Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu
theo tiêu chuẩn xây dựng
Công thức F được chọn để nầng cấp cỡ lô
5000 viên. Bào chế theo phương pháp xát hạt
ướt: famotidin, Starch 1500, MCC PH 101 được
rây qua rây 0,5 mm và trộn sơ bộ trước khi cho
vào trộn khô trên máy trộn trục khuỷu, thời gian
trộn được khảo sát. Trộn ướt với dung dịch PVP
K30 trong cồn 96 % trong 10 phút. Cốm ướt được
xát lưới rây 1,2 mm, sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ
55 oC trong 2 giờ. Cốm khô được sửa qua rây 0,8
mm, trộn với tá dược rã ngoại (MCC PH 102 và
Starch 1500) bằng máy trộn lập phương trong
thời gian 10 phút. Aerosil, magnesi stearat được
rây qua rây 0,3 mm rồi cho cốm trộn trong 5
phút. Cốm sau đó được đem đi dập viên.
Thời gian trộn khô tối ưu: tiến hành lấy mẫu
và định lượng 5 mẫu ở 5 vị trí khác nhau, thời
gian khảo sát 5, 10, 15, 20 phút. Kết quả phân tán
hàm lượng như trong hình 4 cho thấy thời gian
trộn 12 phút là thích hợp.
6 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 08/02/2022 | Lượt xem: 23 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên nén Famotidin 40 mg, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
Chuyên Đề Dược Học 72
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FAMOTIDIN 40 mg
Lê Thị Phương Thảo*, Lê Vĩnh Bảo*, Nguyễn Thiện Hải*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đề tài thực hiện nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao tương đương
viên đối chiếu.
Phương pháp nghiên cứu: Các chế phẩm chứa famotidin 40 mg trên thị trường được thu thập và đánh giá
tính chất hóa lý cũng như độ hòa tan để chọn ra chế phẩm đối chiếu. Xây dựng công thức và bào chế viên nén
famotidin 40 mg bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt, đánh giá chế phẩm và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở.
Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng.
Kết quả: Công thức sử dụng các tá dược độn đa năng như Starch 1500, cellulose vi tinh thể và tỷ lệ
thích hợp tá dược siêu rã và chất diện hoạt giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chât. Xác định được
các thông số quá trình; kết quả nâng cấp cỡ lô từ lô labo cho thấy sự lặp lại trong tính chất chế phẩm. Độ
hòa tan chế phẩm tương đương với chế phẩm đối chiếu.
Kết luận: Nghiên cứu được công thức và phương pháp điều chế phù hợp đối với viên nén famotidin 40 mg
có độ hòa tan cao và tương đương chế phẩm đối chiếu trên thị trường.
Từ khóa: famotidin 40 mg, độ hòa tan, viên nén
ABTRACT
FORMULATION OF FAMOTIDINE 40 mg TABLET
Le Thi Phuong Thao, Le Vinh Bao, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 72 - 77
Objectives: The aim of this study was to develop the formula and preparation method for famotidine 40 mg
tablet in which the drug release profile is similar to the marketed product’s.
Methods: Marketed products were evaluated for their physico-mechanical properties as well as dissolution
profiles, these data were used as reference parameters for formulation and preparation of famotidine 40 mg tablet.
The famotidine 40 mg tablets were prepared by both the direct compress and wet granulation method, then tested
for drug release rates. Batch scale-up and evaluation were carried out..
Results: Formulas using multifunction diluents like Starch 1500, microcrytalline cellulose and an
appropriate ratio of disintegrants and surfactants helped improve drug release rate considerably. Preparation
parameters were determined and scale-up results showed repetition in tablet characteristics. Dissolution profile of
achieved product was equivalent to that of reference product.
Conclusions: Famotidine 40 mg tablet was successfully prepared with high dissolution rate and equivalence
to marketed product.
Keywords: famotidine 40 mg, dissolution rate, tablet
ĐẶT VẤN ĐỀ
Famotidin, một thuốc kháng thụ thể H2 thế
hệ mới, có nhiều ưu điểm trong trị liệu so với các
thuốc cùng nhóm. Famotidin có thời gian tác
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: DS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 73
dụng dài nhất so với các thuốc kháng H2 thế hệ
cũ, hoạt tính mạnh hơn so với hai thuốc cùng
nhóm ranitidin và cimetidin, lần lượt gấp 7,5 và
20 lần. Famotidin không ức chế hệ enzym
CYP450 nên ít ảnh hưởng tới sự chuyển hóa các
thuốc khác và nó cũng ít gây tác dụng phụ trên
hệ thần kinh và nội tiết so với thuốc thế hệ 1.
Tuy nhiên famotidin có độ tan thấp, được hấp
thu không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả
dụng không cao khoảng 40 - 45 %. Các nghiên
cứu hiện nay tập trung cải thiện công thức và
quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa
tan cao, cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
Mục tiêu của nghiên cứu nhằm xây dựng
công thức và phương pháp bào chế viên nén
famotidin 40 mg có độ hòa tan tương đương chế
phẩm đối chiếu hoặc đạt tiêu chuẩn USP 34.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên liệu
Famotidin (Candila Healthcare Limited,
India); Pharmatose®, Natri lauryl sulfat,
Poloxamer®, Aerosil® (Đức); Lactose
monohydrat, Starch 1500®, PVP K30 (Mỹ); Tinh
bột mì (Roquette, Pháp); Cellulose vi tinh thể
(MCC PH 101, MCC PH 102), Croscarmellose®
(Đài Loan); Magnesi stearat (Malaysia). Các
dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu
chuẩn nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ),
máy thử độ hoà tan Pharmatest PTWS3C (Đức),
máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật),
máy đo tỷ trọng cốm Erweka SVM 102 (Đức),
máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L
(Đức) và các thiết bị cần thiết khác.
Phương pháp nghiên cứu
- Khảo sát độ tan của famotidin
Khảo sát độ tan của famotidin trong các môi
trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 bằng cách pha dung
dịch famotidin bão hòa trong các môi trường
pH, lọc và pha loãng phù hợp trước khi định
lượng bằng quang phổ UV – Vis, bước sóng 265
nm. Xây dựng khoảng tuyến tính định lượng của
famotidin trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.
- Khảo sát đặc tính lý hóa, độ hòa tan chế
phẩm đối chiếu trên thị trường
Thu thập các mẫu viên nén famotidin trên
thị trường, đánh giá hình thức cảm quan, các chỉ
tiêu cơ lý như: độ cứng, độ rã, độ mài mòn..
Thử độ hòa tan: (theo chuyên luận Viên nén
famotidin trong USP 34) sử dụng thiết bị 2 (cánh
khuấy), môi trường: đệm pH 4,5; đồng thời khảo
sát thêm độ hòa tan trong môi trường pH 1,2 và
pH 6,8; nhiệt độ 37 ± 0,5oC, tốc độ 50 vòng/phút.
10 ml mẫu được rút tại các thời điểm 5, 15, 30, 45,
60 phút, hoàn nguyên bằng môi trường đệm
tương ứng. Mẫu được lọc qua giấy lọc (kích
thước lỗ lọc 11 µm), pha loãng bằng môi trường
thử, đo quang phổ hấp thu UV – Vis ở bước sóng
265 nm. Xây dựng dữ liệu độ hòa tan bằng đồ thị
tỉ lệ phóng thích hoạt chất theo thời gian.
- Xây dựng công thức và quy trình điều chế
viên nén famotidin 40 mg
Công thức viên được thành lập trên cơ sở
thăm dò loại và tỉ lệ tá dược độn, tá dược rã và tá
dược dính thích hợp, thành phần 12 công thức
cho trong Bảng 1. Thăm dò và đánh giá 2
phương pháp bào chế: dập thẳng và xát hạt ướt.
Trong phương pháp dập thẳng: famotidin
cùng với các tá dược độn, tá dược dính được rây
qua lưới 0,5 mm sau đó trộn khô trong 15 phút,
hỗn hợp sau đó được trộn với tá dược rã
(Crosscarmellose, nếu có) trong 10 phút. Aerosil
và magnesi stearat được rây qua lưới rây 0,3 mm
và trộn trong 5 phút. Trong phương pháp xát hạt
ướt: hỗn hợp famotidin và tá dược độn được làm
ướt với dung dịch tá dược dính trong lượng cồn
96 % vừa đủ, khối ẩm được xát qua rây 1,2 mm
và sấy ở 55 oC trong 2 giờ. Cốm khô được sửa
qua lưới rây 0,8 mm trước khi trộn với tá dược rã
(nếu có) trong 15 phút, sau đó trộn với aerosil và
magnesi stearat (đã rây qua lưới rây 0,3 mm)
trong 5 phút trước khi dập viên. Viên được dập
với khối lượng 210 mg, độ cứng 40 – 60 N, viên
nén có màu trắng, tròn, hai mặt lồi, đường kính 8
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
Chuyên Đề Dược Học 74
mm. Chế phẩm được định lượng bằng phương
pháp quang phổ hấp thu UV – Vis, ở bước sóng
265 nm, môi trường dung dịch HCl 0,1 N, qui
trình định lượng được thẩm định đầy đủ qua các
thử nghiệm tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ
chính xác, độ đúng, độ lặp lại.
Bảng 1: Thành phần các công thức nghiên cứu
Thành phần công thức cho một viên (mg)
A(*) A1 A2 B B1 B2 C D D1 D2 E F
Famotidin 40 40 40 4 0 40 40 40 40 40 40 40 40
Pharmatose 118,1 - - - - - - - - - - -
Lactose - 113,3 110,2 121,2 116,5 113,3 - - - - - -
Tinh bột mì - - - - - - 121,2 - - - - -
Starch 1500 - - - - - - - 121,2 123,6 79,63 77,61 77,61
MCC 39,3 37,8 36,7 40,4 38,8 37,8 40,4 40,4 41,2 85,12 82,94 82,94
PVP K30 10,5 10,5 10,5 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 3,15 3,15 3,15 3,15
Croscarmellose - 6,3 6,3 - 6,3 6,3 - - - - - -
Natri lauryl sulfat - - 4,2 - - 4,2 - - - - 4,2 -
Poloxamer - - - - - - - - - - - 4,2
Aerosil 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52
Magnesi stearat 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58
(*) được thực hiện theo phương pháp dập thẳng
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm
và nâng cấp cỡ lô
Tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm bao gồm:
hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng,
định tính, định lượng, độ giải phóng hoạt chất.
Nâng cấp cỡ lô 5000 viên, khảo sát thời gian trộn
khô thông qua sự phân tán hàm lượng hoạt chất
theo thời gian trộn, đánh giá tính chất hạt, cỡ hạt,
kết quả GPHC.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Độ tan của famotidin
Famotidin trong môi trường pH 1,2 và 4,5 có
đỉnh hấp thu ở bước sóng 265nm, trong môi
trường pH 6,8 đỉnh hấp thu bị chuyển dịch đến
bước sóng 271nm. Có sự tương quan tuyến tính
giữa nồng độ và độ hấp thu của famotidin tại
bước sóng 265 nm ở môi trường pH 1,2; 4,5 và tại
bước sóng 271nm ở môi trường pH 6,8 trong
khoảng nồng độ 1-30 µg/ml.
Do có tính base, famotidin tan tốt trong môi
trường acid so với môi trường trung tính hay
kiềm, kết quả độ tan (mg/ml) của famotidin
trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 lần lượt là
33,46; 12,69 và 5,80.
Đặc tính các chế phẩm thu được trên thị
trường
3 mẫu chế phẩm famotidin 40 mg trên thị
trường được thu thập, đánh giá và trình bày
trong bảng 2
Bảng 2: Kết quả khảo sát đặc điểm cơ lý của chế phẩm
Chế phẩm
Khối lượng TB (mg)
( n = 20)
Độ cứng (N)
(n = 6)
Độ rã (giây)
( n = 6)
Cảm quan
F1 255,27 ± 1,49 104,67 ± 21,7 240 ± 5,97
Viên nén bao phim, hình chữ nhật, có màu tím, một
mặt có khắc hình, 1,0 x 0,7 cm
F2 192,04 ± 1,47 91,75 ± 21 480 ± 3,54
Viên nén bao phim, viên tròn, một mặt có logo FAO,
viên màu đỏ, d = 0,8 cm.
F3 270,35 ± 1,08 174,2 ± 10,68 240 ± 2,13
Viên màu cam nhạt, hình hơi vuông, mặt viên
không khắc vạch, d = 0,9 cm
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 75
Kết quả khảo sát cho thấy: Khối lượng trung
bình viên dao động từ 190 – 270 mg, các chế
phẩm khảo sát có độ cứng cao, thời gian rã viên
của chế phẩm F2 chậm nhất.
Các chế phẩm khảo sát có tốc độ GPHC
nhanh (Hình 1), sau 15 phút đã phóng thích trên
90% hoạt chất trong hai môi trường pH 1,2 và
pH 4,5. Chế phẩm F3 có độ hòa tan tốt trong cả 3
môi trường pH, được chọn làm chế phẩm đối
chiếu cho viên nghiên cứu.
Môi trường giải phóng hoạt chất ở pH 4,5
được lựa chọn để khảo sát sàng lọc.
Hình 1: Đồ thị biễu diễn % GPHC của chế phẩm F1, F2, F3 theo thời gian trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
Xây dựng công thức và phương pháp bào
chế
Công thức khảo sát được trình bày trong
Bảng 1. Lactose, MCC PH 102 và PVP K30 được
chọn dùng vì là tá dược thân nước góp phần cải
thiện độ rã cũng như độ hòa tan.
Trong công thức dập thẳng A,
Pharmatose:MCC PH 102 (3:1) là tỉ lệ sử dụng
phổ biến. Công thức B, xát hạt ướt, có thành
phần như trong bảng 1 được khảo sát song song.
Bảng 3: Một số tính chất viên của các công thức khảo sát
Công thức A A1 A2 B B1 B2 C D D1 D2 E F
Độ cứng TB viên (N) (n = 10) 50 40 43 58 56 54 50 43 40 56 45 58
Thời gian rã viên (s) ( n = 6) 449 55 102 648 56 49 104 80 64 46 90 100
Kết quả thử nghiệm độ hòa tan CT A và
CT B sau 30 phút đều đạt tốc độ GPHC trên
75%, nhưng chưa đạt được độ hòa tan như
viên đối chiếu F3. Nguyên nhân có thể do tốc
độ rã chậm của viên (CTA và CTB lần lượt rã
trong 449 giây và 648 giây) làm ảnh hưởng tốc
độ phóng thích hoạt chất. Hai quy trình điều
chế dập thẳng và xát hạt ướt đều dập viên dễ,
viên đồng đều khối lượng, đạt các chỉ tiêu cơ
lý, phương pháp xát hạt ướt tạo ra các hạt có
độ xốp cao giúp cải thiện tốc độ rã và độ hòa
tan nên được lựa chọn xây dựng.
Để cải thiện tốc độ hòa tan, nghiên cứu đi
theo 2 hướng. Hướng thứ nhất, tá dược siêu rã
croscarmellose 3% được lựa chọn sử dụng,
đồng thời để tăng khả tăng tan còn sử dụng
thêm chất diện hoạt natri lauryl sulfat với tỉ lệ
2% trong các công thức A1, B1, A2, B2. Hướng
thứ hai, sử dụng các tá dược độn khác như
Starch 1500, tinh bột mì trong các công thức C,
D. Kết quả về giải phóng hoạt chất được trình
bày trong Hình 2.
%
G
P
H
C
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
Chuyên Đề Dược Học 76
Hình 2: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT A1, A2, B1, B2, B, C, D, D1,
D2
Hình 3: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT D2, CT E, CT F, viên đối chiếu F3
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén famotidin 40
mg được trình bày trong bảng 4.
Bảng 4: Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén famotidin 40 mg
Chỉ tiêu Yêu cầu
Hình thức cảm quan Viên nén, hình tròn, đường kính 8 mm, mặt viên nhẵn.
Độ đồng đều khối lượng
Giới hạn: GTTB ± 7,5%. Không được quá 2 viên nằm ngoài giới hạn và không viên nào
lệch gấp đôi giới hạn đó.
Độ rã Viên rã không quá 15 phút ở cả 6 viên thử.
Độ mài mòn < 1%
Độ GPHC
Môi trường pH 4,5; thể tích V = 900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, % GPHC sau 30
phút đạt trên 85%.
Định tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại
Định lượng (UV) Hàm lượng viên trong khoảng 90 - 110%
GTTB: giá trị trung bình. GPHC: giải phóng hoạt chất
Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu
theo tiêu chuẩn xây dựng
Công thức F được chọn để nầng cấp cỡ lô
5000 viên. Bào chế theo phương pháp xát hạt
ướt: famotidin, Starch 1500, MCC PH 101 được
rây qua rây 0,5 mm và trộn sơ bộ trước khi cho
vào trộn khô trên máy trộn trục khuỷu, thời gian
trộn được khảo sát. Trộn ướt với dung dịch PVP
K30 trong cồn 96 % trong 10 phút. Cốm ướt được
xát lưới rây 1,2 mm, sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ
55 oC trong 2 giờ. Cốm khô được sửa qua rây 0,8
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 77
mm, trộn với tá dược rã ngoại (MCC PH 102 và
Starch 1500) bằng máy trộn lập phương trong
thời gian 10 phút. Aerosil, magnesi stearat được
rây qua rây 0,3 mm rồi cho cốm trộn trong 5
phút. Cốm sau đó được đem đi dập viên.
Thời gian trộn khô tối ưu: tiến hành lấy mẫu
và định lượng 5 mẫu ở 5 vị trí khác nhau, thời
gian khảo sát 5, 10, 15, 20 phút. Kết quả phân tán
hàm lượng như trong hình 4 cho thấy thời gian
trộn 12 phút là thích hợp.
Hình 4: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng
famotidin theo thời gian trộn.
Kết quả thử nghiệm độ hòa cho thấy độ hòa
tan của lô nâng cấp sau 15 phút đều đạt trên 85%
trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Độ hòa tan
của viên đối chiếu F3 cũng đạt trên 85% trong 3
môi trường pH trên. Viên điều chế tương đương
hòa tan với viên đối chiếu F3.
Bảng 5: Kết quả thử nghiệm độ hòa tan lô nâng cấp ở
môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
Thời gian
(phút)
pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
% GPHC ± SD
5 96,15 ± 1,78 92,27 ± 1,98 81,35 ± 5,48
15 96,78 ± 1,14 98,94 ± 3,65 89,60 ± 3,33
30 97,25 ± 1,48 100,33 ± 2,82 95,22 ± 0,30
45 96,16 ± 0,72 98,72 ± 1,13 97,88 ± 0,24
60 96,86 ± 0,78 98,88 ± 1,24 98,48 ± 0,20
KẾT LUẬN
Xây dựng được công thức viên nén
famotidin 40 mg, bào chế bằng phương pháp
xát hạt ướt và nâng cấp cỡ lô 5000 viên với các
thông số qui trình, tính chất viên được xác
định phù hợp với tiêu chuẩn cơ sở chế phẩm.
Viên nghiên cứu đạt các chỉ tiêu cơ lý và có độ
giải phóng hoạt chất tương đương viên đối
chiếu trên thị trường.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Islam MS, Narurkar MM (1993). Solubility, stability and
ionization behaviour of famotidine. Journal of Pharmacy and
Pharmacoogy. 45(8): 682-686.
2. Mahaveer PK, Gupta MK, Bhandari A, Sharma N, Agarwal D
(2011). Design and development of orally disintegrating
tablets of famotidine prepared by direct compression method
using diffirent super disintegrants. Journal of applied
pharmaceutical science. 2011: 50-58.
3. Lin SY (2007). Grinding and compression processes of
famotidine polymorphs. Asian Journal of Pharmaceutical
Sciences. 2(5): 211-219.
4. Someshwar K, Rama G, Harikiran L, Krishma K (2011).
Dissolution enhancement of poorly water soluble drug using
water soluble carriers. Journal of Advanced Pharmaceutical
Sciences 1 (1): 42-45.
5. Umesh VB (1992). Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel
Dekker, pp.65, 71, 142-157, 413.
Ngày nhận bài báo: 12.12.2012
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25.12.2013
Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_xay_dung_cong_thuc_va_bao_che_vien_nen_famotidin.pdf