Nghiên cứu vai trò của cystatin C trong đánh giá biến đổi chức năng thận sớm ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tổn thương thận

nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 191 I. đẶT VẤN đỀ Bệnh thận mạn tính do đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới suy thận giai đoạn cuối ở các nước phát triển, đang ngày càng gia tăng ở Việt Nam. Chẩn đoán bệnh thận mạn tính dựa vào dấu hiệu tổn thương thận hoặc giảm mức lọc cầu thận. Ở giai đoạn sớm tổn thương thận do đái tháo đường, cấu trúc màng lọc cầu thận đã có sự biến đổi, khả năng lọc các chất hòa tan có trọng lượng phân tử lớn hơn 6000 dalton bị thay đổi trong khi khả năng lọc các chất trọng lượng phân tử nhỏ như creatinin vẫn bình thường, khi đó mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin không phản ánh chính xác khả năng lọc thực tế của thận, tạo “khoảng mù creatinin”. Cystatin C là một protein gồm 120 acid amin có trọng lượng phân tử 13000 dalton, hệ số thanh thải cystatin C sẽ phản ánh mức lọc cầu thận biến đổi tương ứng với tổn thương thận giai đoạn sớm do đái tháo đường. Đề tài nhằm mục tiêu: “nghiên cứu vai trò cystatin C trong đánh giá biến đổi chức năng thận sớm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận”. II. đỐI TƯỢNG Và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. đối tượng nghiên cứu 205 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 gồm 136 trường hợp có tổn thương thận (nhóm nghiên cứu - N1) và 69 trường hợp không có tổn thương thận (nhóm chứng - N2) điều trị tại BV Nội tiết Trung ương từ tháng 5 đến tháng 12 năm 2012. Loại trừ khỏi nghiên cứu những BN có bệnh lý cấp tính: nhồi máu cơ tim cấp tính, đột quỵ não, nhiễm khuẩn, tiền hôn mê và hôn mê. 2.2. Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang, so sánh. * Nội dung nghiên cứu: + Khám lâm sàng. + Huyết áp được đo bằng phương pháp Korotkoff. + Xét nghiệm các chỉ số huyết học bằng máy tự động. NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA CYsTATIN C TRONG đÁNH GIÁ BIẾN đỔI CHỨC NĂNG THẬN sỚM Ở BỆNH NHÂN đÁI THÁO đƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN Đoàn Văn Đệ*, Phạm quốc toản*, Hoàng trung Vinh* *Học viện Quân Y TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu vai trò của cystatin C trong đánh giá biến đổi chức năng thận giai đoạn sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. đối tượng và phương pháp: 136 BN ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận và nhóm chứng 69 BN ĐTĐ týp 2 không có tổn thương thận. Đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng, xét nghiệm thường quy, xét nghiệm cystatin C huyết thanh, ước lượng MLCT dựa vào creatinin và cystatin C huyết thanh. Kết quả: nồng độ cystatin C huyết thanh liên quan có ý nghĩa với tổn thương thận xác định dựa vào microalbumin niệu, creatinin liên quan chưa có ý nghĩa. Tỉ lệ bệnh nhân thuộc các mức MLCT ước lượng dựa vào cystatin C khác biệt có ý nghĩa so với creatinin, ước lượng MLCT dựa vào cystatin C có thể phát hiện thêm 29,4% bệnh nhân suy thận. Bàn luận: Đánh giá chức năng thận dựa vào cystatin C có thể phát hiện biến đổi chức năng thận ở giai đoạn sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Từ khóa: cystatin C, đái tháo đường, tổn thương thận. nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX192 + Xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa máu lúc đói: glucose, HbA1c, creatinin. + Mức lọc cầu thận ước lượng bằng creatinin theo công thức MDRD: MLCTcre (mL/phút mỗi 1,73 m2) = 186 x (nồng độ creatinin/88,4)–1,154 x (tuổi)–0,203. + Xét nghiệm cystatin C huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục, lấy mẫu máu buổi sáng ở tất cả các BN. + Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C huyết thanh (MLCTcys) theo công thức được khuyến cáo bởi Hội thận học Quốc tế (KDIGO - 2012): MLCTcys= 76,7 x CysC – 1,19 + Xét nghiệm protein niệu/24 giờ. + Xét nghiệm microalbumin niệu ở những bệnh nhân có protein niệu âm tính. * Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu: + Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF-2012). + Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận dựa vào tiêu chuẩn Hội Thận học Hoa Kỳ năm 2012, mức albumin niệu tính theo tỉ lệ ACR: Albumin/ creatinin niệu (mg/g): < 30 là bình thường (MAU (-)); 30 – 300: MAU (+); > 300: MAC (+). MLCT chia làm 5 mức, mức 3 chia thành 3a và 3b. + Chẩn đoán thiếu máu dựa và khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2011). + Chẩn đoán tăng huyết áp theo JNC VII (2002). * Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 18.0. III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1. Đặc điểm tuổi, giới, tỉ lệ BN dựa và mức độ tổn thương thận và một số biến chứng ở bệnh nhân nghiên cứu (n = 205) đặc điểm N1 (n = 136) N2 (n = 69) p Nam/nữ (%/%) 47,5/52,5 44,9/55,1 > 0,05 Tuổi (năm) 62,4 ± 11,5 57,8 ± 10,9 < 0,05 Microalbumin niệu (+) (n,%) 84 (61,8) Macroalbumin niệu (+) (n,%) 52 (38,2) Thiếu máu 60 (44,1) 11 (15,9) < 0,05 Tăng huyết áp 63 (46,3) 3 (4,5) < 0,05 + Tỉ lệ theo giới giữa các nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê. + Tuổi trung bình nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng. + BN có tổn thương thận mức độ nhẹ chiếm tỉ lệ cao nhất (44,9%). + Tỉ lệ BN tăng huyết áp và thiếu máu ở nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng bệnh. Bảng 2. Biến đổi một số chỉ số xét nghiệm của nhóm nghiên cứu Chỉ số N1 (n = 136) N2 (n = 69) p Glucose (mmol/l) 10,8 ± 5,2 13,3 ± 4,8 > 0,05 HbA1c (%) 8,7 ± 2,2 9,6 ± 1,9 > 0,05 Creatinin (µmol/l) 111,3 ± 63,6 71,3 ± 11,3 < 0,05 MLCTcre (ml/p) 65,9 ± 25,2 91,7 ± 15,7 < 0,05 Cystatin C (mg/l) 1,51 ± 0,78 0,85 ± 0,16 < 0,05 MLCTcys 60,3 ± 28,9 96,8 ± 21,3 < 0,05 + Giá trị trung bình glucose máu và HbA1c ở hai nhóm khác biệt chưa có ý nghĩa. nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 193 + Giá trị trung bình nồng độ creatinin, cystatin C huyết thanh ở nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng không có tổn thương thận. + Giá trị trung bình mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin và cystatin C huyết thanh ở nhóm tổn thương thận thấp hơn so với nhóm chứng. Bảng 3. Tỉ lệ BN dựa theo phân loại mức lọc cầu thận của KDIGO-2012 Giai đoạn N1 (n = 136) N2 (n = 69)MAU (+) MAC (+) 1 16 (19,1) 4 (7,7) 37 (53,6) 2 45 (53,6) 33 (63,5) 32 (46,4) 3a 7 (8,3) 4 (7,7) 0 3b 8 (9,5) 5 (9,6) 0 4 6 (7,1) 5 (9,6) 0 5 2 (2,4) 1 (1,9) 0 Tỉ lệ BN có MLCT giảm nhẹ (60-90 ml/p/1,73 m2) ở nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng, trong đó có 45 BN thuộc nhóm nghiên cứu với MAU (+)và 32 BN thuộc nhóm chứng bệnh với MAU (-). Bảng 4. So sánh tuổi, giới, thời gian phát hiện đái tháo đường và tăng huyết áp của bệnh nhân có mức lọc cầu thận từ 60-90 ml/pvới MAU (+) so với nhóm chứng bệnh đặc điểm MAU (+) (n=45) MAU (-) (n=32) p Tuổi 63,9 ± 10,9 60,8 ± 10,9 > 0,05 Nam/nữ 46,7/53,3 28,1/71,9 > 0,05 Thời gian ĐTĐ 6,4 ± 5,3 6,5 ± 6,0 > 0,05 Thời gian THA 4,7± 4,6 4,7 ± 3,8 > 0,05 Creatinin(µmol/l) 82,0 ± 14,3 76,2 ± 10,9 > 0,05 Cystatin C(mg/l) 1,17 ± 0,43 0,96 ± 0,15 < 0,05 MLCTcre (ml/p) 76,2 ± 7,2 78,9 ± 7,8 > 0,05 MLCTcys (ml/p) 69,9 ± 22,7 80,8 ± 14,3 < 0,05 + Tỉ lệ giới, giá trị trung bình tuổi, thời gian phát hiện ĐTĐ và THA của BN có MLCT trong khoảng 60 - 90 ml/p với MAU (+) tương đương với những BN có MAU (-). + Giá trị trung bình nồng độ creatinin, mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh khác biệt không có ý nghĩa giữa những BN có MAU (+) so với MAU (-) với MLCT ước tính theo creatinin trong khoảng 60 - 90 ml/p. + Giá trị trung bình nồng độ cystatin C ở những BN có MLCTcre trong khoảng 60 - 90 ml/p với MAU (+) cao hơn có ý nghĩa so với MAU (-). Ngược lại giá trị trung bình MLCTcys ở BN có MAU (+) thấp hơn có ý nghĩa so với BN có MAU (-). nghiên cứu khoa học Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX194 IV. BàN LUẬN Kết quả nghiên cứu cho thấy đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ở lứa tuổi cao, tương đồng ở nam so với nữ, tuổi trung bình ở nhóm tổn thương thận cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh (bảng 1). Điều đó lý giải rằng sau thời gian từ 5 đến 10 năm phát hiện đái tháo đường sẽ xuất hiện các biến chứng trong đó có biến chứng thận. Tỉ lệ bệnh nhân biến chứng thận thể MAU (+) cao hơn so với thể MAC (+) (bảng 1). Tỉ lệ bệnh nhân có thiếu máu và tăng huyết áp ở nhóm tổn thương thận cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh (bảng 1). Kiểm soát kém glucose máu là yếu tố thúc đẩy tổn thương thận xuất hiện và tiến triển, kết quả cho thấy glucose máu và HbA1c ở bệnh nhân nghiên cứu đều ở mức cao (bảng 2). Giá trị trung bình creatinin, cystatin C của nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng bệnh, ngược lại MLCTcre và MLCTcyscủa nhóm tổn thương thận thấp hơn so với nhóm chứng bệnh (bảng 2). Phân tích sâu hơn tỉ lệ bệnh nhân theo các mức MLCT dựa vào khuyến cáo năm 2012 của Hội thận học quốc tế KDIGO thấy tỉ lệ bệnh nhân có MLCT trong khoảng 60- 90 ml/p thuộc nhóm tổn thương thận cao hơn so với nhóm chứng bệnh (bảng 3). Trong đó chúng tôi thấy ở khoảng MLCT từ 60-90 ml/p có 45 BN MAU (+) thuộc nhóm tổn thương thận và 32 BN MAU (-) thuốc nhóm chứng, hai nhóm này có sự tương đồng về tuổi, giới, thời gian đái tháo đường, thời gian tăng huyết áp (bảng 4). Giá trị trung bình creatinin và MCLTcregiữa hai nhóm khác biệt không có ý nghĩa (bảng 4). Tuy nhiên, khi phân tích với cystatin C cho thấy, giá trị trung bình cystatin C ở nhóm có MAU (+) cao hơn có ý nghĩa nhóm MAU (-), ngược lại MLCTcys ở nhóm MAU (+) thấp hơn có ý nghĩa nhóm MAU (-). Với cystatin C huyết thanh là chất chỉ điểm đánh giá mức lọc cầu thận có thể giúp phát hiện biến đổi chức năng thận ở những BN có tổn thương thận giai đoạn sớm với biểu hiện MAU (+). Ở bệnh nhân có tổn thương thận giai đoạn sớm, mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin và cystatin C sẽ nhận những khoảng Bảng 5. So sánh tỉ lệ bệnh nhân theo mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C và creatinin huyết thanh theo phân mức mức lọc cầu thận của KDIGO (2012) Phân loại MLCT Dựa vào MLCTcys Dựa vào MLCTcre p n % n % 1 23 16,9 20 14,7 < 0,05 2 35 25,8 78 57,3 3a 31 22,8 11 8,1 3b 27 19,8 13 9,6 4 18 13,2 11 8,1 5 2 1,5 3 2,2 Tổng 136 100 136 100 Tỉ lệ BN thuộc các mức MLCT ước lượng dựa vào cystatin C và creatinin khác biệt có ý nghĩa. Bảng 6. Mối liên quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinintrong chẩn đoán suy thận MLCTcre (ml/p) Tổng < 60 ≥ 60 MLCTcys (ml/p) < 60 38 40 78 ≥ 60 0 58 58 Tổng số 38 98 136 Ước lượng MLCT dựa vào cystatin C làm tăng thêm 29,4% (40/136) bệnh nhân suy thận (MLCT < 60 ml/p). nghiên cứu khoa học Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 195 giá trị khác nhau. Phân tích cho thấy với nhóm nghiên cứu đã chọn, sự khác biệt là có ý nghĩa (bảng 5). Nồng độ cystatin C biến đổi theo xu hướng tăng lên ở BN ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận giai đoạn sớm, do đó MLCT ước lượng bằng cystatin C cũng biến đổi theo xu hướng giảm, có thể thấp hơn ngưỡng 60 ml/phút, trong khi MLCT ước lượng bằng creatinin vẫn bình thường hoặc giảm nhẹ và vẫn ở trên ngưỡng 60 ml/phút. Tỉ lệ BN suy thận (MLCT < 60 ml/p) tăng thêm 29,4% khi MLCT ước lượng bằng cystatin C so với ước lượng bằng creatinin huyết thanh (bảng 6), nếu chỉ đánh giá MLCT bằng creatinin đơn độc sẽ bỏ sót tỉ lệ đáng kể BN có suy thận mà không được chẩn đoán. Trong khuyến cáo của Hội thận quốc tế KDIGO-2012 về chẩn đoán bệnh thận mạn tính nói chung và bệnh thận mạn do ĐTĐ nói riêng, cystatin C được sử dụng như là chỉ điểm sinh học giúp khẳng định chẩn đoán suy thận khi MLCTcre cho giá trị xấp xỉ 60 ml/phút. V. KẾT LUẬN Sử dụng cystatin C huyết thanh như là chất chỉ điểm sinh học đánh giá chức năng thận có thể phát hiện sớm biến đổi chức năng thận ở giai đoạn tổn thương thận sớm do đái tháo đường. TàI LIỆU THAM KHẢO 1. Byung-Wan Lee, Sung-Hee Ihm (2007) “The comparison of cystatin C and creatinine as an accurate serum marker in the prediction of type 2 diabetic nephropathy” Diabetes Research and Clinical Practice, Vol 78, pp 428–434. 2. Frans J. Hoek (2003) “A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate” Nephrol Dial Transplant, Vol 18, pp 2024–2031. 3. Grubb A (2011)“Cystatin C as a biomarker in kidney disease”, Biomarker in kidney disease, first edition, pp 291-306. 4. Jan Kyhse-Andersen, Camilla Schmidt (1994) “Serum Cystatin C, Determined by a Rapid, Automated Particle-Enhanced Turbidimetric Method, Is a Better Marker than Serum Creatinine for Glomerular Filtration Rate” Clinical Chemistry, Vol 40 (10), pp 1921-26. 5. Lesley A Stevens, Josef Coresh (2008) “Estimating GFR using Serum Cystatin C Alone and in Combination with Serum Creatinine: A Pooled Analysis of 3418 Individuals with CKD” American Journal Kidney Disease, Vol 51(3), pp 395–406. 6. Stevens G (2002) “Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis” Am J Kidney Dis, Vol40(2), pp 221-6. ABsTRACT eVALUATION OF seRUM CYsTATIN C As AN INDICATOR OF eARLY ReNAL FUNCTION DeCLINe IN TYPe 2 DIABeTIC NePHROPATHY PATIeNTs Objectives: To evaluate the clinical usefulness of serum cystatin C levels in predicting renal dysfunctionin type 2 diabetic nephropathy patients. Materials and methods: Plasma samples were obtained from 136 type 2 diabetic nephropathy patients and 69 diabetes patients without nephropathy for the determination of the levels of creatinine and cystatin C. GFR was estimated by serum creatinin and cystatin C. In addition, we classified all participants according to the urine albumin/creatinine ratio. Results: Serum cystatin C was significantly higher in albuminuric diabetic patients compared with normoalbuminuria, the cystatin C estimated GFR was significantly lower in thealbuminuric groups compared with the normoalbuminuric groups. Cystatin C showed a highly significant difference in detecting early decline in diabetic nephropathy patients, added 29.4% renal failure. Conclusion: We concluded that estimation of the serum cystatin C level is a useful, practical and noninvasive tool for early detection of renal dysfunction in the diabetic nephropathy pts.