có khả năng chữa khỏi hoàn toàn căn bệnh này(1,6,11,12,13,22,26,32). Khởi đầu, TBG tạo máu được thu thập từ gai chậu sau khi gây mê toàn thân. Sau đó, huy động TBG MNV được áp dụng cho dị ghép với sự hổ trợ của yếu tố tăng trưởng tạo máu G-CSF. Trong khoảng một thập kỷ qua, việc sử dụng nguồn TBG MNV trong dị ghép ngày càng chiếm ưu thế hơn là TBG từ tủy xương (năm 1999, theo dữ liệu từ Tổ chức Ghép tủy châu Âu – EBMT thì đến 45% các cas dị ghép sử dụng nguồn TBG từ máu ngoại vi) vì: Số lượng TBG để ghép dồi dào hơn TBG MNV cho thời gian hồi phục tủy (thời gian mọc Bạch cầu hạt và Tiểu cầu) nhanh hơn, số lượng Hồng cầu và TC truyền vào ít hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn và tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép cũng ít hơn. Biến chứng GVHD cấp và mãn tính, tỷ lệ tái phát, thời gian sống là như nhau trên cả 2 nhóm(,1,6,11,12,13,22,26, 32,36). Đến năm 1990, TBG máu cuống rốn được thu thập sau khi trẻ được sinh ra và được đông lạnh để ghép cho những trường hợp dị ghép phù hợp HLA cùng huyết thống hay không trên trẻ em và gần đây là trên người lớn(1,17, 34,36). Báo cáo của EBMT năm 2005 ghi nhận có 24.168 cas ghép TBG tại 597 Trung tâm Ghép trên toàn châu Âu. Trong số đó: 15.278 cas tự ghép, 98% sử dụng TBG MNV và 2% là TBG từ tủy xương. 8.890 cas dị ghép (4.702 là anh em ruột phù hợp HLA, 514 là người cho cùng gia đình không phù hợp HLA và 57 cas là anh em sinh đôi). Tỷ lệ các cas dị ghép năm 2005 tăng 20% so với năm 2004. Chỉ định dị ghép phụ thuộc vào: (1) Người cho phù hợp HLA, (2) Tuổi và tình trạng sức khỏe của người nhận, (3) Tình trạng lui bệnh hoàn toàn. Kết quả gần đây về bệnh nhân BCCDT (CR1) thì DFS 5 năm là 55% - 60%. Tỷ lệ tái phát xấp xỉ 20 - 25% đối với nhóm BN nguy cơ trung bình(17,32). Trong 5 năm gần đây, nhiều số liệu khác nhau cho thấy rõ ràng là: Kết quả dị ghép từ người cho không cùng huyết thống (MUD - matched unrelated donor) ngày càng cải thiện. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 169 Kết quả dị ghép máu cuống rốn tương đương kết quả của ghép MUD. Có sự giới hạn tuổi, nhưng BN lớn tuổi được xem xét nhiều hơn và có vài cách thức được tiến hành nhằm làm giảm độc tính do ghép (ghép không diệt tuỷ). Một cuộc ghép bao gồm nhiều công đoạn, nhiều việc cần hoàn thành tốt để ghép thành công. Giảm khối lượng tế bào ác tính (giai đoạn điều kiện hoá sẽ giảm 3-4 log tế bào ác tính). Ức chế miễn dịch, nếu không có thì nguy cơ thải ghép sẽ rất cao. Ngăn ngừa GVHD. Ngăn ngừa và điều trị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm lúc giảm BCH trong giai đoạn đầu của ghép và sau đó là nhiễm siêu vi và vi nấm do liên quan đến sự hồi phục chậm của tế bào lymphô T và hệ miễn dịch(34,1,9,26,27,36,37). HLA giữ 1 vai trò quan trọng. Kết quả tốt nhất cho những BN có người cho phù hợp HLA cùng huyết thống, đây là chuẩn mực cho dị ghép. Tuy nhiên hầu hết BN lại không có người cho cùng huyết thống, vì thế việc dùng người cho phù hợp HLA chung huyết thống một phần hay không cùng huyết thống đang ngày càng tăng cao, hệ thống này sử dụng mạng lưới người cho toàn cầu (hiện nay hệ thống này đã cung cấp hơn mười triệu người cho tiềm tàng), thể hiện nỗ lực của các Trung tâm ghép trong thập kỷ qua. Nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả ghép từ người cho phù hợp HLA không huyết thống đạt tương đương với ghép từ anh chị em huyết thống phù hợp. Tuy nhiên, trong khi tiên lượng cải thiện nhưng loại ghép này vẫn có tỷ lệ biến chứng và tử vong liên quan ghép còn cao(32,34,1,9,11,13,17,36). Riêng tại Việt Nam, dị ghép TBG MNV cũng mới được ứng dụng hơn 1 thập niên qua. Tại BV.TMHH TP.HCM, chúng tôi đã tiến hành dị ghép tủy xương trên các BN leukemia từ năm 1995, sau đó, năm 2005, đã tiến hành dị ghép TBG MNV giữ đông lạnh ở -1960C. Nghiên cứu này của chúng tôi được thực hiện trên các trường hợp ghép TBG MNV giữ đông lạnh từ năm 2005 đến năm 2010 để điều trị bệnh BCCDT. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tiêu chuẩn chọn bệnh bao gồm: Tuổi < 60. Bệnh BCCDT, đạt LBHT lần 1 sau điều trị tấn công (phác đồ 7&3) và điều trị củng cố (Cytarabine liều cao). - Các chức năng tim, phổi, gan và thận bình thường. - Không có tình trạng nhiễm khuẩn tiến triển. - Đồng ý ghép tế bào gốc. - Có người cho cùng huyết thống phù hợp HLA 6/6, khỏe mạnh và không có bệnh lây nhiễm. Phương pháp Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, tiền cứu. Huy động, thu thập và lưu trữ TBGMNV (trên người cho). - G-CSF (Neupogen) 5-10g/kg/ngày, N1 – N3. - Thu thập TBG khi MNC > 4K/l hoặc số lượng tế bào CD34+  10 - 20/l. Sử dụng máy chiết tách TB tự động (CS 3000 plus, Baxter) để thu thập TBG MNV, xử lý # 10 lít máu mỗi lần, thu thập 2-3 lần (N4, N5, N6). - Bảo quản TBG ở -1960C trong dung dịch DMSO 5-10% thể tích bằng máy đông lạnh tự động Bioarchive. Đếm số lượng tế bào đơn nhân và tế bào CD34+ - Đếm số lượng tế bào đơn nhân (MNC > 3 x 108/kg). - Đếm số lượng tế bào CD34+ bằng máy Fascalibur flow cytometer (Becton Dickinson) sao cho CD34+ > 2 x 106/kg. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 170 Điều kiện hóa (diệt tủy) trước ghép với phác đồ BuCy (trên người nhận) - Busulfan pO 4 mg/kg/ngày x 4 ngày, N -7 đến N -4. - Cyclophosphamide TTM 60 mg/kg/ngày x 2 ngày, N -3 đến N -2. Phòng ngừa nôn ói bằng Emeset và Dexamethasone. Ghép TBGMNV: 48 giờ (N0) sau khi hoàn tất điều kiện hóa, TBG MNV được giải đông trong nước ấm 370C, sau đó được truyền theo đường ống thông Tĩnh mạch Trung ương (ống sonde Hickman). Săn sóc vô khuẩn và điều trị nâng đỡ. Phòng ngừa phản ứng GVHD cấp. - Cyclosporine A TTM 3 mg/kg/ngày, N-1 đến N20. - Methotrexate pO 15 mg/kg/ngày, N1, 10 mg/kg/ngày, N3, N6, N11. Phát hiện và xử trí GVHD cấp. Hệ thống phân loại tổng thể (Glucksberg). Giai đoạn của GVHD cấp Mức độ tổn thương cơ quan I Da: + đến ++ II Da: + đến +++. Ruột và/hoặc gan: +. Giảm nhẹ về lâm sàng III Da: ++ đến +++. Ruột và/hoặc gan: ++ đến +++. Giảm trung bình về lâm sàng IV Da: ++ đến ++++. Ruột và/hoặc gan: ++ đến ++++. Giảm nặng về lâm sàng Xử trí GVHD cấp với Solumedrol TM 2 mg/kg/ngày x 14 ngày. Thời gian hồi phục: Thời gian hồi phục BC được tính từ ngày ghép đến ngày BCHTT > 0,5K/l tối thiểu 3 ngày liên tục. Thời gian hồi phục TC được tính từ ngày ghép đến ngày SLTC > 20K/l tối thiểu 3 ngày liên tục mà không cần truyền TCĐĐ. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Bệnh nhân (n=20) Tuổi 31 ± 4 Giới: Nam 10 (50%) Nữ 10 (50%) Liều lượng tế bào gốc truyền vào Số trung bình Tế bào đơn nhân (×108/kg) 10,7 ± 1,9 Tế bào CD34+ (×106/kg) 4,1 ± 0,9 Tỷ lệ TB sống sau giải đông (%) 85 ± 5,8 Số ngày hồi phục BCHTT và tiểu cầu Số trung bình BCHTT ≥ 0,5K/µl (ngày) 10,2 ± 0,8 Tiểu cầu ≥ 20K/µl (ngày) 25,3 ± 10,2 Điều trị hỗ trợ Số trung bình Lượng HCL (đơn vị) 10,8 ± 4,5 Lượng TCĐĐ (CUP) 27 ± 5 Số ngày dùng KSTM 8 Số ngày dùng G-CSF 11 Biến chứng Số BN (tỷ lệ%) Rối loạn tiêu hóa 20 (100) Loét niêm mạc miệng (độ 2-3) 20 (100) Sốt giảm BCHTT 20 (100) GVHD: Cấp, độ 2-3 5 (25) Mãn, độ 3-4 6 (30) Viêm tắc TM trong gan (VOD) 2 (10) Nhiễm siêu vi (Zona, Herpes) 4 (20) Viêm bàng quang xuất huyết 1 (10) Kết quả điều trị, tỷ lệ tái phát và tử vong sau ghép Tỷ lệ tái phát 4 (20%) Tỷ lệ tử vong trong và sau ghép 4 (20%) Thời gian sống không bệnh sau ghép (năm) 3,6 ± 1,4 Thời gian sống toàn bộ sau ghép (năm) 3,8 ± 1,2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 171 Biểu đồ Kaplan-Meier của thời gian sống sau ghép TBG MNV. BÀN LUẬN Chọn bệnh nhân Trong nghiên cứu này, đối với BN BCCDT sau khi điều trị tấn công đạt LBHT và được củng cố với Cytarabin liều cao (1 – 2 đợt), chúng tôi ưu tiên đề nghị phương pháp dị ghép TBG nếu BN có người cho từ anh em ruột phù hợp HLA và tiến hành sau các giai đoạn chuẩn bị (trong trường hợp không có người cho mới tự ghép). Trong dị ghép, chúng tôi chọn người cho là anh em ruột phù hợp hoàn toàn HLA 6/6 locus: HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1, đây là 6 locus quan trọng nhất, sẽ cho kết quả điều trị lui bệnh tốt với tỷ lệ tái phát bệnh thấp, nhất là trong các trường hợp thuộc nhóm nguy cơ cao và nhằm tránh đến mức tối đa biến chứng GVHD ở mức độ nặng. Về lứa tuổi BN dị ghép, chúng tôi chọn bệnh nhân < 50 tuổi thấp hơn so với tự ghép cũng như so với các tác giả khác nhằm hạn chế phản ứng GVHD(1,9,17, 32,33,34,36). Huy động, thu thập, lưu trữ TBGMNV Trong dị ghép, chúng tôi chỉ sử dụng thuốc G- CSF đơn thuần, đây là thuốc huy động gây ra rất ít biến chứng trên người cho và phác đồ huy động cho kết quả tốt nhất. Với phương pháp huy động này, chúng tôi đã huy động đủ lượng tế bào để ghép (tế bào đơn nhân và tế bào CD34+). Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu của tác giả khác. TBG được bảo quản đông lạnh trong nitơ – 1960C và được giải đông trong ngày ghép. Mẫu TBG có tỉ lệ tế bào sống phục hồi sau giải đông cao 85 ± 5,8%, tỉ lệ này có thể so sánh với các tác giả khác là 80-90%(17,26,28,31,32,33,37). Liều lượng tế bào gốc truyền vào và thời gian mọc mảnh ghép Liều lượng tế bào đơn nhân và tế bào CD34+ lần lượt là 10,7 ± 1,9 x 108/kg và 4,1 ± 0,9 x 106/kg. Theo y văn khuyến cáo, mảnh ghép chứa > 2 x 106 tế bào CD34+/kg đủ đảm bảo mọc mảnh ghép trong vòng 10-15 ngày. Thực tế không có Thời gian sống không bệnh (năm) Thời gian sống toàn bộ (năm) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 172 ngưỡng rõ ràng của liều tế bào CD34+, và các Trung tâm ghép đều cố gắng nâng ngưỡng tế bào CD34+ lên > 4 x 106 /kg và nhận thấy rằng với liều tế bào CD34+ cao hơn thì nhìn chung thời gian mọc mảnh ghép nhanh hơn(32,33,17,26,28,37). Kết quả sau ghép cho thấy có sự phục hồi nhanh BCHTT với thời gian trung bình là 10 ngày. Sử dụng G-CSF cũng đã góp phần rút ngắn thời gian giảm BCHTT, mặc dù không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót chung cũng như tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép, nhưng từ đó giảm được nguy cơ nhiễm khuẩn, rút ngắn thời gian sử dụng KSTM và thời gian nằm viện(32,33,6,16,22,26,27,28,30,37). Thời gian hồi phục tiểu cầu trung bình 25 ngày, hơi dài hơn báo cáo của nhiều tác giả dao động từ 12 đến 18 ngày. Có nhiều nguyên nhân được cho là làm chậm sự hồi phục tiểu cầu trong dị ghép: giới tính nam, lớn tuổi, dùng Methotrexate để phòng ngừa GVHD, nhiễm khuẩn trước khi mọc mảnh ghép, GVHD cấp, ghép trên các BN khác ngoài bạch cầu mãn dòng tủy, suy thận, suy gan(3,4,6,21,28,32,33,). Săn sóc và điều trị nâng đỡ trong và sau ghép Trong nghiên cứu này, với BN dị ghép, chúng tôi áp dụng phương pháp cách ly vô khuẩn trong phòng được lọc không khí với hệ thống lọc HEPA vì kỹ thuật ghép này có biến chứng nhiễm khuẩn cao hơn ghép tự thân, đặc biệt là trong những trường hợp BN có biến chứng GVHD(32,33,34,1,7,9,36). Độc tính của thuốc và biến chứng Các độc tính của thuốc và biến chứng trong giai đoạn ghép như nôn ói, viêm loét niêm mạc miệng, sốt giảm BCHTT gặp trên tất cả các BN, ở mức độ nhẹ đến trung bình và đều được xử trí tốt. Mặc dù các BN đều có sốt trong giai đoạn giảm bạch cầu hạt nhưng tất cả đều đáp ứng tốt với phác đồ kháng sinh kinh nghiệm, không có trường hợp nào tử vong do nguyên nhân nhiễm khuẩn. Kết quả điều trị này có thể so sánh với các nghiên cứu khác(1,7,32,33,34). Hai BN (tỷ lệ 10%) gặp VOD với các triệu chứng điển hình như tăng cân, vàng da niêm, tăng men gan và Bilirubin, siêu âm bụng và CT scan cho thấy có hình ảnh huyết khối trong hệ TM lách – cửa. Theo y văn, tình trạng này khá thường gặp trong dị ghép TBG (10%) và là biến chứng nặng, tử vong cao. BN của chúng tôi may mắn được phát hiện từ sớm (N7-N14 sau ghép), từ đó được theo dõi sát và xử trí tích cực, kịp thời nên cuối cùng đã qua khỏi(1,5,32,34). Nhiễm Herpes niêm mạc miệng gặp trên BN dị ghép và đáp ứng tốt với điều trị bằng Acyclovir uống và thoa kem tại chỗ. Viêm bàng quang xuất huyết xảy ra trên bệnh nhân có tình trạng hồi phục TC chậm, đòi hỏi phải truyền TCĐĐ thường xuyên và điều trị triệu chứng kéo dài(1,5,7,13,14,32). Phát hiện và xử trí GVHD cấp và mãn Trong nhóm dị ghép này, tuy phòng ngừa GVHD bằng Cyclosporin và Methotrexate, nhưng chúng tôi cũng phát hiện các biến chứng GVHD cấp, chủ yếu là tổn thương da và niêm mạc đường tiêu hoá. Tỷ lệ GVHD cấp là 25%, trong khi một vài nghiên cứu khác ghi nhận tỷ lệ GVHD độ 2-4 dao động từ 25 đến 60%, có lẽ hạn chế được tỷ lệ này là do người cho đều là anh em cùng huyết thống và phù hợp HLA hoàn toàn. Các biến chứng này không quá nặng đến mức đe dọa tính mạng BN và kiểm soát được bằng Corticoid đường TM và Cyclosporin. 1 trường hợp GVHD mãn kém đáp ứng với điều trị, chúng tôi phải đổi sang Tacrolimus(1,9,33,34,36). Tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong sau ghép và thời gian sống sau ghép Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ tái phát và tử vong trong thời gian theo dõi nghiên cứu không có sự khác biệt với các tác giả khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi, với phân tích kết quả thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) theo Kaplan-Meier lần lượt là 3,6 năm và 3,9 năm rất có ý nghĩa trong việc điều trị nhằm kéo dài cuộc sống cho bệnh BCC dòng tủy này(1,11,12,13,19,22, 32,36). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 173 KẾT LUẬN Dị ghép tế bào gốc máu ngoại vi trên BN leukemia bước đầu đã đem lại thành công đáng kể. Với liều lượng tế bào đơn nhân và tế bào CD34+ huy động lần lượt là 10,7 ± 1,9 x 108/kg và 4,1 ± 0,9 x 106/kg., thỏa yêu cầu theo y văn là tế bào CD34+ > 2 x 106/kg, chúng tôi nhận thấy thời gian hồi phục bạch cầu hạt sớm vào ngày 10, tương tự như y văn. Tuy nhiên, thời gian hồi phục tiểu cầu hơi chậm, vào ngày 25, do đó số lượng tiểu cầu đậm đặc cần truyền nhiều hơn. Các biến chứng sau ghép như viêm niêm mạc miệng, sốt giảm bạch cầu hạt đã được kiểm soát tốt, GVHD cấp độ 2 - 3 chiếm tỷ lệ không cao là 25% và được xử trí tốt. Sử dụng G-CSF cũng đã góp phần rút ngắn thời gian giảm bạch cầu hạt, từ đó giảm được nguy cơ nhiễm khuẩn, rút ngắn thời gian sử dụng KSTM và thời gian nằm viện và đưa đến giảm chi phí điều trị. Tỷ lệ tái phát và tử vong, thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ trong nghiên cứu không có sự khác biệt với các tác giả khác. Từ đó chúng tôi nhận thấy dị ghép tế bào gốc máu ngoại vi là một phương pháp hiệu quả và khả thi trong điều kiện hiện nay, có thể áp dụng rộng rãi hơn trong việc điều trị căn bệnh Bạch cầu cấp dòng tuỷ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Apperley J, Gluckman E, Gratwohl A. et al. (2005), Blood and marrow transplantation, European school of Haematology, pp 72, 98, 118. 2. Bạch Quốc Khánh, Võ Thanh Bình, Nguyễn Anh Trí & Cs (2010), Ghép TBG tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính tại Viện Huyết Học và Truyền Máu TW, Kỷ yếu hội thảo nghiên cứu, ứng dụng Tế bào gốc trong Y học. 3. Bernstein SH, Nademanee AP, (1998), A Multicenter study of platelet recovery and utilization in patients after myeloablative therapy and hematopoietic stem cell transplantation, Blood, 91 (9): 3509 - 3517. 4. Bruno B, Gooley T (2001), Secondary failure of platelet recovery after HSCT, Biol Blood Marrow Transplant, 7 (3): 154 - 162. 5. Carreras E (2008), Early complication of HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5thEdition, 9: 180 - 197. 6. Champlin RE, Schmitz N (2000), Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. IBMTR Histocompatibility and Stem Cell Sources Working Committee and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), Blood, 95 (12): 3702 - 3709. 7. Cordonnier C (2008), Infection after HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5th Edition, 10: 198-217. 8. Couban S, Simpson DR, Barnett MJ, et al. (2002), A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic transplants for myeloid malignancies, Blood, 100 (5): 1525 - 1531. 9. Devergie A (2008), Graft versus host disease, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5th Edition, 11: 218 - 234. 10. Ferrara F, Viola A (2007), Age has no influence on mobilization of peripheral blood stem cells in AML, Hematol Oncol Jun; 25 (2): 84 - 9. 11. Gadi VK, Nash RA (2009), Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Edition, 24: 723-748. 12. Gratwohl A, Passweg J (2001), Hematopoietic stem cell transplantation activity in Europe 1999, Bone Marrow Transplant, 27: 899 - 916. 13. Greer JP, Baer MR (2009), Acute Myeloid Leukemia in Adults, Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Edition, 79: 1844 – 1888. 14. Holmberg LA, Boeckh M (1999), Increased incidence of Cytomegalovirus disease after autologous CD34- Selected Peripheral blood stem cell transplantation, Blood; 94 (12): 4029 - 4035. 15. Kadakia MP, Rybka WB (1996), Human herpes virus 6 (HHV6): infection and disease following autologous and allogeneic bone marrow transplantation, Blood; 87 (12): 5341 -5354. 16. Khoury HJ, Loberiza FR Jr (2006), Impact of post-transplantation G-CSF on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Blood, 107 (4): 1712-1716. 17. Larghero J, Garcia J, Gluckman E (2008), Sources and procurement of Stem Cell, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5th Edition, 5: 112-127. 18. Liesveld JL, Lichtman MA (2006), Acute myelogenous leukemia. In: Williams. Hematology, 7thEdition, pp 1183-1236. Mc Graw- Hill, Inc, NewYork. 19. Ljungman P, Gratwohl A (2008), Indication and current practice for Allogenic and Autologous HSCT for hematological diseases, solid tumours and immune disorders, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5th Edition, 17: 318-326. 20. Mahmoud HK, Fahmy OA (1999), Peripheral blood vs bone marrow as a source for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Bone Marrow Transplantation, 24: 355-358. 21. Nash RA, Gooley T (1996), The problem of thrombocytopenia after hematopoietic stem cell transplantation, Stem Cells, 14: 261- 273. 22. Negrin RS, Blume KG (2006), Principles of hematopoietic cell transplantation. In: Lichtman MA, Beutler E. Williams. Hematology, 7th Edition, pp 301-315. Mc Graw-Hill, Inc, NewYork. 23. Nguyễn Tấn Bỉnh & Cs (2006), Dị ghép và ghép tự thân TBGMNV giữ đông lạnh tại BV. TMHH TP.HCM, Báo cáo khoa học tại Hội nghị Ung Bướu TP.HCM. 24. Nguyễn Tấn Bỉnh (2002), Bước đầu nghiên cứu phương pháp ghép tự thân TBGMNV không giữ đông lạnh để điều trị bệnh máu ác tính, Luận án Tiến sĩ Y học, ĐHYD TP.HCM. 25. Nguyễn Tấn Bỉnh, Trần Văn Bé, Trần Văn Bình, Trần Quốc Tuấn, Huỳnh Nghĩa, Bao Minh Hiền (2010), Current status of Stem Cell Transplantation in VietNam, 15th Congress of the Asia Pacific Blood and Marrow Transplantation (APBMT), tr 121 - 122. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 174 26. Norbert CG, Myriam L (2003), Marrow versus peripheral blood for geno-identical allogeneic stem cell transplantation in acute myelocytic leukemia: influence of dose and stem cell source shows better outcome with rich marrow, Blood, 102 (8): 3043 - 3051. 27. Norbert S, Meral B (2002), Transplantation of mobilized peripheral blood cells to HLA-identical siblings with standard- risk leukemia, Blood, 100: 761 - 767. 28. Russell JA, Larratt L (1999), Allogeneic blood stem cell and bone marrow transplantation for acute myelogenous leukemia and myelodysplasia: influence of stem cell source on outcome, Bone Marrow Transplantation, 24: 1177 - 1183. 29. Schmitz N, Bacigalupo A (1996), Transplantation of peripheral blood progenitor cells from HLA-identical sibling donors, European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol, 95 (4): 715 - 723. 30. Sobrevilla CP, Rivas VS (2002), Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Safety, hematologic recovery, kinetics, and complications, Arch Med Res, 33 (2): 136 - 143. 31. Trần Quốc Tuấn, Huỳnh Nghĩa, Nguyễn Tấn Bỉnh (2006), Ghép TBG MNV giữ đông lạnh -1960C tại BV. TMHH TP.HCM, Y Học thực hành, 545: 230 - 233. 32. Trần Quốc Tuấn, Huỳnh Nghĩa, Nguyễn Tấn Bỉnh (2010), Ghép TBGMNV trong điều trị bệnh Bạch cầu cấp dòng tủy tại BV. TMHH TP.HCM, Kỷ yếu hội thảo nghiên cứu, ứng dụng Tế bào gốc trong Y học. 33. Trần Quốc Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hoa, Nguyễn Tấn Bỉnh (2008), Báo cáo 7 trường hợp Leukemia dị ghép tế bào gốc máu ngoại vi tại BV Truyền Máu Huyết Học Tp. HCM trong năm 2007, Y Học Việt Nam, 344 (9): 230 - 235. 34. Trần Văn Bé (2001), Ghép tuỷ xương, Nhà xuất bản Y học VN. 35. Trần Văn Bé (2004), Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu tại tại BV. TMHH TP.HCM, Tạp chí Y học VN, số đặc biệt 302 (9): 21 - 24. 36. Varaldo R, Frassoni F (2008), HSCT for Acute Myeloid Leukemia in Adults, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 5th Edition, 20: 356 - 370. 37. Zhu K, Xu Y (2001), Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for leukemia, Chinese medical journal, 114 (5): 493 - 496.