Nhân một trường hợp ngộ độc Artesunate do kê đơn sai, quá liều dẫn đến tử vong trên một trẻ em

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 294 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP NGỘ ĐỘC ARTESUNATE DO KÊ ĐƠN SAI, QUÁ LIỀU DẪN ĐẾN TỬ VONG TRÊN MỘT TRẺ EM Huỳnh Hồng Quang1 TÓM TẮT Một bệnh nhi nam 5 tuổi từ vùng SRLH nhập viện sau khi ñược chẩn ñoán sốt rét do P. vivax và ñã ñược xử trí bằng artesunate ñường hậu môn liều 200 mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày (tổng liều 1.600mg; 88 mg/kg/ngày). Sau một thời gian cải thiện triệu chứng, ñến ngày thứ 5 sau ñiều trị, bệnh nhi trở nên hôn mê, mất ý thức, ñộng kinh, vàng da và xuất huyết tiêu hóa. Thử nghiệm test chẩn ñoán Plasmodium ñều âm tính (lam máu, xét nghiệm tủy xương và 2 loại test nhanh). Mẫu máu, nước tiểuvà dịch não tủy ñều ñược nuôi cấy ñể tìm vi khuẩn, virus ñều âm tính. Chụp CT scan não cho thấy một hình ảnh phù não lan tỏa. Dù ñược ñiều trị tích cực, lâm sàng xấu hơn, dẫn ñến ñộng kinh, suy tuần hoàn, giảm huyết cầu toàn phần, suy gan, rối loạn ñông máu, suy thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 ngày nhập viện và sau 13 ngày kể từ khi dùng liều Artesunate ñầu tiên. Hội ñồng xem lại hồ sơ an toàn về thuốc của dẫn suất artemisinin về hiệu ứng gây ñộc thần kinh tiềm tàng của thuốc này, ñặc biệt dữ liệu dược ñộng học Artesunate dạng ñặt hậu môn ñược xem xét, kê ñơn thuốc liều artesunate ñường trực tràng ở ca này bị sai liều dùng, cao gấp 7-8 lần so với liều tối ña khuyến cáo, có thể lỗi này dẫn ñến hệ thần kinh trung ương “phơi nhiễm” quá nhiều thuốc artesunate gây ñộc thần kinh, ñặc biệt vùng cuống não, trụy tuần hoàn không hồi phục tử vong. Theo ý kiến chủ quan từ nhóm nghiên cứu thì có lẽ ñây là ca ñầu tiên ñược báo cáo liên quan ñến nhiễm ñộc Artesunate ở người và trẻ em ñặc biệt rất dễ bị mắc phải lỗi kê toa do thiếu thận trọng. Do vậy, nhóm nghiên cứu cũng ñề nghị không nên lấy các chế phẩm thuốc của người lớn dùng bừa cho trẻ con và khuyến cáo các bệnh viện nên có phác ñồ rõ ràng cũng như cách tính liều thuốc ñiều trị sốt rét cho trẻ em, không nên xem trẻ em là người lớn thu nhỏ. Từ khóa: Ngộ ñộc Artesunate. ABSTRACT FATAL ARTESUNATE TOXICITY DUE TO WRONG PRESCIPTION, OVERDOSE IN A CHILD Huynh Hong Quang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 – 2010: 294 - 299 A 5-year-old boy from a malaria endemic region of our country was admitted to our unit after being diagnosed of Plasmodium vivax malaria and treated with rectal artesunate at a dose of 200 mg bid for 4 days (total dose 1,600 mg; 88 mg/kg/day). After a period of improvement, at the fifth day of treatment he developed unconsciousness, seizures, jaundice and gastrointestinal hemorrhage. New tests for Plasmodium were negative (blood smear, bone marrow examination and 2 RDTs for Plasmodium falciparum). Blood, urine and cerebrospinal fluid bacterial cultures were negative as well as viral tests for central nervous system and liver infections. A computerized tomography scan of the brain demonstrated a diffuse brain swelling. Despite intensive treatment, the clinical condition worsened to status epilepticus, unresponsive hemodynamic collapse, pancytopenia, liver failure, coagulopathy, renal insufficiency and finally death 6 days after admission and 13 days after the first dose of artesunate. The Institutional 1 Viện Sốt rét KST - CT Quy Nhơn, Bộ Y tế Địa chỉ liên lạc:ThS.Huỳnh Hồng Quang ĐT: 0905. 103 496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 295 Review Board waived the need for consent. The safety profile of artemisinin derivatives has been questioned because of their potential neurotoxic effects. In this case, the particular pharmacokinetic profile of artesunate suppositories and prescription error at a dose at seven fold higher than the maximum recommended for the drug, could have caused a protracted central nervous system exposure to very high levels of artesunate leading to toxicity especially to the brain stem, which explains the unresponsive hemodynamic collapse responsible for the death of our patient. To our knowledge, this could be the first reported case of artesunate intoxication in humans. Children are particularly vulnerable to inadvertent prescribing errors. We caution against using adult preparations for pediatric treatment and suggest that hospitals should update their prescribing formulary for pediatric treatment of malaria. Keywords: Artesunate intoxication in humans. TRÌNH BÀY CA BỆNH Bệnh nhi nam 5 tuổi có tiền sử nhiễm trùng hô hấp trên cách 2 tuần trước khi nhập viện, ñược ñiều trị bằng Amoxicillin và hoàn toàn không có gì xảy ra về mặt lâm sàng. 7 ngày sau ñó, cậu ta lên cơn sốt, rối lọan tiêu hóa và nôn. Thầy thuốc ñịa phương tại một vùng cận nhiệt ñới có lưu hành sốt rét của Ecuador chẩn ñoán sốt rét P. vivax. Điều trị bằng Artesunate ñặt hậu môn (liều 200mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày, tổng cộng 1.600mg; trong khi trọng lượng cậu bé là 18kg), thuốc primaquine và thuốc hạ sốt cũng ñược kê toa. Sau một thời gian cải thiện, ñến ngày ñiều trị thứ 5, bệnh nhân xuất hiện hôn mê, mất ý thức và trở nên thất ñiều hay mất ñiều hòa vận ñộng. Sau ñó, bệnh nhi sốt và xuất hiện các cơn co giật và tăng ñộng, vàng da, tiểu vàng ñậm và xuất hiện máu trong phân. Ghi nhận tại bệnh viện còn có hạ huyết áp, thiếu máu, hạ ñường huyết và suy tế bào gan. Xét nghiệm lam máu tìm Plasmodium thì âm tính và chụp CT scan sọ não ñều bình thường. Các bác sĩ tại bệnh viện ñịa phương bắt ñầu dùng kháng inh, dịch truyền tĩnh mạch, diazepam và chuyển lên bệnh viện tuyến trên vì tình trạng lâm sàng quá nặng và cơn ñộng kinh cứ lặp ñi lặp lại. Lúc nhập viện tuyến trên, ghi nhận tình trạng bệnh nhân rất nặng với sốt, vàng da, 2 chân sưng phồng và xuất huyết tại các vết tiêm, tại môi và lợi răng. Qua sonde dạ dày biểu hiện ra xuất huyết và ñại tiện phân ñen. Bệnh nhân hoàn toàn mất ý thức và nhiều cơn rung giật kiểu ñộng kinh bên chi trên (T). Không có dấu hiệu bất thường về tim mạch, phát hiện gan to 3cm dưới bờ sườn. Xét nghiệm bằng 2 test nhanh cho P. falciparum và xét nghiệm tủy xương tìm Plasmodium ñều âm tính. Các xét nghiệm ion ñồ, thấy hạ can xi máu, giảm magne máu, hạ ñường huyết, thiếu máu, test chức năng gan bất thường, giảm tiểu cầu, thời gian chảy máu kéo dài. Xét nghiệm dịch não tủy bình thường. Cấy máu, nước tiểu và dịch não tủy tìm vi khuẩn ñều âm tính. Các xét nghiệm virus herpes 1 và 2 (IgG, IgM), cytomegalovirus (IgM), Epstein-Barr virus (IgM), viêm gan A virus (IgM) và viêm gan B virus (HBsAg) cũng ñều âm tính và chụp lại CT scan ñầu cho thấy hình ảnh phù não lan tỏa không kèm tổn thương khu trú. Không ño ñược nồng ñộ artesunate hoặc dihydroartemisinin huyết tương lúc ñó. Mặc dù ñược chăm sóc và ñiều trị tích cực, giúp cải thiện chức năng gan, song tình trạng bệnh nhân vẫn xấu ñi vì tình trạng ñộng kinh, giảm huyết cầu toàn thể và ñặc biệt giảm dần bạch cầu ña nhân trung tính do hiện tượng ức chế tủy xương, và dấu trụy tuần hoàn nặng không hồi phục với các liệu pháp dịch truyền và liệu pháp thuốc hoạt mạch và tăng co bóp cơ tim thất bại. Sự suy huyết ñộng học này là một biến chứng do suy thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 ngày kể từ khi nhập viện và 13 ngày kể từ khi dùng artesunate liều ñầu tiên. Chẩn ñoán cuối cùng của chúng tôi là ngộ ñộ tử vong do artesunate quá liều từ kê ñơn thuốc không thận trọng. BÀN LUẬN Hiện nay các thầy thuốc Ecuador sử dụng thuốc mới như các dẫn chất artemisinin. Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ñược tiến hành ở châu Phi và châu Á, cũng ñã xác ñịnh là thuốc Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 296 dung nạp tốt; tuy nhiên, nhiều bệnh nhân xuất hiện tác dụng phụ trên hệ thần kinh (Price RN., 2000) và thực tế cho thấy ñọc tính thần kinh tiềm tàng ñã thể hiện qua nghiên cứu trên ñộng vật. Các dẫn suất từ artemisinin là thành phần chính yếu của cây thanh hao hoa vàng. Người ta ñã sử dụng nhiều thế kỷ qua trong lĩnh vực y học cổ truyền Trung Quốc ñể ñiều trị các bệnh lý có sốt. Các nhà khoa học Trung Quốc ñã khám phá ra hoạt tính chống sốt rét của chúng vào năm 1972, nhưng mãi ñến năm 1979 mới công bố khi họ báo cáo trong y văn thế giới. Các hợp chất khác ñược tổng hợp từ dạng tự nhiên của dẫn suất artemisinine. Arteether và Artemether các esther ưa dầu ñược sử dụng bằng các ñường khác, ngoại trừ ñường tiêu hóa; Artesunate lại là một hemisuccinate hòa tan ñược trong nước nên sử dụng bằng nhiều con ñường khác nhau (uống, trực tràng, tiêm). Các hợp chất này có thể chuyển thành Dihydroartemisinin (DHA), một dạng hoạt hóa của các thuốc này, khi ñó mới có chức năng ñiều trị sốt rét. DHA cũng ñược tổng hơp dùng cho ñường uống. Các dẫn suất artemisinin cũng chuyển thành các chất chuyển hóa có hoạt tính Artenimol sau khi dùng qua ñường uống hoặc ngoài ñường uống. Tỷ lệ chuyển ñổi như thế, ñối với Artesunate là cao nhất(1,2). Mặc dù Artesunate và các dẫn suất artemisinin khác ñược sử dụng chủ yếu trong ñiều trị sốt rét, nhưng chúng cũng còn ñược dùng ñể ñiều trị bệnh sán máng, bệnh toxoplasmose và bệnh phổi do nhiễm Pneumocystis carinii.. Trong sốt rét, Artesunate có hiệu quả chống lại 4 loại KSTSR ở người, kể cả kháng ña thuốc. Vì lý do này, Artesunate ñược khuyến cáo sử dụng trong những vùng lưu hành ña kháng thuốc do P. falciparum; có thể kết hợp với các thuốc tác ñộng kéo dài như Mefloquine ñể làm giảm tỷ lệ tái phát và khả năng phát triển kháng của KSTSR. Artesunate dạng ñặt hậu môn ñược khuyên dùng trong các tình huống các chế phẩm khác không có sẵn hoặc một số trường hợp ñặc biệt(2). Liều khuyến cáo sử dụng thuốc Artesunate là 2 mg/kg/ngày trong 5 ngày khi dùng ñơn trị liệu (trong ngày ñầu, 4 mg/kg/ngày), hoặc 4 mg/kg/ngày trong 3 ngày khi cho artesunate phối hợp với các thuốc khác như Mefloquine. Tổng liều cả 2 thể thức là 12 mg/kg. Một nghiên cứu về dược ñộng học thuốc Artesunate ñặt hậu môn cho biết tỷ lệ sạch ký sinh trùng là 97-100% với liều từ 0.86-2.55mg/kg. Bệnh nhân ở ñây ñã dùng liều Artesunate ñặt là 22 mg/kg/ngày thì tổng liều 88 mg/kg/ngày (một liều gấp 7-8 lần cao hơn liều tối ña cho phép). Bàn về những khía cạnh liên quan ñến chỉ ñịnh ñiều trị Artesunate, nên quan tâm: Sạch ký sinh trùng tối ña bằng artesunate khi ñạt liều 2 mg/kg; Sự khác biệt về nồng ñộ thuốc trong huyết tương giữa các cá nhân cũng rất quan trọng; ñặc biệt nồng ñộ ấy khi dùng bằng ñường uống và ñường trực tràng thuốc artesunate; Artesunate viên ñặt hậu môn có liên quan ñến hệ thần kinh trung ương kéo dài khi phơi nhiễm với thuốc, ñặc biệt khi dùng liều lặp lại, tác ñộng như một hình thành "kho chứa”; Sự khó khăn trong ñánh giá ngưỡng an toàn và ñộ chính xác về nồng ñộ thuốc artesunate trong huyết tương, các liều hiện ñang dùng chủ yếu là do kinh nghiệm, ñiều ñó ñã thấy qua các phác ñồ khác nhau ñối với artesunate viên ñặt; sự lựa chọn liều tối ưu cho chính xác ñòi hỏi phải nghiên cứu kỹ về vấn ñề dược ñộng học; WHO cảnh báo rằng việc kê toa như thế này nên dựa vào các dữ liệu lâm sàng có sẵn, mà ñiều này lại thiếu trong trong phác ñồ ñiều trị và những cảnh báo về vấn ñề sử dụng bừa bãi không kiểm soát. Việc sử dụng bừa bãi và tùy tiện các dẫn suất artemisinin, ñặc biệt trong các ca sốt rét không biến chứng, cấp tự ñiều trị và ñiều trị lặp lại bằng ñường uống cũng là các quy cách thực hành thường thấy, có thể dẫn ñến phát triển và lan rộng kháng thuốc nhanh chóng, chưa kể ñến ngộ ñộc; Tất cả tác dụng phụ của artesunate ñến nay vẫn chưa biết thấu ñáo. Do vậy, ñộc tính thần kinh tiềm tàng và các dạng ngộ ñộc khác do artesunate là một vấn ñề cần nghiên cứu kỹ. Những mô hình trên ñộng vật cũng ñã thực hiện ñể mô tả chi tiết về cơ chế gây ñộc thần kinh, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 297 vị trí tổn thương trên hệ thần kinh trung ương và hậu quả của các tổn thương ñó. Người ta cũng ñã chỉ ra tác ñộng ñộc tính chủ yếu của dẫn suất artemisinine là trên vùng thân não. Nuôi cấy tế bào của các mô này so với nuôi cấy của neuron vỏ thần kinh và tế bào hình sao. Kết quả chỉ ra rằng các nhóm tế bào thân não rất nhạy với với các dẫn suất artemisinin-mà lại nhạy một cách chọn lọc. Cơ chế phân tử mô tả sự thoái hóa thần kinh các tế bào này là do quá trình giáng hóa các adenosine triphosphate nội bào và sự thay ñổi tế bào xương kèm tổn thương chuỗi hô hấp cùng biến ñổi hệ lưới nội mô(5,4). Một cơ chế thứ 3 là các stress oxy hóa có sự peroxidase các lipid và giải phóng các oxy hoạt hóa; các cơ chế này cũng giải thích ñặc tính của thuốc chống sốt rét thuộc các dãn suất artemisinin. Sự cảm ứng của tổng hợp enzyme oxy hóa cũng ñược ñánh giá và chỉ thấy tăng trong các tế bào hình sao. Các enzyme này là khởi ñầu cho quá trình oxy hóa xảy và cơ chế ñối kháng với các stress oxi hóa. Cơ chế này cũng biểu hiện khác nhau về tính nhạy cảm tổn thương giữa các tế bào thần kinh và tế bào không phải thần kinh, nhưng lại giống nhau giữa các neurone thân não và vỏ não(6,7). Các tác giả cho biết sự khác biệt này là do ñộng học của thuốc vì các các tế bào thần kinh thuộc vỏ não bị nhiễm ñộc sau một thời gian dài. Những hậu quả trên hô hấp hoặc tuần hoàn có thể do các thương tổn các nhân tế bào khổng lồ trong phần thân não và phần tủy. Các nhân này là một trong ba nhóm hình thành nên lưới tủy. Sự nhiễu loạn của chúng cũng có thể dẫn ñến thay ñổi giấc ngủ, mất ý thức và tập trung. Tổn thương phần ñuôi tủy có thể dẫn ñến hạ huyết áp và rối loạn mạch. Sự rối loạn huyết ñộng không thể can thiệp trên bệnh nhân ñôi khi gặp trên nhiễm ñộc thân não không hồi phục ñược. Người ta cũng chỉ ra rằng ñộc tính tùy thuộc vào ñặc tính ưa lipid của thuốc, ñiều này cho phép sự phơi nhiễm với hệ thần kinh trung ương của mỗi loại thuốc cao cũng khác về mức ñộ phân tử giữa các dẫn suất artemisinine. Đặc biệt, Artesunate-một loại dẫn suất hòa tan ñược trong nước của DHA, có ñộc tính thần kinh ít hơn một cách có ý nghĩa so với chỉ ñịnh ñường tiêm bắp các loại hợp chất ưa lipid Artemether và Arteether; nhưng dạng viên ñặt hậu môn Artesunate có một phương thức khác; tương tự như dạng thuốc ngoài ñường uống của Artemether và Arteether. Dữ liệu về dược ñộng học của Artemether, Arteether và Artesunate viên ñặt hậu môn cho biết sẽ tác ñộng như một “cỗ tích lũy” trong hệ thần kinh trung ương, ñây chính là yếu tố chính gây nhiễm ñộc thần kinh, hơn là giải thích theo hướng nồng ñộ thuốc trong huyết tương cao hoặc khác biệt nội sinh trong cơ chế tác ñộng của thuốc giữa các dẫn suất của artemisinin. Krishna và cộng sự ñã báo cáo nồng ñộ ñỉnh của thuốc Artesunate có thể ñạt ñược phải mất nhiều giờ trên các bệnh nhân dùng ñược chỉ ñịnh dùng Artesunate ñường ñặt hậu môn và họ ñề nghị rằng tỷ lệ hấp thu của artesunate có thể giới hạn khi cho bằng ñường trực tràng. Ngoài ra, thời gian bán hủy ñào thải (elimination half-life) của Artesunate viên ñặt dường như kéo dài, hậu quả hấp thu chậm hơn. Phương thức dược ñộng học này là chủ yếu bởi vì ñộc tính thần kinh trên mô hình hình thực nghiệm ñộng vật cho biết có mối liên quan với công thức các dẫn xuất artemisinin là có giải phóng thuốc tương ñối chậm, thay vì các công thức hấp thu nhanh, ñộc tính thần kinh dường như xảy ra khi có sự phơi nhiễm liên tục với hệ thần kinh trung ương ñến một mức ñộ ñộc của thuốc(3,5). Các hiện tượng này có lẽ xảy ra khi sử dụng liều lớn và công thức thuốc artesunate viên ñạn là do ñặc tính dược ñộng học của chúng. Độc tính thần kinh do các dẫn xuất artemisinin sinh ra nhiều thay ñổi về hình thể học khác nhau như các mô hình chết tế bào thần kinh khác nhau, bệnh lý tăng sinh thần kinh ñệm, bệnh lý sợi trục thần kinh thoái hóa và phá hủy cấu trúc sợi myelin. Sự phá hủy này có lẽ do quá trình peroxidase các lipide. Vị trí giải phẩu ñặc biệt của tổn thương trong thân não và hậu quả của chúng cũng ñã ñược nghiên cứu trên chuột, khỉ (Macaca mulatta). Sau ñó, các thử nghiệm chủ yếu xảy ra trên các nhân trước tiểu não của ñoạn tủy sống ñi vào trong não, gần cầu não. Các nhân khác bị ảnh hưởng là các nhân phụ bên, gồm nhiều tế bào lớn, tế bào nhỏ và nhân phụ cạnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 298 giữa, nhân lưới và nhân quanh hạch (nhân của Staderini, nhân Roller và nhân trước hạch). Tổn thương các vị trí giải phẩu này có thể giải thích cho các triệu chứng lâm sàng của ñộc tính thần kinh như rối loạn tư thế, dáng ñi, thay ñổi cử ñộng mắt và rối loạn chức năng ñiều hòa vận ñộng, loạn nhịp, hạ huyết áp và có thể diễn tiến nghiêm trọng và không ñáp ứng với ñiều trị-chẳng hạn như ca bệnh này. Một nghiên cứu khác do Genovese và cộn sự thực hiện trên các chuột, cho biết các nhân thân não bị ảnh hưởng là nhân trám, nhân thang và nhân tiền ñình trước. Các tác giả cũng ñã mô tả các dấu hiệu lâm sàng của ngộ ñộc như dấu hiệu rung rũ cánh, bất thường dáng ñi, hôn mê, ngủ lịm. Các nghiên cứu thực hiện trên chuột cho những kết quả tương tự liên ñới ñến các tổn thương ở vùng thấp của thân não, nơi mà nhân thang (trapezoid nuclei), nhân tế bào lưới khổng lồ (gigantocellular reticular nuclei) và vùng trước tiểu não, cuống não ñịnh vị. Trên các ñộng vật có biểu hiện thay ñổi hành vi và rối loạn dáng ñi, tương tự dấu lâm sàng trên bệnh nhân này. Các nghiên cứu khác trên ñộng vật là ñộc tính trên huyết học do các gốc tự do từ artesunate. Bệnh nhân ở ñây biểu hiện diễn tiến nặng với giảm huyết cầu toàn thể(3). Vì sốt rét cấp tính liên quan ñến các triệu chứng buồn nôn, sự mệt mỏi, nôn mửa, ñau bụng, chóng mặt, nhức ñầu, tiêu chảy, và trong những ca sốt rét do P. falciparum, có triệu chứng thần kinh trong pha cấp của bệnh, chúng ta thường khó chẩn ñoán phân biệt triệu chứng bệnh với các tác dụng ngoại ý của thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cũng ñã cho biết các tác dụng phụ của các dẫn suất artemisinine khi dùng ñơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc ñiều trị sốt rét khác. Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh bao gồm loạn thần, hội chứng trầm cảm, lo âu, khó ngủ, hội chứng tâm thần khaỏng 1 tuần sau ñiều trị; ñộng kinh, hôn mê, rối loạn khả năng thực hiện các cử ñộng ñối nghịch (dysdiadochokinesis); thời gian thoát khỏi hôn mê và cắt cơn co giật kéo dài; hội chứng sau ñiều trị gồm hội chứng tiểu não (thất ñiều hoặc rối loạn lời nói); hôn mê và cơn co giật kéo dài. Price và cộng sự thực hiện các thử nghiệm về thần kinh học trên 307 bệnh nhân ñiều trị bằng Artemether và 1664 bệnh nhân ñiều trị Artesunate; Tất cả bệnh nhân ñều lớn hơn 5 tuổi và 77% trong số bệnh nhân cũng ñiều trị bằng Mefloquine. 6/733 (0.8%) bệnh nhân không có triệu chứng rối loạn thần kinh lúc nhập viện nhưng xuất hiện triệu chứng thần kinh vào ngày thứ 2; tất cả ñều rối loạn thăng bằng (thất ñiều, 3 ca không thể ñứng bằng chân). Các dấu hiệu này cũng là cảm giác do ca bệnh này khai, sau ñó bất tỉnh, mất ý thức và ñộng kinh). Một bệnh nhân có dấu hiệu rung giật nhãn cầu và bệnh nhân khác có biểu hiện chóng mặt, nhức ñầu và yếu người. Chỉ 1 ca vẫn còn rối loạn thần kinh ñến ngày thứ 14; các bệnh nhân còn lại (ñiều trị 3 ngày bằng Artesunate + Mefloquine) dấu chứng thần kinh vẫn còn ñến ngày thứ 42 sau ñiều trị. Họ cũng báo cáo 5 bệnh nhân có dấu hiệu co giật toàn thân, 2 trong số ca này là trẻ em dưới 6 tuổi và cơn giật xảy ra 6-10 giờ sau khi bắt ñầu dùng Aartesunate và trước khi nhận ñiều trị Mefloquine. Một bệnh nhân lớn tuổi có một giai ñoạn tăng ñộng, lắc mạnh toàn thân và không phục hồi sau 24 giờ sau dùng Artesunate + Mefloquine. Nhóm nghiên cứu chẩn ñoán loại trừ SRAT thể não ở bệnh nhân này vì loại ký sinh trùng vào thời ñiểm phát hiện là P. vivax và sau ñiều trị bằng Artesunate, các test chẩn ñoán Plasmodium tại bệnh viện ñều âm tính. Tác dụng phụ cũng ñược báo cáo từ các dẫn suất artemisinin là ñáp ứng tế bào hồng cầu lưới rất kém, hạ ñường huyết, tăng nhịp tim, khoảng QT kéo dài, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, tiêu chảy giảm tiểu cầu và tăng men gan. Một số vấn ñề này cũng ñược nghiên cứu và ghi nhận trên bệnh nhân này. Ca bệnh ñươc báo cáo ở ñây có tất cả ñiều kiện ñể gây ñộc: một sự chỉ ñịnh sai, một sự kê toa sai, liều dùng quá cao, cao gấp nhiều lần so với liều khuyến cáo tối ña(0) và một công thức “kho chứa thuốc” phù hợp với ghi nhận trong hồ sơ dược ñộng học, tất cả ñiều ñó tạo ra một hàm lượng thuốc và nòng ñộ thuốc cao, nhiễm ñộc hệ thần kinh trung ương bắt ñầu muộn xảy ra sau khi ñã sạch ký sinh trùng, trước hết liên quan ñến tiểu não và vùng vỏ não, cuối cùng là tổn thương thân não không hồi phục, dẫn ñến tử vong bệnh nhân. Tất cả các dấu chứng và triệu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 299 chứng này cũng ñã ñược mô tả trên các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình ñộng vật và một số cũng ñã thử trên người, nhưng với kiến thức của nhóm nghiên cứu thì ca này có lẽ là ca bệnh ñầu tiên ñược báo cáo nhiễm ñộc dẫn ñến chết người do quá liều dẫn chất artemisinin. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Awad MI, Alkadru AM et al (2003). Descriptive study on the efficacy and safety of artesunate suppository in combination with other antimalarials in the treatment of severe malaria in Sudan. Am J Trop Med Hyg 2003; 68: 153- 158. 2. Barnes KI, Mwenechanya J et al (2004). Efficacy of rectal artesunate compared with parenteral quinine in initial treatment of moderately severe malaria in African children and adults: a randomised study. Lancet 2004; 363: 1598- 1605. 3. Johann-Liang R (2002). Rectal artesunate, integrated safety. 4. Karunajeewa HA, Kemiki A et al (2003). Safety and therapeutic efficacy of artesunate suppositories for treatment of malaria in children in Papua New Guinea. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 251-256. 5. Meshnick SR (2002). Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity. Int J Parasitol 2002; 32: 1655-1660. 6. Nontprasert A, Pukrittayakamee S et al (2002). Neuropathologic toxicity of artemisinin derivatives in a mouse model. Am J Trop Med Hyg 2002; 67: 423-429. 7. Schmuck G, Roehrdanz E et al (2002). Neurotoxic mode of action of artemisinin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 821-827. WHO (2002). Impact of large scale rectal artesunate deployment in the emergency management of malaria. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 93-94.